El tratamiento empírico de la meningitis bacteriana aguda en adultos debe ser dirigido hacia los agentes etiológicos más frecuentes, que en el 80 % de los casos son Streptococcus pneumoniae (neumococo) y Neisseria meningitidis (1). En personas mayores de 50 años o inmunosuprimidos, debe  agregarse a la lista Listeria monocytogenes (2). Es por ello que en nuestro medio el régimen empírico inicial incluye una cefalosporina de tercera generación (usualmente ceftriaxona), asociada a ampicilina cuando se sospecha este último germen. El uso de estos antibióticos debe ser acompañado además por dexametasona.
El neumococo es el germen más frecuente, y su resistencia a distintos antimicrobianos a aumentado dramáticamente en las últimas tres décadas. En los años ´70 se describieron las primeras cepas resistentes a la penicilina (que fueron aumentando en paralelo junto a las resistentes a macrólidos), y en los años ´90  fueron notificados los primeros casos de resistencia a la cefalosporinas de espectro extendido. Situaciones similares ocurrieron con otros antibióticos, entre ellos trimetoprima-sulfametoxazol (TMS), cloranfenicol, tetraciclina y clindamicina. Actualmente, entre el 15 y 30 % de los neumococos de todo el mundo son multirresistentes, presentando resistencia a 3 o más clases de antibióticos (3). El desarrollo progresivo de esta resistencia a distintos antimicrobianos por el neumococo, sobre todo la relacionada a betalactámicos, ha llevado a que la indicación del esquema empírico antes mencionado sea cuestionada.
Como antes se expuso, la resistencia del neumococo a la penicilina se conoce desde hace muchos años, por lo que se han ido disminuyendo los puntos de corte de la concentración inhibitoria mínima (CIM) con el paso del tiempo. Actualmente la CIM para neumococo presenta diferentes puntos de corte para muestras invasivas y para muestras no invasivas. Se consideran invasivas las muestras de sitios normalmente estériles  (sangre, líquido céfalo-raquídeo, líquido articular, pleural o ascítico, etc.) y no invasivas a las provenientes de sitios no estériles, donde el neumococo puede encontrarse como comensal (fauces, esputo) y ocasionalmente provocar enfermedad (4):

CIM de penicilina para neumococo

Las cepas con sensibilidad intermedia y resistencia a penicilina se agrupan dentro la denominación de “neumococos no sensibles a penicilina”.
De todas maneras, la penicilina actualmente no está incluida en el esquema empírico inicial de nuestro medio (si bien en países con menos recursos se la sigue utilizando). Es por ello que se hace imperativo considerar la resistencia a cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) para evaluar la adecuación del esquema, ya que no siempre resistencia a penicilina implica resistencia a éstas últimas. Las CIM para ceftriaxona y cefotaxima son las siguientes (4):

CIM de ceftriaxona/cefotaxima para neumococo

El problema de los neumococos resistentes a distintos antimicrobianos es particularmente relevante en EEUU. Un estudio descriptivo realizado durante los años 1995 y 1998 recolectó los informes de sensibilidad y resistencia antibiótica de 12.045 aislamientos de neumococos de muestras invasivas, provenientes de la población general de todo el territorio nacional (datos obtenidos del Programa de Vigilancia Bacteriana Activa de los CDC). Este estudio puso en evidencia que la resistencia del neumococo a los diferentes antibióticos fue aumentando progresivamente con el correr de los años. Por ejemplo, la resistencia a penicilina fue de 21 % en 1995 y subió a 25% en 1998. Permitió observar además que las cepas sensibles a penicilina eran también sensibles a otros agentes. A la inversa, las cepas con resistencia intermedia o alta a penicilina eran significativamente resistentes a otros antimicrobianos: cefalosporinas (cefotaxima), eritromicina, cloranfenicol y TMS. De esta manera, se observó que la resistencia del total de cultivos a cefotaxima fue aumentando de 10 a 14%, fenómeno que se dio casi exclusivamente en el subgrupo de neumococos resistentes a penicilina.Teniendo en cuenta este subgrupo, la resistencia a cefotaxima ascendió de 45 al 58% de 1995 a 1998 (5).
En forma concordante con estos datos, hubo algunos reportes de fracasos terapéuticos en meningitis por neumococos multirresistentes (6,7).
Comenzaron a surgir entonces cuestionamientosobvios sobre la utilización de ceftriaxona sola en el esquema empírico inicial, lo cual derivó en la recomendación de algunos expertos de incluir vancomicina en el mismo, ya que casi el 100% de los neumococos son sensibles. Efectivamente, la Guía para Manejo de Meningitis Bacteriana elaborada por la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) en 2004, recomienda utilizar vancomicina junto a ceftriaxona en mayores de un mes, junto a ampicilina en mayores de 50 años (8). La recomendación  del uso de vancomicina como tratamiento  empírico es de tipo AIII; la evidencia en la que se basa son opiniones de autoridades al respecto, experiencias clínicas, estudios descriptivos o reportes de comités de expertos (8-10). No existen trabajos prospectivos y randomizados al respecto.
A punto de partida de lo antes expuesto, surgieron numerosos debates sobre la adecuación de tal recomendación a la realidad de otros países. Es un tema en constante revisión, sobre el cual aún no se han establecido conclusiones definitivas. Expondré algunos puntos a tener en cuenta al considerar la inclusión de vancomicina en el esquema empírico inicial para meningitis:

