9º Entrega

Neutropenia febril

Responde:

Dr. Roberto Parodi   • Docente de Grado y Postgrado de Clínica Médica – UNR • Instructor de residentes de Clínica Médica.Hospital Provincial del Centenario. Rosario

¿Qué utilidad tendría la TAC de tórax de alta resolución en la evaluación de pacientes neutropénicos febriles, y en quiénes de ellos estaría indicada?

En general, la realización de una TAC de tórax de alta resolución no es una práctica de rutina en la evaluación inicial de los pacientes neutropénicos febriles. En un estudio publicado hace algunos años procedente de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz (Alemania), se observó que en cerca del 60% de pacientes con neutropenia y fiebre persistente sin foco se detectaba imágenes compatibles con foco infeccioso pulmonar, aún en ausencia de síntomas respiratorios y de alteraciones radiográficas. En este mismo estudio la TAC de alta resolución tuvo una sensibilidad del 87% y una especificidad del 57% con un valor predictivo negativo del 88% (1). Recordar que por la condición especial de estos pacientes con bajos recuentos de neutrófilos, habitualmente no producen consolidaciones pulmonares e infiltrados radiográficos típicos de una neumonía (2).

Ahora bien, ¿la detección de focos respiratorios ocultos cambiaría el tratamiento, la duración del mismo, el pronóstico, los días de internación, disminuiría morbimortalidad?; esos resultados no están analizados, estimo que por el momento no podemos recomendar por falta de evidencia, y a su vez, no impresiona poseer una relación costo/beneficio adecuada la realización rutinaria de este estudio. Sugiero limitarla a casos seleccionados. Así, por ejemplo, tendría su principal aplicación en aquellos pacientes con neutropenias profundas y prolongadas con persistencia de fiebre sin un foco clínico ni microbiológico demostrado, con deterioro del estado del paciente y en quien no se espera una pronta recuperación de la neutropenia, especialmente en pacientes con transplante de médula ósea, donde la incidencia de infecciones respiratorias, particularmente micóticas aumenta marcadamente. Otras posibles indicaciones podrían ser, en caso de evidenciarse síntomas respiratorios o semiología respiratoria patológica, sin anormalidades radiográficas; o en presencia de un cuadro clínico desproporcionado a los escasos hallazgos radiológicos; también tendría lugar en pacientes con neumonía demostrada por radiografía y que no están respondiendo al plan terapéutico instaurado (3) (4).

Estas son sólo sugerencias basadas en la experiencia del Servicio y opiniones de expertos, no existe indicaciones basadas en la evidencia que especifiquen en que situaciones realizar este estudio.

¿La utilización de ceftazidima como monoterapia tiene alguna ventaja en relación al tratamiento combinado de dicha droga con amikacina como tratamiento empírico inicial?

En primer lugar es necesario dejar en claro que no existe un esquema específico, ni una droga o combinación de drogas específicas, ni un período de tratamiento específico que pueda ser aplicado inequívocamente a todos los pacientes neutropénicos febriles (2). Además es sumamente importante conocer los patrones de resistencia microbiológica de la institución donde se encuentra el paciente (5).

En cuanto a ceftazidima como monoterapia existen varios estudios que demostraron un menor índice de respuesta clínica y un mayor requerimiento de vancomicina cuando se lo compara con otros esquemas de monodrogas (6) (7) (8). Además, se observa una incidencia creciente de gérmenes resistentes, así B-lactamasas de espectro extendido y beta-lactamasas de tipo 1 han reducido la utilidad de la ceftazidima para monoterapia (9) (10) (11).  Las ventajas de la terapia de combinación son los efectos sinérgicos potenciales contra algunos bacilos Gram negativo y la mínima emergencia de cepas resistentes a drogas durante el tratamiento. Las desventajas están dadas principalmente por aumento de la toxicidad (nefrotoxicidad, ototoxicidad) y la falta de actividad de las combinaciones como ceftazidima más  aminoglucósido contra algunas bacterias Gram positiva (2).

Estimo que existe evidencia suficiente para desaconsejar el uso de ceftazidima como monoterapia en el tratamiento empírico inicial de pacientes neutropénicos febriles.     

¿Cuáles serían los pacientes neutropénicos febriles candidatos a tratamiento con G-CSF (Factor estimulante de colonia de granulocitos), y qué opina del uso rutinario del mismo?

El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF = sigla en ingles) como el filgrastim y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF = sigla en ingles) como el sargramostin, demostraron en estudios randomizados de pacientes neutropénicos febriles que pueden acortar la duración de la neutropenia, pero no han reducido significativamente otras medidas de morbilidad, como duración de la fiebre, uso de antimicrobianos o costos de manejo del episodio neutropénico febril, y lo más importante no existen estudios que hayan demostrado reducción de la mortalidad relacionada a la infección, tanto en aquellos que utilizaron esta droga como profilaxis en el período neutropénico afebril (12) como los estudios donde se administró ya con la presencia de fiebre (13) (14).

