Fármacos biológicos para el tratamiento de la osteoporosis: denosumab

New England Journal of Medicine – Volumen 361; 20 de Agosto de 2009.

Hace unos años se ha reconocido la existencia de un nuevo mecanismo involucrado en la regulación de la actividad de los osteoclastos, principales células responsables del remodelado óseo. El Receptor Activador Nuclear del factor Ligando-_KB (RANKL) es una estructura que, al activarse por la citoquina RANK, favorece su desarrollo, estimula su función y retrasa la apoptosis. El sistema RANK/RANKLforman parte de la compleja superfamilia Factor de Necrosis Tumoral.

A partir de este descubrimiento biomolecular se diseñó el Denosumab, un anticuerpo monoclonal capaz de bloquear la interacción RANK/RANKL con la consecuente inhibición del desarrollo y actividad de los osteoclastos. Este fármaco es el único agente terapéutico biológico antirresortivo que inhibe dicha señal y en estudios previos su uso por vía subcutánea en única dosis cada 6 meses, ha demostrado su eficacia para reducir de forma rápida, sostenida y dosis-dependiente la resorción ósea y aumentar la densidad mineral ósea. La revista New England Journal of Medicine publicó el 20 de Agosto el primer mega-estudio de Cummings y colaboradores denominado FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) que evalúa el efecto del Denozumab en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

• El estudio multicéntrico FREEDOM incluyó 7.868 mujeres entre 60 y 90 años (media 72 años) con osteoporosis (DMO menor de – 2,5) que fueron debidamente randomizadas a recibir 60 mg de Denozunab o placebo por vía subcutánea cada 6 meses por 36 meses. El objetivo primario fue fractura vertebral nueva (clínica y radiológica) y los objetivos secundarios, fracturas no vertebrales y de cadera.  
• Los resultados fijaron que a 3 años, la menor incidencia de nueva fractura vertebral radiológica en el grupo Denozumab que en el grupo placebo (2.3% -86 de 3702 pacientes- vs. 7.2% -264 de 3691 pacientes-; P<0.001), se halló  también una reducción similar del diagnóstico clínico de fracturas vertebrales (69%) y múltiples nuevas fracturas vertebrales (61%; P=<0.001 para ambos objetivos). A su vez, se encontró una reducción de la incidencia acumulada de fracturas no vertebrales (6.5% grupo Denozumab y 8% placebo; P= 0.01) y de fracturas de cadera (0.7% grupo Denozumab y 1.2% grupo placebo; P=0.04).
• Los pacientes que recibieron el fármaco presentaron más incidencia de celulitis que requirieron internación (0.3% vs < 0.1%), aunque no se registraron casos graves, infecciones oportunistas como así tampoco se observaron casos de osteonecrosis mandibular (efecto raro asociado al uso de bifosfonatos).

Como bien lo reseña el editorialista del artículo (Khosla S.N Eng J Med 361;8:818-820), ante cualquier nueva estrategia terapéutica deben valorarse la eficacia, adherencia, riesgos y su costo. El Denosumab ha demostrado en este estudio ser un fármaco seguro y en cuanto a eficacia, no inferior en relación a terapias como zolendronato endovenoso anual y teriparatide subcutáneo cada 12 horas y probablemente la discretamente superior a los bifosfonatos orales (aunque obviamente aún no hay estudios comparativos entre estos fármacos lo cual nos impide sacar conclusiones). Su cómoda administración, semestral y por vía subcutánea (lo puede realizar el mismo paciente), resuelve el tema de la adherencia. Obviamente, el principal escoyo es el costo, lo cual debería balancearse en políticas sanitarias con los recursos económicos que representa el tratamiento de la osteoporosis y sus complicaciones.

Por último, no debemos olvidar que la principal complicación que se asocia con un incremento de la mortalidad en la osteoporosis es la fractura de cadera y que, si bien las diferencias encontradas entre el grupo tratamiento y placebo son estadísticamente representativas (0.7% vs 1.2% respectivamente; HR, 0.60; IC 95% entre 0.37 y 0.97; P = 0,04), la significancia clínica es muy pequeña (7 de cada 1000 pacientes presentaron la complicación en el grupo Denosumab y 12 de cada 1000 pacientes en el grupo placebo). Si calculamos el número necesario a tratar (NNT) esta diferencia es notoria: deberíamos tratar 772,42 pacientes para evitar 1 fractura de cadera. Probablemente reforzar intensivamente las medidas preventivas para evitar las caídas, junto a la insistencia de lograr una ingesta adecuada, o suplementada, de calcio y vitamina D, junto a la administración de los ya “viejos” bifosfonatos semanales, puedan evitar también esta complicación.       

Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.

Khosla S. Increasing Options for the Treatment of Osteoporosis. N Eng J Med 361;8:818-820.

Comentario: Dr. Javier Montero. Servicio de Medicina Interna. Hospital Povisa, Vigo, España.