• No existen trabajos que demuestren que la mortalidad de los cuadros de meningitis haya disminuido con uso rutinario de vancomicina.
• La relevancia clínica de la resistencia a betalactámicos es controversial. A pesar del aumento creciente de resistencia in vitro en todo el mundo, la mortalidad por enfermedad invasiva por neumococo no ha aumentado (3,11). Si bien es cierto que ha habido reportes de fallas en el tratamiento de meningitis por neumococo resistente a penicilina (asumido por ende consensibilidad disminuida a cefalosporinas), los datos no son del todo concluyentes. Un trabajo realizado en 1994 analizó esto último, recolectando 35 casos de meningitis por neumococo en niños, de las cuales 25 fueron por cepas sensibles a penicilina y 10 por cepas no sensibles. De estas últimas, 5 eran sensibles a cefotaxima (CIM < 0,25 µg/mL) y 5 eran de sensibilidad disminuida a cefotaxima (CIM > 0,5 µg/mL). Todos los pacientes recibieron la dosis usual de ceftriaxona 100 mg/Kg/día o cefotaxima 200 mg/Kg/día como tratamiento. Notoriamente, la evolución clínica y microbiológica (con cultivos de LCR de control negativos) fue similar en los tres grupos (12). Otros trabajos similares arrojan idénticas conclusiones: no siempre es posible relacionar resistencia con fracaso terapéutico (13). Estos resultados discordantes podrían deberse a “factores no antibióticos” (relacionados al huésped, comorbilidades, etc.) que influencian notablemente el curso de la infecciones, dificultando el análisis del impacto real de la resistencia antimicrobiana y/o una terapia antibiótica inapropiada (3,11).
• La vancomicina penetra aceptablemente meninges inflamadas, pero esta inflamación disminuye con el tratamiento (por el uso de corticoides y durante la evolución favorable del cuadro), pudiendo dar lugar a llevar a concentraciones en LCR bajas (14). Es por esto que no se indica en monoterapia, sino asociada a cefalosporinas (por mejor penetración a LCR y sinergismo).
• El costo de la vancomicina es superior al de la ceftriaxona.
• Los efectos adversos severos son más frecuentes con vancomicina (especialmente la nefrotoxicidad, presente en un 5-15% de los pacientes que la reciben) (14).
• Se favorecerá la aparición de gérmenes resistentes a la vancomicina. Las cepas de Staphylococcus aureus y Enterococcus spp resistentes a vancomicina son un problema sanitario a nivel mundial (15), y cepas del mismo Streptococcus pneumoniae con tolerancia a vancomicina han sido reportadas (16).

