El magnesio reclama un lugar en el esquema terapéutico
de la hemorragia subaracnoidea: un estudio para analizar
Critical Care Medicine – Volumen 38; Mayo de 2010.
Comentario: Dr. Javier Montero. Departamento de Medicina
Interna. Hospital Povisa, Vigo, España.
La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSA) es una
enfermedad con una alta morbimortalidad. La isquemia
cerebral tardía (ICT) con infarto subsecuente (vasoespasmo
sintomático) ocurre en un tercio de los casos y es la
principal causa de muerte o deterioro funcional en
aquellos que sobreviven a la hospitalización. Si bien la
nimodipina es una de las pocas intervenciones
terapéuticas que han demostrado reducir la tasa de ICT y
su mala evolución, la incidencia de esta complicación no
ha cambiado demasiado en la última década por lo cual
nuevas alternativas se han estado investigado
últimamente, entre ellas el magnesio (Mg).
Al bloquear los canales de calcio voltaje-dependiente e
inhibir la liberación de glutamato, el Mg disminuye el
influjo de calcio intracelular reduciendo la ocurrencia
de vasoespasmo y minimizando el daño cerebral isquémico
en pacientes con HSA. La revista Critical Care
Medicine publica en su edición de mayo el trabajo
más serio hasta el momento, metodológicamente hablando,
en el que se evalúa el impacto de la administración de
sulfato de magnesio (Mg) en ocurrencia de ICT en
pacientes con HSA.
·
El estudio de Westermaier et al es un ensayo
monocéntrico (hecho en una Unidad Intensiva de
Neurocirugía de Alemania), prospectivo, doble ciego,
control-placebo que randomizó 107 pacientes con HSA a
recibir Mg endovenoso (bolo de 16 mmol seguido de una
perfusión de 8 mmol/hora, determinando magnesemia cada 8
horas y ajustando la infusión para mantener niveles
séricos entre 2 y 2,5 mmol/l) durante 10 días o hasta
que los signos clínicos de vasoespasmo se hayan
resuelto, vs placebo dentro de las primeras 96 horas de
ingreso.
·
El objetivo primario fue la detección de ICT en
tomografías cerebrales seriadas cada 3 días (3º, 6º y 9º
día). Entre los end point secundarios se
encontraba la detección de déficit neurológico tardío
(DNT) determinado por el examen neurológico horario y el
valor de la escala de Glasgow a los 6 meses.
·
Los resultados demostraron una reducción de la
incidencia de ICT en los pacientes tratados con Mg (22%)
vs. placebo (51%) con una diferencia estadísticamente
significativa (p=0.002). Si bien se encontró una
tendencia beneficiosa en incidencia de DNT, mejoría del
valor Glasgow a los 6 meses y mortalidad, no fueron
significativas (DNT 16% vs. 26% p=0.12; Glasgow 6 meses
64% vs. 50%, p=0.21; Mortalidad 11% vs. 19%, p=0.26). No
se evidenciaron efectos adversos destacables entre ambos
grupos, remarcando que los pacientes con bradicardia,
bloqueo AV y creatininemia > 1,5 mg/dl había sido
excluidos.
A la hora de interpretar los resultados hay que tener en
cuenta que en este estudio fue realizado en un solo
centro donde el 93% de los pacientes recibieron un
tratamiento neuroquirúrgico temprano del aneurisma y que
siguieron un protocolo estricto del manejo de estos
pacientes. Cuando el valor de la escala de Glasgow <
8, el paciente era intubado y se le colocaba un drenaje
ventricular si el TAC demostraba edema cerebral o
hidrocefalia; cuando esto no era posible, se introducía
un catéter de monitorización de presión intracraneal
(PIC). En aquellos pacientes en coma, la ocurrencia de
vasoespasmo, no solo era monitorizado por la TAC cada 3
días que evaluaba signos de isquemia, sino también por
ecodoppler transcraneal (EDT) realizado diariamente. Por
último, todos los pacientes recibieron la terapia
denominada “triple H” con objetivos bien claros:
hematocrito entre 33 – 35%, presión venosa central entre
10-12 mmHg y presión arterial media entre 90-100 mmHg.
