Coagulopatía de la enfermedad hepática crónica

Comentario: Prof. Alfredo Rovere.

La enfermedad hepática crónica (EHC), particularmente en su etapa terminal, se caracteriza por disminución de muchos factores procoagulantes, con la notable excepción del factor VIII y del factor von Willebrand que están elevados, y hemorragia clínica. La disminución de factores procoagulantes se acompaña de una disminución de los factores anticoagulantes naturales, tales como la antitrombina y la proteína C. En la Figura 1 del trabajo de Tripodi y Manucci (1), se muestra el balance del sistema de coagulación en condiciones fisiológicas. Pero el significado mecanístico de la disminución paralela de procoagulantes y anticoagulantes en la EHC no llamó la atención por muchos años, y como consecuencia, la EHC es considerada aún como ejemplo de los trastornos hemorrágicos adquiridos.

Para evaluar el riesgo de hemorragia en la EHC se han empleado habitualmente los tests básicos de coagulación, tales como  el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada; sin embargo, los resultados de estos tests están pobremente correlacionados los procedimientos potencialmente hemorrágicos (por ejemplo, latencia y duración de la hemorragia luego de la biopsia hepática). Los resultados de estos tests también se correlacionan pobremente con la producción de hemorragia gastrointestinal, el prototipo de evento hemorrágico en pacientes con EHC en etapa terminal.

Evidencia adicional que argumenta contra la relevancia clínica de los defectos de coagulación detectados con esos tests convencionales, para determinar la tendencia hemorrágica en pacientes con EHC, puede extraerse de la historia natural del transplante hepático. En el pasado, este procedimiento quirúrgico mayor requería transfusiones masivas de plasma y otros derivados de la sangre para corregir las marcadas anormalidades de los tests de hemostasia (evaluaciones de la coagulación, plaquetas y fibrinólisis), observadas tanto en el período pre y postoperatorio. La necesidad de transfusiones ha declinado considerablemente con el tiempo, no por un cambio substancial en la medicación, sino más bien por el perfeccionamiento del procedimiento quirúrgico. 

Finalmente, y quizás más importante, ensayos clínicos randomizados en pacientes con EHC han mostrado que factores procoagulantes potentes, como el factor VII activado recombinante, fallan en controlar la hemorragia del tracto intestinal superior, o la hemorragia durante el trasplante hepático, aún cuando el tiempo de protrombina postinfusión se acorte considerablemente.

En el texto, los autores describen el importante rol de la trombomodulina in vivo y su ausencia en la determinación del tiempo de protrombina en el laboratorio. Sugieren que esto podría explicar porque el tiempo de protrombina y los tests relacionados no representan realmente el balance de la coagulación in vivo y serían inadecuados para evaluar el riesgo de hemorragia en un trastorno adquirido, como la coagulopatía en la EHC. A su vez, analizan la evidencia respecto al balance en el sistema hemostático en la EHC (que involucra coagulación, plaquetas y fibrinólisis) considerando los siguientes aspectos, cuya lectura es interesante para comprender algunas medidas terapéuticas usualmente empleadas sobre las que no hay evidencia de efectividad, o incluso riesgos, errores en la interpretación de algunos tests de laboratorio y las conclusiones; 

El sistema hemostático en la EHC:

- Coagulación

- Plaquetas

- Fibrinólisis

Desequilibrio procoagulante en la EHC

- Características generales- Detección por laboratorio

Implicancias clínicas posibles del desequilibrio procoagulante

- Trombosis venosa periférica

- Trombosis arterial

- Trombosis de la vena porta

- Fibrosis hepática

Indudablemente la evaluación de la tendencia hemorrágica en la EHC solo por los niveles anormales de los biomarcadores de coagulación convencionales, debe ser reconsiderada. Cuando los pacientes son evaluados por medio de tests globales, tales como la generación de trombina los resultados no muestran hipocoagulabilidad. Así los principales responsables de la tendencia hemorrágica observada en los pacientes con EHC terminal deben buscarse entre las condiciones subyacentes que favorecen la tendencia hemorrágica: hipertensión portal, disfunción endotelial, desarrollo de sustancias endógenas tipo heparina debido a infección bacteriana e insuficiencia renal (Tabla 2). 

Por otro lado, la restauración del balance hemostático que ofrece la concomitante reducción de factores coagulantes y anticoagulantes, junto con un aumento de los niveles de factor VIII, podrían explicar porque los pacientes con EHC no están protegidos de trombosis venosas y arteriales (Tabla 1). Esta aparente paradoja clínica puede explicarse porque estos pacientes tienen un desequilibrio procoagulante in vitro  (debido a resistencia a la trombomodulina), y a que su trombocitopenia es compensada por un nivel plasmático aumentado del factor von Willebrand. Debe comprenderse que, aunque rebalanceado, el sistema de coagulación en la EHC no es estable como el de una persona sana, que tiene un exceso de factores procoagulantes y anticoagulantes. La deficiencia relativa de esos dos tipos de factores en la EHC hace que en estos pacientes el balance hemostático sea frágil y pueda inclinarse hacia la hemorragia ó hacia a la trombosis, dependiendo de los factores de riesgo circunstanciales que prevalezcan (Figura 2C).

