Fármacos que afectan los niveles de melatonina

 

Múltiples fármacos ¹³ utilizados en las UCI como los betabloqueantes, clonidina, ibuprofeno, naloxona, benzodiacepinas y la combinación de agentes sedantes disminuyen los niveles nocturnos de MT  promoviendo su  desincronización  con la consecuente aparición de  las alteraciones de sueño y del delirium en pacientes en estas unidades. ¹⁴ (Tabla 1)

 

Agentes sedantes

 

            Las benzodiacepinas alteran el patrón normal del sueño  prolongando el estadio 2, aumentando el tiempo total de sueño pero disminuyendo el sueño de ondas lentas y el REM. Además tiene efectos paradójicos como insomnio, alucinaciones y pesadillas.

Los opioides disminuyen el sueño REM y el sueno de ondas lentas en el periodo posoperatorio, por ejemplo el midazolam, ingrediente activo de un derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas. La base libre es una sustancia lipofílica con poca solubilidad en agua. El nitrógeno básico en la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina, le permite al ingrediente activo formar sales con ácidos solubles en agua. Éstos producen una solución inyectable estable y bien tolerada. La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por un rápido inicio de efecto y, debido a su expeditiva transformación metabólica, una acción de corta duración. Debido a su baja toxicidad, el midazolam tiene un amplio rango terapéutico. Posee un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular. Después de la administración I.M. o I.V. se produce amnesia anterógrada de corta duración, por lo que el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto.

 

La absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración intramuscular es mayor del 90%. La absorción después de la administración rectal de midazolam es rápida. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%. Cuando el midazolam es administrado en inyección I.V., la curva de concentración plasmática/tiempo muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 l/kg., del 96 al 98% de la droga se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana.

 

La vida media de eliminación es entre 1.5 y 2.5 horas. La depuración plasmática está en el rango de los 300 a 500 ml/min. Cuando se administra midazolam en infusión I.V., la cinética de su eliminación no es diferente a la de la inyección en bolo. Se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando ha sido utilizado como sedante durante largo plazo en las UCIs.

 

Cuando se utiliza midazolam en la sedación a largo plazo en las UCIs, deberemos tener en mente que puede desarrollarse dependencia física. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento. Los síntomas de abstinencia ocurren durante el tratamiento prolongado con solución inyectable en las UCIs y  puede desarrollarse dependencia física. Por lo tanto la terminación abrupta del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Pueden presentarse los siguientes síntomas: cefaleas, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la descontinuación abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.

 

Produce amnesia anterógrada, y aunque frecuentemente este efecto es muy deseable en situaciones como el antes y durante un procedimiento quirúrgico o diagnóstico, la duración del cual está directamente relacionado con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están programados a ser egresados después de la intervención. Después de administrarlo por vía parenteral, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio únicamente si están acompañados por un asistente.

 

En un estudio realizado por Nagubi y cols. el midazolam disminuyó el recuerdo de los eventos preoperatorios, como entrada a la sala de operaciones y la canalización venosa, comparado con la MT la cual no mostró un efecto amnésico. Sin embargo, se comprueba que la premedicacion con esta droga  en dosis de 0.05mg/kg no afecta las habilidades psicomotoras o cognitivas, ni prolonga la recuperación. Así como la MT, el midazolam proporciona una sedación preoperatoria adecuada, y disminución en la ansiedad, por lo que es una buena opción para sedación en pacientes que serán sometidos a cirugías ambulatorias¹⁵. Estos estudios no han mostrado efectos secundarios, sin embargo, se deberá ampliar la experiencia al respecto.

Propofol

El propofol es un agente hipnótico intravenoso con propiedades farmacocinéticas muy rápidas, que se usa para procedimientos de corta y larga duración. El propofol fue introducido para uso clínico en 1977. Su solvente es una emulsión lipídica a base de aceite de soya con fosfátidos de huevo y glicerol. Es isotónico con un pH neutro. El mecanismo de acción de sus efectos hipnóticos es desconocido. El propofol sigue la correlación entre potencia anestésica y liposolubilidad.