Por todo lo dicho, queda claro que para decidir una medida sanitaria que implique los riesgos antes mencionados, se debe estar seguro de que los beneficios serán superiores a éstos. Como la prevalencia de cepas de neumococo varía según las distintas regiones, las estaciones, el paso del tiempo y el uso de antibióticos y vacunas, es necesario manejar datos locales para tomar decisiones. Numerosas opiniones destacan lo erróneo de adaptar guías y algoritmos que no fueron elaboradas para contemplar “todas” las situaciones, sino “una” situación determinada en un lugar dado y en un momento dado (17).
Un ejemplo de esto lo presenta el caso de Reino Unido, donde la prevalencia de neumococo resistente a cefalosporinas es baja (menor al 1%). La guía del NICE para el manejo de meningitis bacteriana recomienda adicionar vancomicina en caso que el paciente haya viajado fuera del país en los últimos 3 meses o hayan recibido antibióticos (18). Tal recomendación suscitó muchas controversias, debido al riesgo de un aumento desproporcionado en la indicación de vancomicina a nivel nacional. Epidemiólogos prestigiosos se oponen a la medida, y remarcan que sólo es necesario adicionar vancomicina ante casos confirmados de neumococos resistentes a cefalosporinas (19).
Consultando a expertos extranjeros en el tema, las respuestas fueron dispares. No obstante, la respuesta final sobre la conducta a seguir debe surgir de nosotros mismos, efectuando un análisis de nuestros propios datos.
En Argentina no existen guías propias para el manejo de la meningitis bacteriana aguda. No obstante, nuestro país participa de la red WHOnet, un Programa para la Vigilancia de la Resistencia a los Antimicrobianos desarrollado por la Organización Mundial de la Salud, puesto en marcha a partir de 1994. Se recolectan y analizan muestras provenientes de niños menores de 6 años de 79 laboratorios y centros de todo el país. Los datos actualizados de prevalencia de resistencia a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae fueron expuestos en el Congreso Argentino de Microbiología en octubre de 2010 en Capital Federal (20).

Durante los años 2004-2005, no se registraron cepas resistentes a cefalosporinas, y en el período 2006-2007, la incidencia de resistencia a penicilina y cefalosporina fue de 20,2% y 5,6% respectivamente.En los dos últimos años (2008 y 2009) sobre 590 aislamientos invasivos de neumococo se obtuvieron los siguientes datos (20):

Cultivos de Streptococcus pneumoniae en muestras invasivas años 2008-09 (n: 590)

Es necesario hacer unas consideraciones al analizar estos datos:

1. Las muestras provienen de niños y no son en su totalidad líquidos cefalorraquídeos. Sería ideal analizar solamente muestras de LCR provenientes de adultos para evitar sesgo y extrapolación.
2. Con las limitaciones existentes, se puede destacar que el  porcentaje de sensibilidad a penicilina permanece relativamente estable con el paso de los años;
3. La resistencia a penicilina no parece acompañarse de elevada resistencia cefalosporinas, como ocurre en EEUU;
4. El recuento de cepas totalmente resistentes a cefalosporinas es bajo (1-2 % de resistencia);
5. La resistencia intermedia, un poco más elevada que la anterior, parece encontrase en descenso;
6. La sumatoria de ambas resistencias (intermedia y completa) ronda el 5 %, el porcentaje sugerido por expertos internacionales como punto de corte para indicar vancomicina en el régimen empírico inicial.

Otro punto destacable es que la incidencia de infecciones invasivas por neumococo y la resistencia a betalactámicos está disminuyendo en los países que utilizan en forma masiva la vacuna antineumocócica conjugada (21,22). En nuestro país, el 86 % de las infecciones invasivas son causadas por 12 serotipos, y la cobertura que provee la vacuna conjugada heptavalente para neumococo (PCV7) es de aproximadamente 51,7% (23). Con la reciente incorporación de esta vacuna en el Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles (24), se espera un impacto contundente sobre la incidencia de infecciones invasivas por neumococo y sobre los patrones de resistencia, al igual que en otros países. Es decir, la resistencia a betalactámicos debería disminuir aún más.

Concluyendo sobre lo antedicho, considero que la situación actual en Argentina difiere de la experimentada en otros países, donde el impacto de la resistencia a penicilina y sobre todo a cefalosporinas en neumococos es importante. Al margen de las limitaciones que poseen, los datos locales sugieren una baja incidencia de resistencia a cefalosporinas en neumococos, por lo que sería exagerado recomendar rutinariamente la indicación de vancomicina ante todo paciente con sospecha meningitis bacteriana, con la implicancia en costos y riesgos antes analizada. Por el momento, suena coherente indicar vancomicina ante un aislamiento confirmado de neumococo resistente a cefalosporina o ante un fracaso terapéutico. La vigilancia epidemiológica es fundamental, a fin de delinear los pasos a seguir en función de los patrones de resistencia vigentes. Sería esperable observar cambios favorables a corto plazo, debido a la incorporación de la PCV7 en el Calendario  Nacional de Inmunizaciones.

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24. Boletín Oficial (BO) del Ministerio de Salud de la Nación - Resolución 502/2011. Mayo de 2011.