16º Entrega

Interacciones farmacológicas:

Responde:

Dr. Jorge Mercado • Vicepresidente del 29º Congreso Mundial de Medicina Interna

MEDICAR O NO MEDICAR. HE AQUI EL DILEMA

El tema elegido y que abordaremos a grandes rasgos es el dilema al que nos enfrentamos diariamente cuando debemos medicar y muy frecuentemente polimedicar a nuestros pacientes, abriendo un enorme campo de posibles errores frente a la indicación, contraindicación, interacción y efectos tóxicos de las drogas a medicar. Estamos formados desde la Facultad para pensar que el mejor anticuerpo para el error, cada día mas frecuente en la prescripción de medicamentos, es la formación médica continua, sin embargo asistimos hoy en día a una nueva ignorancia que consiste ya no en “no saber”, en “no estudiar”, sino en aceptar casi con resignación, que lo que sabemos, lo que estudiamos como cierto ya no nos sirve o que pierde rápidamente vigencia y aún puede llevarnos a errar en el manejo de determinada patología. La velocidad de la acumulación de información en Medicina es alucinante, y sólo para dar algunos ejemplos recordemos que se publican aproximadamente 560.000 artículos de Medicina al año y alrededor de 20.000 estudios de la Cochrane, es decir randomizados y controlados contra placebo, esto extrapolado por día hace que ante nuestra curiosidad científica tengamos 1.500 artículos y 55 estudios randomizados. Estos números elocuentes hacen que no puedan ser abarcados por nuestra capacidad de actualización. En julio de este año en el Annals of Internal Medicine concluyen que los “reviews” tienen una más que limitada vigencia, llegando a perderla en el 7% de los casos en el momento mismo de la publicación y perdiendo vigencia en mas del 50% de los casos a los 5 anos de publicada. La desconfianza en cuanto a nuestra base de datos se refuerza al analizar los datos de la revista europea Prescrive donde se pone en tela de juicio el contenido y la calidad de las conclusiones de los trabajos en Medicina, llegando a la conclusión que sólo el 0,3% alcanzan el calificativo de BRAVO, y 2.8% el de AVANCE REAL, es decir que sólo este exiguo número de trabajos motivan algún avance concreto en el manejo de determinada patología y por lo contrario casi el 65% de las publicaciones no aporta nada nuevo.
 

Los errores de prescripción de fármacos son una de las causas más frecuentes de iatrogenia en los pacientes internados como vemos en la ya clásica actualización de la IOM del ano 1999. La prensa local se hizo eco de este informe de la IOM y con el pretexto del riesgo de la automedicación, manipula las conclusiones del estudio mencionado y coloca en títulos catástrofe y en primera página el impacto de los errores en la prescripción de medicamentos.
 

El problema del daño potencial por el uso no racional y aún racional de los fármacos se hace más evidente en los mayores de 80 años, siendo este grupo etario particularmente sensible a los efectos secundarios de las drogas por la menor capacidad de excreción y metabolización. A mayor edad, mayor asociación de patologías y mayor asociación de medicamentos multiplicando el riesgo de las interacciones medicamentosas.

Muchos son los factores que afectan la relación entre una determinada dosis de una determinada droga y su efecto en un determinado paciente. Estos complejos factores, demográficos, genéticos, de interacción y de asociación de drogas se simplifican en dos conceptos: la farmacocinética y la farmacodinamia. El primero se refiere al acceso de la droga al sitio de acción y el segundo es una medida de la respuesta del paciente a la droga en sí. La información que el médico tenga de estas variables lo llevara a elegir y a ajustar la dosis de las drogas para evitar un efecto insuficiente en el caso de una dosis muy baja y en especial, un efecto tóxico cuando esta es alta. Entre los factores que afectan la farmacocinética destacamos la absorción, el volumen de distribución, la eliminación. En lo que respecta a este último parámetro considerado, existen factores que la condicionan como es el caso del polimorfismo genético, así pacientes con déficit de algún integrante del sistema de la Citocromo P450 presentan un mayor riesgo de intoxicarse con antidepresivos triciclitos. La FDA, en este sentido, ya ha aprobado incorporar información farmacogenética a las comunes que vienen clásicamente con los medicamentos, un ejemplo en este sentido es el caso de los dicumarínicos, así los nuevos conocimientos explican que personas con una variante en dos genes (CYP 2 C9 y VKORC1) pueden necesitar menores dosis de acenocumarol. Además alteraciones en el metabolismo hepático condicionan las dosis de las drogas metabolizadas o eliminadas por esta vía, la interacción de fármacos como ya hemos referido es otro potencial mecanismo de error, por ejemplo los azoles decrecen el metabolismo de la ciclosporina o la fenitoína, incrementa el metabolismo de los cumarínicos. El clearence del riñón genera una adecuación de las dosis de los fármacos eliminados por esta vía como los aminoglucósidos.
 