La farmacocinética obedece a un modelo tricompartimental. Se liga fuertemente a las proteínas humanas  en un 97 a 98%, en especial la albúmina y también a los eritrocitos. El metabolismo es por gluco y sulfoconjugación hepática, eliminándose los productos de degradación en un 88 % por el riñón. Tiene un aclaramiento metabólico muy elevado  de 25 a 35 ml/kg/min, que es mayor que el débito sanguíneo hepático, por lo que no existen otros lugares de biotransformación.  Existe un retraso en obtener el equilibrio entre las concentraciones plasmáticas y cerebrales llamado histéresis. Después de un “bolo” el pico cerebral aparece entre el segundo y tercer minuto. La semivida contextual del propofol es el retraso en obtener una disminución de la concentración del 50 % después de suspender la infusión. Si la duración es corta la semivida contextual es de 5 a 10 min. Al aumentar el tiempo de infusión la semivida contextual aumenta.

El propofol produce una rápida anestesia sin analgesia. Produce una amnesia marcada pero menor que las benzodiazepinas para el mismo grado de sedación. Existe riesgo de memorización durante la sedación. En el Sistema Nervioso Central  disminuye las resistencias vasculares, el flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno hasta un 36 %. Mantiene la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y la reactividad al CO₂. El efecto protector cerebral es controvertido y aquellos sobre el EEG dependen de la dosis. Modifica poco los potenciales evocados somestésicos en infusión continua.

Por lo tanto, la MT de sus múltiples funciones sobre el organismo, sin duda, de las más relevantes es sobre el sistema nervioso central han sido sus efectos hipnóticos y del sueño. Existen múltiples estudios comparativos con anestésicos de los ya mencionados y MT.  Se ha demostrado que la premedicación con la vía oral en adultos jóvenes  a dosis de 0.2mg/kg. 50 minutos antes de la inducción de la anestesia, reduce la ansiedad preoperatoria sin afectar la orientación, e incrementa la sedación con dosis menores de propofol y tiopental.¹⁵ Sin embargo, en un estudio realizado en pacientes mayores de 65 años, la MT administrada de forma oral, antes de  cirugía electiva, no pareció tener algún efecto comparado con placebo, concluyendo poder deberse a la edad, tipo de cirugía, dosis o vía de administración¹⁶. Estudios realizados en ratones han valorado la administración de dosis altas de MT intravenosa produciendo un profundo estado hipnótico con pérdida del reflejos osteotendinosos, con un mismo efecto hipotensor comparable con el propofol¹⁷.

 

También hay que considerar que el propofol siendo un sedante, tiene efectos sobre el sistema cardiovascular produce una pronunciada disminución de la función cardiovascular. La reducción de la presión sanguínea es mayor en pacientes hipovolémicos, ancianos, y en pacientes con disfunción ventricular izquierda. A dosis de 2 a 2.5 mg/kg se produce una disminución de la presión arterial del 25 al 40 %. El gasto cardiaco cae un 15 %, el volumen sistólico de eyección un 20 %, las resistencias vasculares sistémicas 15 a 25 % y el índice de trabajo del ventrículo izquierdo un 30 %.

 

Analgésicos no opiodes y antiinflamatorios no esteroideos

 

Estos agentes aumentan los despertares nocturnos y disminuyen la eficacia del sueño debido a la inhibición de las prostaglandinas o disminución en la secreción de la MT, además las alteraciones del sueño pueden ser secundarias a irritación gástrica directa.

 

Fármacos cardiovasculares:

 

La dopamina en combinación con propofol aumenta  la resistencia intravascular y la presión intracraneal en pacientes anestesiados al atravesar la   barrera hematoencefálica. Estos potencializan la disminución del sueño de ondas lentas y el movimiento ocular rápido. Los betabloqueantes causan insomnio y “pesadillas” debido a la supresión del sueño REM y disminución de la secreción de MT,  este potencial es dependiente de su solubilidad en lípidos, por lo tanto el sotalol y atenolol causan más alteraciones del sueño que el propanolol y labetalol. La digoxina causa “pesadillas” e insomnio.

