Hablemos de Renalasa:
Descubrimiento y Genética:
A partir del postulado de que los
pacientes con ERC tienen un excesivo riesgo CV, se
testeo si el riñón produce y secreta proteínas que
tengan alto impacto CV y que desempeñen roles biológicos
importantes. Xu J et al, en el año 2005, pasaron revista
a la base de datos públicos que contienen datos sobre
nuevas proteínas. El proyecto de recolección de genes de
mamíferos o MGC (Mammalian Gene Collection Project),
contiene 12.563 genes de 77 bibliotecas de ADNc humamos
que contienen un ORF completo (open Reading frame o
marco de lectura abierto) (16). Se elaboro un algoritmo
de búsqueda para seleccionar nuevos genes que
codifiquen proteínas expresadas en el riñón y
susceptibles de ser secretadas. Este análisis permitió
identificar a 114 genes candidatos, sobre los cuales se
analizó su expresión tisular en tejido humano por
Northern Blot (método que contiene geles para detectar
ARNm). Un clon, el MGC 12474, se distinguió por la
potencia de su expresión en el riñón y limitada
distribución tisular. Tras esta búsqueda y posterior
verificación descripta en el ser humano, esta sustancia
hallada, pasó a llamarse “Renalasa” (1). Este gen
también es llamado C10orf59 o FLJ11218 (17).
La renalasa se localiza
en el cromosoma 10 en q 23,33, comporta 7 exones que se
extienden sobre aproximadamente 309.469 pb (bases pares)
y codifica una proteína compuesta por 342 aminoácidos (aa)
con un peso molecular de aproximadamente 38 kDa.
Estructuralmente, tendría un péptido en la extremidad
N-Terminal (o signal peptide), un sitio de unión a la
FAD (aa 4 a 35) y un dominio amino-oxidasa en los aa 75
a 339. Se reconocerían al menos 4 isoformas posibles,
pero solamente 2, la renalasa 1 y 2, que difieren
solamente en el número de aa, se le conocen efectos en
humanos.
Síntesis
de Renalasa:
La expresión genética en el riñón
humano (glomérulo y túbulo proximal) ha sido confirmada
por hibridación in situ y su detección por
inmunocitohistoquímica. Debemos aclarar que también se
expresa aunque en menor medida en el corazón, músculo
esquelético, hígado y testículo (18). La MAO (mono
amino-oxidasa) A y MAO B, enzimas que contienen flavina,
ancladas en la terminación carboxilo hasta la membrana
mitocondrial externa, cataboliza a los
neurotransmisores, entre ellos a la A, NA, la serotonina
y la dopamina, y son inhibidas expresamente por la
pargilina y la clorgilina (19). La poliamina oxidasa (PAO),
es otra oxidasa que contiene FAD, es una oxidasa
intracelular que metaboliza a la espermina y a la
espermidina y regula, asimismo, el crecimiento celular.
La renalasa posee una región de unión a la FAD para su
actividad de oxidasa y tiene una débil homología con los
aa de MAO A y de MAO B, una especificidad de sustrato y
un perfil inhibidor distintos, indicando que esta
proteína representa una nueva clase de MAO que contienen
FAD.
Función principal de la Renalasa:
Las concentraciones de renalasa en
pacientes en tratamiento de hemodiálisis están
marcadamente reducidas, lo que sugiere que el riñón sea
la fuente más importante de renalasa circulante. Apoya
este hallazgo, que a pesar que se expresa en otros
tejidos, ¿porque ellos no compensan, estimulando la
expresión y la secreción de renalasa en el contexto de
una insuficiencia renal?
El análisis de su
concentración en sangre y orina, planteo un nuevo
interrogante. A pesar que su concentración en sangre es
mucho más elevada que en la orina, en esta última su
actividad es 100 veces mayor que en sangre. Bajo
condiciones basales, el plasma humano carece de
actividad amino oxidasa, detectándose bajo estas
condiciones una falta de activación de la renalasa.
Sugiriendo esto que en dichas condiciones, la renalasa
no tiene actividad amino-oxidasa o puede circular como
una pro enzima que requiere señales específicas para su
activación. Para certificar la hipótesis descripta, se
inyectó adrenalina exógena como señal, provocando un
aumento súbito de las catecolaminas plasmáticas,
hallando que la actividad de la renalasa se incrementa
aproximadamente 10 veces dentro de los 30”, por al menos
60 minutos (20). Este rápido incremento en su actividad
es más probable que represente una activación de la
renalasa circulante que a una secreción de novo. También
es difícil de precisar si su activación está mediada por
un incremento de las catecolaminas circulantes, o al
aumento de la presión arterial o ambas. Su relación con
la presión arterial fue demostrada usando dosis de
adrenalina tituladas para incrementar la presión
arterial. Se halló que la renalasa está completamente
activada con incrementos de 7 mmHg de presión arterial
sistólica (PAS), sobre la presión arterial basal,
sugiriendo que la renalasa juega un rol minuto a minuto
en la regulación de la presión arterial (7). El
mecanismo molecular que media la activación aguda de la
renalasa no es del todo entendido. Una posibilidad sería
que el incremento de las catecolaminas puede causar un
cambio molecular en la estructura de la renalasa, con
subsecuente disociación de un inhibidor o unión a un
activador circulante. Alternativamente la activación
puede involucrar el clivaje proteolítico de la renalasa
sanguínea.
Los datos de
investigación de esta molécula indican que la renalasa
metaboliza a las catecolaminas, con el siguiente orden
de preferencia:
1° dopamina
2° adrenalina
3° noradrenalina
Por consiguiente la renalasa es la
única amino oxidasa conocida que secretada en el plasma,
metaboliza a las catecolaminas circulantes.
En la Figura 1, puede resumirse la
vía de la renalasa, estímulo para la síntesis, secreción
y activación (20).
Como otra función la renalasa,
además estimula a los fibroblastos maduros
túbulo-intersticiales, estimulando la secreción de
Eritropoyetina (EPO) (1).