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Una nueva opción para la EPOC: los inhibidores de la
fosfodiesterasa-4
The Lancet – Volumen 374; 29 de Agosto de 2009.
Comentario: Dr. Javier Montero. Servicio de Medicina
Interna. Hospital Povisa, Vigo, España.
El arsenal terapéutico de la Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica (EPOC) incluye el uso de β2-agonistas
de acción prolongada, antimuscarínicos de acción
prolongada, y corticoides inhalados. Si bien estas
opciones son efectivas, el beneficio terapéutico es
limitado y ninguno ha logrado el objetivo más deseado:
desacelerar la declinación de la función pulmonar, es
decir, detener la progresión de la enfermedad. Esta es
la razón por la cual hace unos años se están
investigando nuevos fármacos.
Mediante la inhibición de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4)
presente en células inflamatorias (neutrófilos,
eosinófilos, macrófagos, linfocitos T CD8), músculo liso
de la vía aérea y vías nerviosas pulmonares,
Roflumilast y Cilomilast, dos inhibidores de
la PDE-4 (IPDE-4) de segunda generación, han demostrado
mejorar a corto plazo la función pulmonar, la calidad de
vida y, en algunos casos, la tasa de exacerbaciones.
Como contrapartida, la alta frecuencia de efectos
adversos (nauseas, diarrea y cefalea entre otros) han
limitado el entusiasmo inicial en estos fármacos. La
revista The Lancet publicó recientemente los
resultados de 2 estudios controlados y randomizados con
Roflumilast en pacientes con EPOC.
·
El estudio de Carverley (Roflumilast in symptomatic
chronic obstructive pulmonary disease: two randomised
clinical trials) randomizó 3.091 pacientes con EPOC
severo y muy severo (VEF1 <50%), síntomas de bronquitis
e historia de exacerbaciones, a recibir 500 μg/día de
roflumilast (n=1537) versus placebo (n=1554) durante 52
semanas con el objetivo primario de evaluar los cambios
en la función pulmonar y tasa de exacerbaciones que
requieren corticoides sistémicos e ingreso hospitalario.
Obviamente, los pacientes podían continuar utilizando β2-agonistas
de acción corta y antimuscarínicos de acción corta o
prolongada, pero no β2-agonistas de acción
prolongada ni corticoides inhalados.
·
Por su parte, el estudio de Fabbri (Roflumilast in
moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease
treated with longacting bronchodilators) evaluó, en
dos estudios paralelos controlados y randomizados, el
beneficio en la función pulmonar de agregar el IPDE-4 al
tratamiento basal con salmeterol (n=931; 466 recibieron
tratamiento combinado) o tiotropio (n=743; 371 pacientes
recibieron tratamiento combinado) en pacientes con EPOC
moderado y severo (VEF1 <80 y 30%>). En este caso, la
tasa de exacerbaciones fue un objetivo secundario.
·
Los resultados de estos dos trabajos, del mismo grupo de
investigadores, demuestran la mejoría estadísticamente
significativa de los parámetros de función pulmonar con
el uso de Roflumilast o con su adición a la terapia
broncodilatadora de acción prolongada (P<0.0001). En el
estudio de Calverley, las exacerbaciones moderadas y
severas, también fueron reducidas con el IPDE-4. El
principal inconveniente, sobre todo en el estudio de
Fabbri, fue la alta tasa de efectos adversos y de
abandono asociado en el grupo que recibía Roflumilast.
Si bien estos dos estudios aportan evidencia sobre los
beneficios de los IPDE-4 en pacientes con EPOC, aún
algunos ítems deben definirse con más precisión. Debido
a que aún ningún fármaco ha demostrado ser capaz de
reducir la progresiva declinación de la función pulmonar
(varios mejoran la función pulmonar, pero no detienen su
descenso), los otros objetivos que se evalúan en los
estudios de la EPOC son la repercusión del tratamiento
administrado en la capacidad funcional del paciente
(determinada por el índice BODE) y en la reducción del
número de exacerbaciones.
Los estudios de Calverley y Fabrbi, muestran mejoría en
los parámetros espirométricos de la función pulmonar
pero no aportan información sobre su repercusión en la
capacidad funcional del paciente. A su vez, la reducción
en las exacerbaciones obtenida con Roflumilast es
similar a la que se logra con la adición de corticoides
inhalados y estos últimos no tienen los efectos adversos
de los primeros. Y, por último, aún no hay estudios a
largo plazo que evalúen los efectos de los IPDE-4 sobre
la mortalidad, como si los hay con los broncodilatadores
de acción prolongada más corticoides inhalados (estudios
TORCH y UPLIFT) donde se demostró una reducción de la
mortalidad, aunque no significativa, de estas
combinaciones. En resumen: aún no está claro el lugar de
los IPDE-4 en el manejo de la EPOC; con el tiempo los
trabajos pondrán a estos fármacos en su lugar.
Calverley PM, Rabe KF, Goehring U-M, et al.
Rofl umilast in symptomatic chronic obstructive
pulmonary disease: two randomised clinical trials.
Lancet 2009; 374: 685–94.
Fabbri LM, Calverley PMA, Izquierdo-Alonso JL, et al.
Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive
pulmonary disease treated with longacting
bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet
2009; 374: 695–703.
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