Illud omne esse verum quod valde clare et distincte percipio

Sólo puede ser verdadero lo que se percibe de manera clara y distinta

Descartes

 

Quizás como una reacción hacia un renacimiento más escéptico, Descartes afirmaba que el conocimiento debía sustentarse en una base sólida no sólo para elevar su estatus sino para facilitarnos certezas. Esta premisa que ha derivado en sobrados éxitos para las ciencias biomédicas, no deja de entrañar, sin embargo, cierta aversión a aceptar la incertidumbre y ambigüedad que suele rodear a este accionar humano. La Medicina no escapa a ello puesto que a fin de cuentas constituye un método idóneo para evaluar riesgos, emitir un pronóstico y recomendar un tratamiento; sea a través de la experiencia, el paradigma reinante y la responsabilidad profesional. Cierto es, no obstante, que en su largo recorrido el enfoque médico viene logrando una mejor definición. Así, los criterios adoptados para la toma de decisiones terapéuticas han ido desplazándose, desde lo eminentemente empírico y sintomático, hasta lo fisiológico y modificatorio del desenlace de una enfermedad; fogoneado en mayor parte por el surgimiento del ensayo clínico aleatorizado (ECA). El mismo constituye una herramienta insoslayable a la hora de indicar un tratamiento y su irrupción en el escenario médico tuvo a lugar en la post-guerra con la realización de un estudio controlado en pacientes tuberculosos donde se analizaban los beneficios de la estreptomicina. Por medio de este instrumento, la investigación clínica proveyó tratamientos racionalmente eficaces para una amplia gama de enfermedades. En paralelo a tales logros, comenzó a advertirse, sin embargo, que la validez externa de un ECA estaba bastante acotada, por cuanto una buena franja de los pacientes asistidos no refleja necesariamente la población de enfermos participantes del ECA por el cual se recomienda tal o cual medicación. Fue así que hacia fines de los 60 surgió la propuesta de diferenciar dos tipos de ensayos clínicos, el explicativo y el pragmático [1]. El primero indaga si la intervención puede ser efectiva mientras que el segundo persigue determinar si tal tratamiento es operativo. Dicho en otros términos el ECA explicativo pondera el efecto de fármaco en circunstancias ideales mientras que el pragmático lo hace en las condiciones que usualmente se aplicará. Así las cosas, aparecieron ensayos de efectividad orientados a determinar si además de un claro beneficio, la intervención goza de una validez externa aceptable como para inclinar la elección del clínico. A tono con tantos progresos médicos, el método aspira a mejorar la sensibilidad, eficiencia e integridad de la investigación clínica y así obtener datos más fidedignos respecto de la fuerza relativa de los tratamientos en uso. Sin apartarse de la estructura básica del ECA y en un contexto de bipolaridad, otros autores sostienen, por su parte, que este tipo de ensayo bien puede ser mecanístico en tanto analice una relación biológica, o de carácter práctico cuando persigue obtener una información valedera para la toma de decisiones médicas [2].

Desde el binomio pragmático/explicativo, los factores que permiten distinguir uno de otro diseño tienen que ver con el tipo de pacientes a reclutar, las intervenciones y co-intervenciones permitidas, formas de comparación, puntos finales, y tiempo de ejecución, entre otros. En pos de diferenciar cuán pragmático o explicativo resulta un ECA, Thorpea y col. proponen la herramienta PRECIS –derivada del inglés pragmatic-explanatory continuum indicator summary- la cual utiliza 10 componentes que permiten identificar el perfil pragmático/explicativo del ECA [3]. A través de un consenso, las variables que los autores toman en cuenta para tal efecto son, flexibilidad tanto para la comparación de tratamientos como la intervención experimental, experiencia del médico en investigación, criterios de elegibilidad, cumplimiento del paciente, seguimiento de los mismos, adherencia del médico, análisis primarios y puntos finales. Cada una de estas variables se la grafica en una línea que representa un continuo graduado en una escala de 1 al 10 (los rayos de una rueda). En función de ello se marca cada una de las rectas en el punto correspondiente y luego se unen los mismos. Con ello se obtiene una imagen, la cual da una idea de lo pragmático (figuras amplias donde las líneas se aproximan a la “llanta”) o explicativo (figura estrechada y cerca del eje) del ensayo.