 

Protectores gástricos y antieméticos

 

Tienen el potencial de causar insomnio, alucinaciones y “pesadillas”. La domperidona se asocia a más alteraciones del sueño que la metoclopramida a pesar de su penetración relativamente baja al sistema nervioso central.

 

Terapia antiasmática

 

La terapia agresiva con corticosteroides en una terapia adjunta importante en el control de las exacerbaciones de las crisis asmáticas. Estos fármacos producen alteraciones del sueño al disminuir el sueno de onda lenta y REM. La teofilina aumenta la latencia del sueño, la fragmentación y el estadio 1 del sueño y disminuye el tiempo total del sueño y las fases del sueño REM y de onda lenta así mismo se han reportado también en menor número la presencia de “pesadillas”.

 

 

Cuadro 1. Fármacos y sus alteraciones en el mecanismo del sueño

 

Agentes antimicrobianos

 

Las quinolonas incluyendo la ciprofloxacina, esparfloxacina, ofloxacina, grepafloxacino y levofloxacino producen alteraciones en el sueno debido a la inhibición receptores tipo A del ácido gammaaminobutírico. También estas alteraciones del sueño se atribuyen a los mecanismos de defensa del huésped y a la producción de  interleucina 6 y  citoquinas antiinflamatorias.

 

Antidepresivos

 

Debido a sus efectos serotoninérgicos, disminuyen las fases del sueño REM con mínimos efectos en el sueno de onda lenta. La amitriptilina  y los otros agentes tricíclicos disminuyen la latencia del sueño y las fases del sueño REM. Clomipramina bloquea completamente el sueño REM y la venfalaxina puede causar “pesadillas” debido a supresión de sueño REM  y por estimulación directa  de los receptores tipo 2 de la 5- hidroxitriptamina.

 

 

Anticonvulsivantes

 

El fenobarbital disminuye la latencia del sueño y aumenta la eficiencia del mismo al incrementar el estadio 2 del sueño a expensas del sueño REM. El tratamiento agudo con fenitoina y carbamazepina afecta la arquitectura del sueño pero los pacientes adquieren tolerancia con el tratamiento prolongado, además la terapia con fenitoína disminuye la latencia del sueño y los estadios 1 y 2, pero aumenta el sueño de onda lenta. La carbamazepina también aumenta la fragmentación del sueño al disminuir el porcentaje del sueño REM. El valproato disminuye los niveles de MT en sangre.

 

 

Terapia farmacológica del insomnio

 

El insomnio se define como la dificultad para quedarse dormido, mantenerse dormido o la incapacidad de experimentar un sueño restaurador. El tratamiento del insomnio se debe encaminar  a todos los componentes del mismo incluyendo el inicio del sueño, su mantenimiento, la calidad de éste y el funcionamiento neurocognitivo del siguiente día.

 

Aunque la terapia con MT para el tratamiento del insomnio no es avalada por estudios grandes y rigurosos. Muchos de los estudios reportados  son pobres en su diseño y calidad, terapias muy cortas y regímenes con dosis y formulaciones variables. Los estudios pequeños, doble ciego, contra placebo han demostrado una disminución significativa en la latencia del sueño en pacientes con dosis nocturnas de 5 mg de MT. En otros estudios se han utilizado dosis variables de 0.3 – 1 mg  demostrando mejoría en la duración del sueño y la latencia del sueño pero no en la calidad de sueño.

 

La terapia con MT en comparación con el placebo produce un aumento en una hora de sueño en pacientes que corresponde a una mejoría del 47%  en cuanto la calidad y cantidad de sueño. La presencia de niveles suprafisiologicos en la mañana producen un  retraso  en el efecto  del inicio de sueño  y  alteración del efecto que sucede a la 9 de la noche, por lo que se  recomiendan dosis de 1 a 2 mg a las 9:00 a.m. para proveer concentraciones plasmáticas de melatonina útiles y minimizar el riesgo de sobredosis diurna. En vista  de  que la melatonina promueve y sincroniza el sueño actuando a  nivel de los receptores de melatonina MT1 se sugiere que los agonistas de los receptores de melatonina sintéticos con un tiempo de acción más rápido  pueden ser de utilidad en trastornos del sueño; aunque no han sido probados en estudios con seres humanos. ^18,19