Con esta introducción, vamos a dar algunos ejemplos con casos clínicos reales relacionados con una terapéutica común a cardiólogos e internistas como es la anticoagulación oral, sabiendo lo frecuente de la modificación del efecto terapéutico asociado a la interacción con otras drogas y suplementos dietarios.

1er caso: Paciente de 69 años de edad con historia de reemplazo valvular aórtico con válvula mecánica, se presenta a la consulta cursando un cuadro de foco neurológico agudo interpretado como accidente cerebrovacular iquémmico (stroke). Se encontraba recibiendo tratamiento anticoagulante con acenocumarol, y además recibía omeprazol, sertralina, atorvastatina, colestipol, enalapril y zolpidem. Su RIN de ingreso era de 1,1. ¿Cuál de los fármacos utilizados en el paciente puede justificar la pérdida del efecto anticoagulante que puede haber contribuido con la aparición del stroke?

En este caso la utilización del colestipol, que junto con la colestiramina, actúan disminuyendo la absorción de los cumarínicos, llevando a una incorrecta anticoagulación. Recalcar con este ejemplo la importancia de la absorción en el efecto terapéutico de las drogas. Recordar en este sentido que el acenocumarol se administra alejado de otros medicamentos y alimentos.

2do caso: Varón de 72 años con reemplazo valvular aórtico que llega a la guardia con hematomas varios en miembros inferiores, región dorsal y dorso de manos. Su último control del RIN fue de 3 hace 3 semanas. Hace 1 semana consultó a un médico de guardia por un cuadro interpretado como infección respiratoria, por lo que recibió un fármaco que no recuerda. Su tratamiento habitual es acenocumarol 4 mg/día, inhalaciones de salbutamol 4 veces al día y nortriptilina.

¿Qué drogas de las mencionadas a continuación pueden interaccionar con los cumarínicos?

Amoxicilina, codeína, cefixima, azitromicina, trimetoprima/sulfametoxazol,

Este es un caso para recordar que ciertas drogas potencian severamente y otras no tanto el efecto de los anticoagulantes orales. Entre ellos tienen interacciones severas amiodarona, propafenona, azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol), trimetoprima/sulfametoxazol, siendo menor la influencia de los macrólidos como azitromicina, eritromicina.

3er caso: Varón de 39 años, con reemplazo valvular aórtico, que consulta por múltiples hematomas. Su control de RIN el último mes fue de 2,4 y en la consulta actual es de 6,5.

¿Cuál de los siguientes medicamentos que toma el paciente puede explicar esta situación?

Ranitidina, carbonato de calcio y paracetamol.

Aún droga que consideramos seguras como el paracetamol (acetaminofeno), en altas dosis pueden llegar a interferir con los dicumarínicos. Tomar más de 9 g por semana de paracetamol aumenta 10 veces la posibilidad de tener un RIN > de 6.

Estos casos cínicos de interaccioes farmacológicas con un grupo específico de drogas como los anticoagulantes orales son sólo ejemplos de los casos que enfrentamos a diario. Nuestro rol de internistas nos pone muchas veces en la posición de alquimistas para combinar en determinado paciente la nutrida farmacopea con los fármacos que el paciente está previamente recibiendo. No pocas veces el motivo de consulta no es otro que la consecuencia de alguna interacción farmacológica impropia y desconocida por el médico prescriptor y obviamente por el paciente. Antidepresivos, estatinas, inhibidores de la bomba de protones, y hasta suplementos dietéticos como el Ginseng o el Hypericum poseen numerosos efectos secundarios que vale la pena estudiar para no caer en el error frecuente de la iatrogenia por fármacos.

Existe por fin una arista a destacar en esta charla y es el concepto de errar o equivocar una conducta por alguna de las circunstancias descriptas. La experiencia de la mayoría de nosotros es que no es fácil admitir el error, sin embargo es clave para el desarrollo del conocimiento en general y del conocimiento medico en particular. No sólo es necesario reconocer el error, sino que al exponerlo y discutir las circunstancias en la que se generó, podremos aprender de él.