Comentan en el texto que el desequilibrio procoagulante in vitro de estos pacientes, sugiere que  podrían ser elegibles para profilaxis antitrombótica cuando los mismos son sometidos a cirugía mayor o a inmovilización prolongada, noción que contradice la práctica clínica actual por la cual los pacientes cirróticos a menudo no reciben o reciben profilaxis subóptima, en razón del riesgo percibido de hemorragia, aclarando sin embargo, que "Clinical studies are needed to determine the appropriate care of these patients." (es decir, se necesitan estudios para determinar el manejo apropiado en estos casos).

Refiriéndose a la trombosis de la arteria hepática tras el transplante hepático, que empeora el pronóstico, entienden que la detección temprana de esta complicación es importante. Para determinar si la aspirina u otros agentes antiplaquetarios están indicados en la profilaxis primaria de esta complicación, se requeriría su evaluación en ensayos clínicos.

Con respecto a la trombosis de la vena porta, hacen un análisis sobre el empleo de heparinas de bajo peso molecular y de antagonistas de la vitamina K. Dicen que ofrecen un tratamiento relativamente seguro, pero que es necesario el tratamiento de las várices (sea con drogas vasoactivas o con ligadura endoscópica) antes de iniciar el tratamiento anticoagulante. Mencionan que están en curso ensayos clínicos para determinar la eficacia de esos anticoagulantes en la profilaxis de la trombosis de la vena porta en pacientes que esperan transplante hepático. Asimismo comentan que por su probable efecto sobre la proteína C,  los antagonistas de la vitamina K quizás no serían los fármacos ideales. Sin embargo, creen que sería necesario nuevos ensayos clínicos especialmente diseñados para evaluar si dabigatran, rivaroxaban ó apixaban pueden ser alternativas de los antagonistas de la vitamina K.

En conclusión, la revalorización de la hemostasis en pacientes con EHC desafía el dogma de que la  coagulopatía en estos pacientes conduce consistentemente a la hemorragia. Otros cambios que acompañan a la EHC pueden restaurar el balance de efectos anticoagulantes y procoagulantes (Figura 2C). En ciertas circunstancias el riesgo de efectos trombóticos puede ser mayor que el riesgo de hemorragia. Los autores especulan que ciertos fármacos a menudo considerados contraindicados en pacientes con EHC podrían en cambio ser beneficiosos y deberían ser estudiados en ensayos clínicos apropiados. 

Aldawood y cols publicaron recientemente (2) un estudio de cohorte retrospectivo en el que estudiaron la incidencia de tromboembolismo venoso (VTE) y la práctica de la profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes cirróticos hospitalizados. Lo hicieron en un hospital terciario de enseñanza incluyendo 226 pacientes cirróticos internados durante un año (2.009). Seis de ellos presentaron VTE (2.7 %). Hallaron que el 76% de los pacientes cirróticos no recibía profilaxis farmacológica ni mecánica. En la discusión expresan que como el tratamiento del VTE y su profilaxis se acompaña de un riesgo aumentado de hemorragia, serían necesarios estudios prospectivos multicéntricos adicionales, conducidos para establecer los beneficios y los riesgos de esta intervención.

Sensolo y cols (3) plantean que las guías actuales sobre profilaxis antitrombótica generalmente no incluyen específicamente a la población cirrótica como resultado de la percepción del riesgo de complicaciones hemorrágicas, agregando que el paciente cirrótico no debe ser considerado un paciente auto-anticoagulado. Por lo tanto, creen que debería recomendarse tromboprofilaxis a estos pacientes, al menos cuando están expuestos a condiciones de alto riesgo para complicaciones trombóticas. Sostienen que las heparinas de bajo peso molecular parecen ser relativamente seguras en este tipo de enfermos, pero que sin embargo, cuando existan importantes factores de riesgo para una hemorragia, deberían considerarse las medias de compresión graduada o la compresión neumática intermitente.

Referencias

1. Tripodi A, Mannucci PM. The Coagulopathy of Chronic Liver Disease. N Engl J Med 2011;365:147-56.

Link: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra1011170

2. Aldawood A, Arabi Y, Aljumah A, Alsaadi A, Rishu A, Aldorzi H, Alqahtani S, Alsultan M, Felemban A. The incidence of venous thromboembolism and practice of deep venous thrombosis prophylaxis in hospitalized cirrhotic patients. Thrombosis Journal 2011; 9: 1.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3033790/pdf/1477-9560-9-1.pdf

3. Senzolo M, Sartori MT, Lisman T. Should we give thromboprophylaxis to patients with liver cirrhosis and coagulopathy? HPB (Oxford) 2009;11(6):459–464.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756631/?tool=pubmed