Introducción:
La rápida evolución que se produjo en la historia del
tratamiento antirretroviral, acelerada por la necesidad
de enfrentar una pandemia de crecimiento geométrico fue,
entre otros factores, producto de la utilización de
drogas con corto tiempo de investigación clínica y con
autorizaciones provisorias para su uso. Se observaron
importantes beneficios con disminución de las
complicaciones oportunistas, de la mortalidad, de la
transmisión vertical y se demostró como posible la
supresión viral prolongada y la reconstitución y el
mantenimiento del sistema inmune. Se logró así
transformar una enfermedad hasta ese momento
necesariamente mortal, en una enfermedad crónica.
Uno de los costos en esta carrera contra el tiempo lo
constituyeron los efectos adversos de las drogas, muchos
de los cuales recién se reconocieron en la práctica
asistencial cuando se generalizó el tratamiento
antirretroviral de alta eficacia (TAAE).
En este contexto merece especial atención las
alteraciones relacionadas al uso de los inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) y
atribuidos a disfunción mitocondrial, con
hiperlactacidemia, acidosis láctica, hepatomegalia y
esteatosis grasa. Los INTR inhiben la gamma ADN
polimerasa, enzima que es responsable de la replicación
del ADN mitocondrial (ADNm), produciendo la depleción
del mismo, daño en el metabolismo oxidativo y
acumulación de ácido pirúvico y láctico. Se ha observado
en pacientes VIH positivos que han presentado
hiperlactacidemia inducida por nucleósidos niveles
inferiores de ADNm que en pacientes controles
seropositivos, sin tratamiento antirretroviral. In vitro
la zalcitabina, la didanosina y la estavudina son los
mas potentes inhibidores de la síntesis del ADN
mitocondrial. A pesar que la alteración en el clearence
del lactato no parece ser el principal responsable en la
patogénesis de los efectos adversos, la disfunción
mitocondrial en las células hepáticas puede disminuir el
clearence de lactato hepático produciendo una
disminución más lenta en los niveles de lactato cuando
se discontinúa el tratamiento antirretroviral.
Por el mismo mecanismo relacionado a disfunción
mitocondrial se intentan explicar otros efectos tóxicos
de los INTR como depresión medular, neuropatías,
pancreatitis, miopatías y algunos aspectos de los
síndromes lipodistróficos.
La Food and Drug Administration (FDA) de EEUU, tenía
registrado hasta Julio de 1998, 60 casos de acidosis
láctica, asociadas al uso de 3TC/d4T (36), ddI/d4T(9),
AZT/d4T(7), AZT/ddI (7) y AZT/d4T (1). Los pacientes
presentaron náuseas, vómitos, dolor abdominal,
malestar general y disnea. De los 20 casos fatales 85 %
correspondieron a mujeres, muchas de ellas con
antecedentes de obesidad.
El uso de algunos INTR, como AZT, ddI, ddC y en especial
la estavudina y el tiempo de exposición previa a los
fármacos antirretrovirales son algunos de los factores
de riesgo que se han descrito capaces de inducir un
aumento del ácido láctico aunque la falta de estudios
prospectivos y controlados son una limitante para un
mayor conocimiento de los factores de riesgo, el
espectro clínico y la real prevalencia relacionados a la
hiperlactacidemia.
Los pacientes con acidosis láctica presentan valores
elevados de ácido láctico en sangre, pero no se ha
demostrado un claro valor predictivo del mismo en
aquellos personas que los tienen elevados en forma
asintomática. La relación entre el ADN mitocondrial y el
ADN nuclear (medidos por PCR en células periféricas de
la sangre) se está postulando como método para la
evaluación de la disfunción mitocondrial con disminución
cuando esta se produce y aumento cuando se suspenden los
tratamientos o se cambian por drogas que alterarían
menos a la ADN polimerasa.
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Resumen
realizado por la Dra. Andrea Plasenzotti (con
autorización y supervisión del autor) |
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