Al evaluar cualquier estudio pronóstico debe tenerse en
cuenta la mortalidad y, en neurología sobre todo, el
impacto de la estrategia terapéutica en el aspecto
funcional. Lamentablemente, en este estudio a los 6
meses se realizó la escala de Glasgow y no una escala
funcional, como la de Barthel. Si a esto sumamos que a
largo plazo sólo se detectó solo una “tendencia
beneficiosa” en la escala de Glasgow, y no una
diferencia estadísticamente representativa, queda menos
claro el beneficio funcional del Mg en la HSA.
En conclusión, este estudio puja por encontrarle un
lugar al Mg en el esquema terapéutico de la HSA
principalmente por sus dos conclusiones más importantes:
reducción significativa de la ICT y seguridad si
aplicamos este protocolo de tratamiento. Aún no están
claros los beneficios clínicos reales a mediano y largo
plazo, aunque hay estudios multicéntricos que están
evaluando este aspecto.
Westermaier T, Stetter C, Vince GH, et al. Prophylactic
intravenous magnesium sulfate for treatment of
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A randomized,
placebo-controlled, clinical study. Crit Care Med 2010;
38:1284 –1290.
Comentario del Dr. Juan Carlos Pendino
(Médico de planta de la Unidad de Cuidados Intensivos
del Hospital de Hellín. España)
En la HSA producida por la ruptura de un aneurisma
cerebral, el vasoespasmo aparece entre el tercer y
séptimo día aunque puede hacerlo mas precozmente. Es una
complicación frecuente y temible, por lo que uno de los
objetivos prioritarios es evitar este tipo de eventos.
Dentro de los nuevos tratamientos propuestos con esta
finalidad se encuentra el sulfato de Magnesio (Mg). Se
ha observado que la hipomagnesemia ocurre en casi la
mitad de los pacientes con HSA y su presencia se asocia
a déficit isquémicos tardíos. El Mg antagoniza los
canales de Calcio-voltaje dependientes y produce
vasodilatación (1).
Algunos estudios piloto como el de Boet (2) realizado en
10 pacientes con HSA grado III de Fisher, encontraron
viable el uso del sulfato de Mg. En el año 2005 se
publicó un estudio controlado y randomizado (3), donde
se utilizó el sulfato de Mg y donde el objetivo primario
fue evaluar el desarrollo de lesiones hipodensas en
tomografía asociadas a signos clínicos de isquemia. Se
reportó una disminución de fenómenos isquémicos tardíos
y se propuso la ejecución de un estudio en fase III.
Existen críticas1 a este trabajo en relación a
cuestiones de análisis estadístico (intervalos de
confianza amplios), lo que puede reflejar menor
precisión en las intervenciones terapéuticas.
La terapéutica con Mg puede provocar hipotensión,
bradicardia e hipocalcemia1. Recientemente se publicaron
los resultados del “Intravenous Magnesium Sulphate
for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (4)” (IMASH),
estudio fase III, randomizado, doble ciego,
control-placebo y multicéntrico. En este estudio no se
encuentran evidencias que el uso de sulfato de Mg sea
superior al placebo en HSA. Algunas críticas a este
estudio están basadas en que no hay controles de los
niveles séricos de calcio, lo que puede, presencia de
hipocalcemia, atenuar los efectos del sulfato de Mg. El
límite para definir hipotensión y necesidad del uso de
drogas vasopresoras pudo haber sido demasiado bajo con
lo que pudieron haber pasado desapercibidos episodios
leves de hipotensión arterial y esto pudo haber tenido
repercusión en los resultados. Tampoco se definieron
tratamientos de rescate y se debería tener en cuenta que
durante los más de 6 años que duró el estudio, hubo
cambios en los cuidados habituales de este tipo de
pacientes. (5) Los autores del estudio IMASH, suponen
que una de las razones para justificar la falta de
efectividad del tratamiento, se basa en que puede haber
bajos niveles de magnesio en el líquido cefalorraquídeo
(LCR).