Dejo planteada esta exposición para responder a las dudas que surjan de los efectos secundarios de las drogas de uso frecuente y las interacciones farmacológicas que causan patología en nuestros enfermos

Entrevista:

1. ¿Según su experiencia, cuáles son las interacciones farmacológicas más comúnmente olvidadas por los médicos en la atención ambulatoria? ¿Cuáles son las principales consecuencias devenidas de ellas?

El problema creciente de las interacciones farmacológicas ha aumentado con el correr del tiempo. Sólo como ejemplo recordemos el metanálisis de Lazardou et al. Este trabajo analiza 31 estudios prospectivos sobre efectos adversos de las drogas en pacientes internados. De este enorme estudio, surge el dato concreto que los médicos, involuntariamente, somos la 6ta causa de morbimortalidad. Esta cifra, que puede variar en más o en menos con los años, pone el tema de las interacciones de fármacos como un problema candente que debemos enfrentar.

Las causas de estas cifras de epidemia son múltiples. Existen variables que hacen a la farmacocinética de los fármacos, como son los problemas de absorción de las drogas, siendo ejemplos la Levotiroxina que requiere un medio ácido para su absorción, no siendo infrecuente que el paciente tome su dosis diaria luego de haber desayunado; o las dosis de levodopa en pacientes con Parkinson, tomadas después de comer y no 40 minutos antes para mejorar la absorción y disminuir la dosis por toma (disminuyendo los efectos adversos propios de la concentración del farmaco). En cuanto a la farmacodinamia recordemos el caso de los enfermos con insuficiencia cardíaca que al disminuir el volúmen circulante efectivo se intoxican más facilmente con drogas utilizadas en este contexto como la digital o la aminofilina. Y hoy en día deberíamos agregar el concepto de farmacogenética, prometedor avance de la medicina, que explica el por qué de las diferentes respuestas de cada individuo a determinado fármaco (como ejemplo la Warfarina) según su constitución genética que lo hará más sensible o más resistente a determinadas drogas.

Si hablamos de anticoagulantes orales es bueno recordar que hay una enorme cantidad de sustancias que interfieren con el metabolismo de estas drogas generando riesgo de trombosis o de hemorragia según la interacción aumente la resistencia o la sensibilidad a los cumarínicos. Aumentan el riesgo de sangrado la trimetoprima sulfmetoxazol, la eritromicina (menor efecto con otros macrólidos como la azitromicina o la claritromicina), los antifúngicos azoles (ketoconazol, etc), el acetaminofeno, los antiarrítmicos amiodarona y propafenona. Disminuyen el efecto dicumarínico el colestipol o la colestiramina.

2. Existen interacciones farmacológicas de importancia entre medicaciones de venta libre, tales como antiinflamatorio no esteroideos, antiespasmódicos, antiácidos, etc.?

Los DAINE son una de las drogas que generan mayor número de efectos adversos e interacciones farmacológicas. Producen más muertes al año que el cáncer de mama o el SIDA. Si un paciente hipertenso estable se presenta a la consulta con un descontrol de sus cifras tensionales sin haber cambiado sus dosis habituales de antihipertensivos, la primera pregunta debe ser relativa al uso de anti inflamatorios medicados o automedicados, lo mismo si un renal crónico empeora sus parámetros de suficiencia renal. Hoy en día una de las principales causas de internación en insuficiencia cardíaca es el uso de antinflamatorios (compiten con el efecto de los ECA inhibidores y los diuréticos). En cuanto a los antiespasmódicos recordemos el efecto potenciador de sustancias tranquilizantes y la particular sensibilidad de los ancianos a estas drogas.

Los antiácidos interfieren con la absorción de medicamentos y oligoelementos como el calcio o las sales de hierro en el paciente anémico (riesgo potencial de osteoporosis y anemia respectivamente)

3. En gran cantidad de los pacientes hospitalizados se indica profilaxis tromboembólica y protección gástrica de manera rutinaria, usando comúnmente antagonistas H2 y heparina no fraccionada respectivamente. ¿Cuáles son las interacciones farmacológicas que se deben tener en cuenta en todo paciente al que se indiquen dichas medidas?

