Revisemos nuestro arsenal antifúngico

Mayo Clinic Proceeding – Agosto, 2011.

Dr. Javier Montero*

* Departamento de Medicina Interna. Hospital Povisa, Vigo, España. Coordinador de la sección Literatura Científica Seleccionada.

La eclosión del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y el progreso terapéutico de la oncología y transplantología ha dado lugar en los últimos 20 años a la proliferación de pacientes inmunodeprimidos, sujetos expuestos a múltiples infecciones, entre ellas, micóticas. Esto impulsó una amplia y prolongada investigación clínica-farmacológica para desarrollar alternativas antifúngicas más eficaces y menos tóxicas que la Anfotericina B (AMB), primer antimicótico sistémico introducido en el año 1.958 activo contra la mayoría de los hongos patógenos más importantes para el ser humano: levaduras (especies de Candida y Criptococo), algunas hifas o mohos (aspergilus fumigatus), y hongos dimórficos (histoplasma, blastomices y coccidioides). En su entrega mensual de agosto, la revista de la Mayo Clinic Proceeding revisa aspectos farmacológicos de estos agentes en su Simposio de Terapia Antimicrobiana.

Para introducirnos en el tema, creo muy interesante dar a conocer la historia de los antifúngicos sistémicos reseñada en la introducción del artículo. Luego de 30 años de reinado poliénico, en 1.990 el fluconazol fue el primer triazólico en disputar la hegemonía de la AMB. En comparación a ésta tenía, y obviamente tiene, excelente biodisponibilidad oral, farmacocinética lineal, buena actividad contra las levaduras más comunes (C. albicans, C. tropicales, C. parapsilosis) y menor riesgo de efectos adversos, por lo que se convirtió en el fármaco más frecuentemente utilizado. Sin embargo, su escasa actividad contra mohos o hifas (especies Aspergilus, Mucorales, Fusarios) y resistencia intrínseca de algunas levaduras (especies de Candida glabrata, C. krusei) brindó el desarrollo de nuevos triazoles. En 1.992, el surgimiento del itraconazol resolvió en parte el problema de la cobertura contra aspergilus del FLU, pero su absorción errática y efectos adversos gastrointestinales lo limitaron como antifúngico.

Fue recién en este siglo cuando el devenir de los “triazoles de amplio espectro”, vori y posaconazol, en 2.002 y 2.006 respectivamente, cambiaron el manejo de las enfermedades micóticas. El primero demostró ser, incluso, más efectivo que la AMB para Aspergilus y Fusarios, y el segundo directamente para todas las hifas patógenas (aspergilus, fusarios y mucorales). El problema de estos antifúngicos ha sido la marcada inestabilidad de sus concentraciones séricas (por absorción errática en caso del posaconazol y variabilidad genética en el metabolismo del voriconazol) que ha intentado resolverse con su determinación en sangre, y su mayor riesgo de interacciones farmacológicas y efectos adversos.

Intentado esquivar estos inconvenientes, en el último lustro se presentaron las equinocandinas, antifúngicos que ejercen su efecto sobre polímeros de glucano de la pared fúngica, ausentes en las estructuras celulares humanas, reduciendo así al mínimo sus efectos adversos. El punto débil de estos fármacos es que, si bien son activas contra levaduras de la especie cándida e hifas de la especie aspergilus, las equinocandinas disponibles actualmente aún tienen escaso efecto contra algunas levaduras comunes en inmunodeprimidos (ej. especie de criptococos), e hifas menos frecuentes (mucorales y fusarios).

Pasamos ahora a comentar lo más instructivo del extenso texto, focalizándonos en los nuevos antifúngicos.

·           Los antifúngicos sistémicos se agrupan según su sitio de acción. Los azoles, polienes y alaninas inhiben la síntesis de ergosterol, principal esterol de la membrana celular micótica; las equinocandinas alteran la síntesis del polisacárido de pared; y otros, 5-flucitosina (5-FC) y griseofulvina, actúan a nivel intracelular.

·           Los azoles (fluconazol [FLU], itraconazol [ITRA], voriconazol [VOR], posaconazol [POS]–), inhiben la lanosterol desmetilasa, una enzima que forma parte de la citocromo P450 fúngica, limitando así la producción de ergosterol y acumulando precursores tóxicos. La inhibición colateral de la P450 humana es responsable de las interacciones farmacocinéticas de estos fármacos.

·           Los polienes, anfotericina B [AMB] y derivados lipídicos, se unen al ergosterol formando complejos que producen poros letales en la membrana. La afinidad por el ergosterol micótico es mayor que la ocurrida en la célula humana, sin embargo en tejidos donde se alcanzan altas concentraciones, como en el riñón (células tubulares), dicha selectividad se pierde. Este efecto sobre el riñón ha sido reducido en gran medida por las formas lipídicas. A su vez, la AMB estimula directamente la liberación de citoquinas proinflamatorias desde los monocitos, responsable de los temblores, escalofríos y fiebre que ocurren con su administración.