El trabajo de Westermaier (6) recientemente publicado en
la revista Critical Care Medicine y expuesto
resumidamente por el Dr. Javier Montero es un estudio
randomizado, control-placebo donde se investigó el
beneficio de concentraciones elevadas de magnesio
(2.0-2.5 mmol/L) en pacientes con HSA. El objetivo
primario fue la detección de eventos isquémicos tardíos
a través de la realización de estudios tomográficos
seriados donde se demostró una menor incidencia de los
mismos en el grupo tratamiento (22%) mientras que en el
grupo placebo fue del 51% siendo la diferencia
estadísticamente significativa. Además se evaluó la
presencia de déficit neurológico tardío, donde no hubo
una diferencia de significación en ambos grupos. En este
trabajo se reporta niveles de calcio bajos. Se ha
observado una relación inversa entre niveles de Mg y de
calcio y una mayor incidencia de eventos isquémicos
tardíos en pacientes con una hipocalcemia más marcada.
Sin embargo, un estudio más profundo, encontró que la
hipocalcemia en si misma no estuvo relacionada con los
eventos isquémicos, pero si niveles de paratohormona y
parecería ser independiente del tratamiento con magnesio
(7). De acuerdo con estos resultados, parecería que a
largo plazo no hay una mejoría funcional en los
pacientes con HSA que presentaron déficit neurológico,
aunque se debe tener presente el tipo de prueba
realizada a tal efecto.
De todos modos, lo que se destaca del trabajo de
Westermaier es que los niveles séricos de Mg fueron
controlados y que se mantuvieron entre 2 y 2,5 mg/dl, lo
que implica un aumento también en la concentración del
mismo en LCR y esto podría explicar algunas de las
diferencias encontradas con otros trabajos, además del
comienzo temprano de su administración (antes del
desarrollo de isquemia) con el objetivo no de tratar,
sino de prevenir el vasoespasmo. Pudiera existir algún
otro efecto del Mg en el sistema nervioso central como
se ha observado en estudios experimentales (duración de
isquemia y disminución de la extensión de lesiones
cerebrales y atenuación de hipoxia en modelos de
oclusión vascular) (8).
A la luz de estos datos, perecería que la administración
de sulfato de magnesio es segura, sin embargo todavía no
parece tener un lugar destacado en el manejo de la HSA.
Bibliografía:
1.
Rabinstein AA, Lanzino G, Wijdicks EFM.
Multidisciplinary management and emerging therapeutic
strategies in aneurysmal subarachnoid haemorrhage.
Lancet Neurol 2010; 9: 504–19
2.
Boet R, Mee E. Magnesium
Sulfate in the Management of Patients with Fisher Grade
3 Subarachnoid Hemorrhage: A Pilot Study. Neurosurgery
2000; 47:602–607
3.
Van den Bergh WM (MASH Study Group). Magnesium Sulfate
in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Stroke 2005;
36:1011-1015
4.
Wong KCG, Poon WS, Chan MTV et al. Intravenous Magnesium
Sulphate for Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (IMASH).
Stroke
2010;41:921-926
5.
Keller E, Muroi C. Magnesium Sulfate for Subarachnoid
Hemorrhage: A Piece of the Mosaic. Letter. Stroke 2010
Aug 19. [Epub ahead of print]
6.
Westermaier T, Stetter C, Vince GH, et al. Prophylactic
intravenous magnesium sulfate for treatment of
aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A randomized,
placebo-controlled, clinical study.
Crit Care Med 2010; 38:1284 –1290
7.
Van den Bergh WM, Van de Water JM, Hoff RG et al.
Calcium homeostasis during magnesium treatment in
aneurysmal subarachnoid hemorrhage.
(abstract) Neurocrit Care 2008;8(3):413-7.
8.
Taccone FS. Vasodilation and neuroprotection: The
magnesium saga in subarachnoid hemorrhage.
Crit Care Med 2010; 38:1382-1383
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