El uso de G-CSF es un tema de controversia, en general se desconseja su uso rutinario, y se recomienda limitar su administración a casos seleccionados (15). Es de notar que en la práctica existe un uso extendido de este medicamento, más allá de las indicaciones precisas, así observó un estudio de vigilancia realizado entre oncólogos en Estados Unidos, y existen varios estudios que analizan la relación costo/beneficioso de su uso con resultados contradictorios, muchos de los cuales recomiendan su utilización en forma rutinaria (16) (17) (18).

Podrían estar indicados, en pacientes con un retraso prolongado en la recuperación hematológica y que presentan condiciones que pueden agravar el cuadro clínico; como neumonías, episodios de hipotensión, celulitis severa, sinusitis severa, micosis sistémica, falla multiorgánica por sepsis (5). Su uso, también podría considerarse, para pacientes que permanecen severamente neutropénicos con infecciones documentadas que no responden al tratamiento antibiótico apropiado (5).

Igualmente un interesante estudio replantea el uso de G-CSF y se encamina a identificar factores de riesgo (edad, comorbilidades, tipo de quimioterapia, etcétera) que puedan predecir que pacientes se sitúan en alto riesgo para desarrollar neutropenia y complicaciones asociadas a la neutropenia; y de esta manera, utilizar selectivamente estrategias preventivas, como el uso de factores estimulantes de colonias, con una mejor relación costo-efectividad (19).

¿Cuándo estaría indicada la utilización de voriconazol en un paciente neutropénico febril? ¿Puede sumarse al tratamiento antibiótico empírico inicial o se la administra cuando no se han detectados focos clínicos ni documentación microbiológica?

El tratamiento antimicótico empírico se indica en casos de fiebre persistente, habitualmente luego de 5 a 7 días, y en donde no se espera una recuperación rápida de los neutrófilos, ya que las micosis profundas serían responsable entre el 30% al 45% de los casos de fiebre persistente en pacientes neutropénicos febriles en tratamiento con antibióticos de amplio espectro (5) (20). Es decir que no se incorpora en el esquema antimicrobiano empírico inicial, salvo en pacientes con antecedentes de micosis profunda o sistémica durante un episodio previo de neutropenia o con evidencias clínicas, serológicas o microbiológicas de micosis (2).

Tradicionalmente, el antimicótico utilizado es anfotericina B, a pesar de su eficacia es una droga con efectos indeseables y dificultades para la administración, ya que requiere de vía endovenosa, provoca hipopotasemia, hipomagnesemia, reacciones adversas durante la infusión (fiebre, escalofríos, temblores, hipoxia) y nefrototoxicidad severa. Si bien la nefrotoxicidad, se ve disminuida con el uso de formas liposomales de anfotericina, este efecto indeseable no desaparece con esta fórmula (2).

En los últimos años, la introducción de nuevos agentes antimicóticos, triazoles como posiconazol, voriconazol y ravuconazol,  y equinocandinas (caspofungina micafungina y anidulafungina) han ampliado las opciones para el tratamiento antifúngico en pacientes neutropénicos febriles.

En lo que respecta al uso de voriconazol, sin duda debe utilizarse en caso de Aspergilosis invasiva, donde demostró clara superioridad con respecto a la anfotericina, incluyendo mejorías en la sobrevida (21). En cuanto a su uso empírico, un estudio en 837 pacientes neutropénicos con fiebre persitente comparó voriconazol con anfotericina liposomal concluyendo que el voriconazol constituye una alternativa efectiva en este tipo de pacientes (22).

Con similar diseño se realizaron estudios comparando anfotericina liposomal versus casponfungina, en pacientes neutropénicos con fiebre persistente, que demuestran similar eficacia y con mejor tolerancia (23) (24). Este agente antifúngico actúa inhibiendo la síntesis del 1,3-b-D-glucano de la pared del hongo (25).

Igualmente se requieren más estudios para asumir como tratamiento de primera elección a estos nuevos antimicóticos en el manejo empírico de los pacientes neutropénicos con fiebre persistente, los resultados son promisorios y con mejor perfil de efectos adversos, pero no se puede desconocer el alto costo de los mismos (25). 

Bibliografía:

1.       Heussel CP, Kauczor HU, Heussel GE, et al. Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow and blood stem cell transplant recipients: use of high resolution computes tomography. J Clin Oncol 1999;17:796-805.

2.       Parodi, R; Greca, A:  El paciente neutropénico febril. En: Battagliotti, C; Greca, A. Terapéutica Clínica. 1° edición. Rosario, Argentina: Corpus; 2005; 500-511.

3.       Maschmeyer G, Link H, Hiddemann W, et al: Pulmonary infiltrations in febrile neutropenic patients: Risk factors and outcome under empirical antimicrobial therapy in a randomized multicenter trial. Cancer 73:2296-2304, 1994

4.       Heussel CP, Kauczor H-U, Heussel G, et al: Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: Use of thin-section CT. AJR Am J Roentgenol 169:1347-1353, 1997

5.       Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002;34:730-751.

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7.       Ramphal R. Is monotherapy for febrile neutropenia still a viable alternative? Clin Infect Dis 1999; 29:508–14.

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10.    Feld R, DePauw B, Berman S, et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol 2000; 18:3690–8.

11.    Vandercam B, Gerain J, Humblet Y, et al. Meropenem versus ceftazidime as empirical monotherapy for febrile neutropenic patients. Ann Hematol 2000; 79:152–7.

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