·           La alinina TBF desactiva la síntesis de ergosterol por inhibición de la escualeno-monoxigenasa produciendo la acumulación de escualeno, precursor tóxico del lanosterol. Una vez absorbida por vía oral, se acumula en la piel y uñas, alcanzando concentraciones séricas bajas, por lo que se utiliza para hongos cutáneos y onicomicosis.

·           Las equinocandinas (caspofungina [CPF], micafungina [MCF]) inhiben la síntesis de β-1,3-D-glucán de la pared fúngica favoreciendo la lisis osmótica. Estos proteoglicanos no están presentes en las células humanas, por lo que los efectos adversos suelen ser mínimos.

·           Por último, dos grupos de antifúngicos tienen sus objetivos a nivel intracelular. La 5-flucitosina (5-FC) es activada una vez ingresada en el seno micótico para posteriormente inhibir la síntesis enzimas de transcripción de ARN (timidilato sintentasa). En cambio, la griseofulvina es un inhibidor mitótico (interfiriere en la formación de microtúbulos al unirse a la tubulina).

·           La AMB y equinocandinas se administran sólo por vía intravenosa por su escasa biodisponibilidad. En cambio, el FLU y VOR se absorben por vía oral en un 90%, el último preferentemente con el estomago vacío. El ITC y POS tienen una biodisponibilidad más errática y requieren ser disueltos en el estomago para ser adecuadamente absorbidos en el intestino. El suministro con alimentos favorece su absorción.

·           Particularmente, el POS se absorbe de forma impredecible en los sujetos que habitualmente reciben este fármaco (pacientes inapetentes, con disfunción gastrointestinal por quimioterápicos, o que ingieren dosis altas de inhibidores de la bomba de protones). Por esto, su administración debe realizarse con comidas con alto contenido en grasas (>50% de las calorías totales) o suplementos nutritivos. Debido a que la administración del fármaco en dosis divididas mejora la absorción hasta en un 180% más que en monodosis, la terapia suele iniciarse con dosis de 200-300 mg 3 o 4 veces por día hasta que se estabiliza la enfermedad o alcanzan concentraciones séricas adecuadas; luego, puede dividirse la dosis en dos tomas diarias (400 mg/12 horas).

·           La variabilidad genética cumple un rol muy importante en la farmacocinética del VOR. Los pacientes que más frecuentemente presentan genotipos de pobre metabolismo hepático son los de origen asiático (puede llegar hasta 19%, mientras que en raza blanca es del 2%).

·           Debida a la errática absorción y metabolismo de los nuevos azoles (ITRA, POS, VOR) los expertos aconsejan el monitoreo de las concentraciones séricas (si es posible por cromatografía liquida de alta performance). Para ITRA se sugieren valores >1-2 ug/ml (0,5 ug/ml en caso de profilaxis) y entre 1 y 5 ug/ml para VOR.  Para POS no hay una sugerencia concreta, si bien los valores < 0,72 ug/ml administrados con objetivos profilácticos y terapéuticos se asociaron a peores resultados. El momento de la determinación no está bien establecido, pero se aconseja realizarlo previo a la dosis indicada, luego de 5-7 días de recibido el fármaco.

·           El sitio de infección fúngica debe ser tenido en cuenta para elegir el antifúngico adecuado: FLU, 5-FC y VOR tienen buena penetración en líquido cefalorraquídeo (LCR) y humor vítreo, aunque las formulaciones lipídicas de AMB y equinocandinas quizás alcancen concentraciones clínicamente adecuadas para infecciones del SNC (si bien su concentración en LCR es <5%). Los nuevos azoles (VOR, POS), formulaciones lipídicas de la AMB y equinocandinas no son útiles en la infección urinaria por su escasa eliminación activa por la orina; en este caso, debe optarse por FLU o AMB.

·           Por último, hace un comentario de los efectos adversos de los antifúngicos. Sin introducirse demasiado en el tema, comenta que cada vez existen más pacientes inmunodeprimidos en forma prolongada, principalmente transplantados, y que el problema actual está siendo la toxicidad a largo plazo de los antifúngicos. En el texto se recalca los efectos gastrointestinales del ITRA y POS, miocardiotóxicos del ITRA, y las alteraciones a nivel ocular, cerebelosas, fotosensibilidad y probable aumento de riesgo de cáncer de piel del VOR, entre otros.   

Como pueden observar, en los últimos 20 años, el mundo de los antifúngicos ha sufrido una gran transformación. Hoy en día, la toxicidad de la anfotericina B no es más el limitante para el tratamiento adecuado de las infecciones micóticas sistémicas debido al amplio abanico de antifúngicos disponibles. Sin embargo, estos nuevos fármacos aún tienen importantes limitaciones en su espectro de acción, farmacocinéticas, y toxicidad con su uso prolongado. Aún quedan problemas por resolver en este terreno terapéutico.  

Lewis RE. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc.2011; 86(8):805-817.