En cuanto al uso de bloqueants H2 para la prevención de hemorragia digestiva alta en el internado, debemos decir que si el paciente tiene riesgo clínico de hemorragia digestiva alta optaremos por un bloqueante de la bomba de protones en dosis convencionales. El uso de bloqueantes H2, como ya anticipamos, dificulta la absorción de sustancias que requieren un medio ácido. Además se genera el riesgo potencial del sobrececimiento baceriano al no contar con una barrera natural de defensa contra la contaminación como es la hiperacidez gástrica. En este sentido existe un mayor riesgo de infección con gérmenes (neumonias intra hospitalarias) y mayor riesgo de infección por el Clostridium difficcile, si bien es cierto este fenómeno es más evidente con el uso de los prazoles en general.

En cuanto al uso de Heparina profiláctica deberíamos comentar que esta medida junto a otras medidas mecánicas, han disminuido el porcentaje de trombosis venosa profunda (TVP) y la complicación potencialmente mortal de ésta, el tromboembolismo pulmonar (TEP). Recordemos que la profilaxis debe extenderse todo el tiempo que los factores de riesgo estén presentes, si el paciente se va de alta con reposo absoluto, la profilaxis debe mantenerse hasta que comience a movilizarse. En general la Heparina con las bajas dosis utilizadas en profilxis, no tiene grandes efectos adversos ni interaccioes importantes. Existen casos de trombocitopenia mediada por heparina que debe ser diagnosticada oportunamente (con recuentos de plaquetas frecuentes) para discontinuar con la heparina

4. ¿En qué escenarios debemos sospechar una posible interacción farmacológica? ¿Qué recomendaciones brindaría con el fin de evitar la falta de respuesta a los tratamientos, así como la aparición de efectos adversos a causa de interacciones entre los fármacos administrados?

A mayor número de fármacos indicados, mayor es el riesgo de interacciones indeseables. A mayor edad mayor número de fármacos utilizados. De allí que sea esta población, hoy entre un 12 a 15% de la población general, la más expuesta a este tipo de problemas. Toda vez que no obtengamos el efecto deseado con una droga, o el paciente se descompense sin razón evidente, debemos hacer un detallado interrogatorio sobre los medicamentos que utiliza. Recordemos que muchos fármacos no son reconocidos como tales por los enfermos, es así como la aspirina, el paracetamol, el ibuprofeno, los anticonceptivos orales sin contar las vitaminas, yuyos, tes medicinales y “drogas naturales”, no son referidos por el paciente a la hora de las preguntas dirigidas. Frente a un posible caso de interacción recomendamos discontinuar las drogas que no sean estrictamente necesarias y tomar un compás de espera hasta evaluar el resultado de la suspensión (si el cuadro clínico lo permite).

5. ¿Existen alimentos que puedan interferir con distintas drogas? ¿Qué ocurre con la medicación homeopática?

En estrecha relación con la pregunta anterior, recordemos que existen muchos “medicamentos alternativos” que gozan de una confianza ciega por parte del paciente y que no dejan de ser potenciales agentes de patología por interacción farmacológica. tal el caso del ajo, el jengibre, el ginco bilova, la matricaria, el deng quai que incrementan el efecto de los dicumarínicos, aumentando el riesgo de sangrado; o el ginseng, el hypericum (potente inductor del sistema de la citocromo p450) y la glucosamina que al disminuir el efecto de los anticoagulantes orales expone al paciente a complicaciones tromboembólicas.

Un comentario aparte merece el consumo de jugo de pomelo. Este es tambien un estimulador del la vía del cit P450 (en particular el CyP3A4) por lo que tomas de más de 250 ml diarios puede interferir con el efecto de drogas como la Ciclosporina, inhibidores de proteasas como el Saquinavir, las Benzodiacepinas en general, los bloqueantes de los canales del Calcio o las Estatinas, particularmente la Lovastatina, la Sinvastatina y la Atorvastatina.

Otro remedio natural que “mal no me va a hacer” es la vitamina E, fuente de todo tipo de virtudes y potenciales efectos, que los trabajos científicos se empecinan en contradecir. El uso conjunto de estatinas y vitamina E disminuye claramente el efecto protector de estas drogas sobre el endotelio enfermo, por lo que se lo contraindica en estos casos (N Engl J Med 2001;345:1583-1592)

A manera de conclusión seamos prudentes con el uso de medicamentos, tengamos presente el candente tema de la resistencia a los antibióticos como ejemplo del “exceso de prescripción” siendo nosotros los responsables de este exceso. Conozcamos las drogas que usamos en detalle, sepamos sus interacciones, evitemos la medicalización de la consulta que muchas veces aleja el buen diagnóstico y dificulta enormemente una terapia eficaz.