Más allá de la ayuda que puede prestarnos este recurso, la cuestión de extrapolar el resultado de un ECA a los pacientes no es fácil de zanjar. El efecto de un tratamiento es una propiedad que emerge a través de una interacción entre la intervención, el paciente y las circunstancias en las cuales se efectúa la medición.

A menos que se acompañe de una estrategia analítica cuidadosa, si el ensayo pragmático es muy inclusivo (criterios de inclusión no tan estrictos) puede producirse una mayor heterogeneidad en cuanto al riesgo basal para que se presente o no el evento bajo análisis y los efectos adversos asociados; lo cual crea una dificultad adicional al momento de aplicar los resultados del ECA al paciente individual. Limitaciones difíciles de superar y que se esgrimen en los debates respecto a la valía de los ensayos pragmáticos o estudios observacionales no aleatorizados. Si se tratara de un paciente muy adherente a los tratamientos, el estudio explicativo podría ser más adecuado para efectuar recomendaciones. El punto es que a la hora de tomar decisiones en políticas de salud los datos sobre efectividad son esenciales y como el ECA por sí sólo no satisface esa necesidad la información proveniente de otros estudios es bienvenida. Si eficacia y efectividad van en la misma dirección estamos bien, pero cuando las mismas arrojan datos discordantes, es claro que el tratamiento funciona en algunas situaciones pero no en otras.

En el intento de hallar una instancia superadora los especialistas coinciden en la necesidad de llevar adelante ensayos clínicos del mundo real (ECMR) con todo el rigor metodológico de los ECA convencionales pero a modo de complemento y no como reemplazo [4]. Los ECMR podrían responder a cuestiones relevantes en cuanto al curso de la enfermedad bajo tratamiento, políticas de salud y proveedores de cuidados médicos. Probablemente se requerirán mayores tiempos de seguimiento y costos superiores pero la información será más robusta. Aún así, en circunstancias donde un ECA sea de por sí suficiente para promover el lanzamiento del fármaco, la pregunta que uno se formula es si la decisión de llevar a cabo un ECMR seguirá siendo un requisito obligado o será rápidamente separada de la agenda.

En su afán de resolver cuestiones, muchas veces la investigación termina problematizando interrogantes que inicialmente impresionaban más simples. El contexto en el que se enmarcan los ensayos clínicos no es la excepción. Precisar el efecto de una intervención, valedero para cualquier tipo de escenario, requeriría acudir a un oráculo desconocido por nosotros. Aún así, apartarnos del método y emprender otros caminos suena cuanto menos a una aventura alocada de final imprevisible.

Un método nos ha sido dado y a través del mismo se puede determinar el grado por el cual los pacientes y el contexto del mundo real se corresponden con los de un ensayo de eficacia. Este conocimiento en manos de un médico dotado de juicio crítico y destreza clínica posibilitará la decisión más acertada para cada caso en particular.

Mal que nos pese, en medicina no siempre es posible percibir de manera clara y distinta. Y a no rasgarnos las vestiduras, aceptar imprecisiones no constituye desliz alguno; sólo se trata de una condición ineludible del conocimiento humano.

 

Referencias

 

1. Schwartz D, Lellouch J. Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutical trials. J Chronic Dis 1967; 20: 637-648.

 

2. Karanicolas PJ, Montori VM, Devereaux PJ, Schünemann H, Guyatt GH. A new “Mechanistic-Practical” framework for designing and interpreting randomized trials. J Clin Epidemiol 2009; 62: 479-484.

 

3. Thorpea KE, Zwarensteinb M, Oxmanc AD, Treweekd S, Furberge CD,  Altman DG, Tunis S, Bergelh E, Harveyi I, Magidj DJ, Chalkidou K. A pragmatic-explanatory continuum indicator summary (PRECIS): a tool to help trial designers. J Clin Epidemiol 2009; 62: 464-475.

 

4. Freemantle N, Strack T. Real-world effectiveness of new medicines should be evaluated by appropriately designed clinical trials. J Clin Epidemiol (en prensa).