¿Predicen los xantelasmas o la presencia de arco corneal mayor riesgo cardiovascular?
Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnohr P, Jensen GB, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ. 2011;343:d5497.

Comentario: Sebastián García Zamora. Residente de Clínica Médica del Hospital Provincial del Centenario. Rosario. Argentina.
Los xantelasmas palpebrales son places amarillentas, bien demarcadas situadas principalmente en párpados, habitualmente próximas al canto interno de los ojos. Representan áreas de macrófagos conteniendo depósitos lipídicos, siendo su principal constituyente ésteres de colesterol; sin embargo su fisiopatología exacta se desconoce. Por su parte el arco corneal, antiguamente denominado arco senil, es una opacidad blanco-amarillento-grisácea localizada en la periferia de la córnea, pero separada claramente del borde externo de ésta. También representa el depósito de ésteres de colesterol y partículas lipídicas, y su incidencia suele estar estrechamente ligada con la edad, incrementándose con el aumentando de ésta. Ambos hallazgos son relativamente sencillos de detectar cuando se buscan de forma activa, e incluso suelen ser un motivo de consulta por razones estéticas.
Si bien el arco corneal y los xantelasmas han sido relacionados con niveles elevados de lípidos -principalmente de colesterol- e incluso con formas familiares de hiperlipidemias, en casi la mitad de los sujetos con estos hallazgos los valores de dichas determinaciones se encuentran dentro de parámetros considerados normales. Por ello resulta controvertido el papel de estos hallazgos como marcadores de aumento de riesgo cardiovascular, si bien numerosos trabajos han sugerido esta asociación.
Con el fin de intentar esclarecer la posible asociación entre xantelasmas y arco corneal con el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), cardiopatía isquémica, ataque cerebrovascular (ACV) isquémico, enfermedad cerebrovascular isquémica, aterosclerosis severa y riesgo de muerte los autores del presente trabajo llevaron a cabo un estudio de cohorte prospectivo, donde reunieron 12.745 sujetos, los cuales fueron seguidos entre los años 1.976 y 2.009. Todos los participantes fueron de raza blanca, y de edad mayor a 20 años al inicio del estudio; el seguimiento comunicado por los autores fue del 100% de los participantes, con un seguimiento medio de 22 años.
La determinación de la presencia de xantelasmas o arco corneal fue efectuado por enfermeros y bioquímicos específicamente entrenados para este fin, quienes fueron “ciegos” respecto de los antecedentes y factores de riesgo de los participantes. Resulta interesante destacar que ningún participante se encontraba recibiendo hipolipemiantes al inicio del estudio, y que menos del 2% lo hizo antes del año 1994 -hasta que fue publicado el Scandinavian Simvastatin Survival Study (estudio 4S)-; por tanto, las determinaciones iniciales de lípidos en sangre no se vieron afectadas por esto.
La prevalencia de xantelasmas fue del 4,4%, siendo similar en hombres y mujeres; en cambio la prevalencia de arco corneal fue mucho mayor, del 24,8% pero con diferencias significativas entre ambos sexos a favor de los hombres (30,2% vs 20,1%). Las concentraciones plasmáticas de colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDLc), apolipoproteína B y triglicéridos fueron mayores entre sujetos con xantelasmas o arco corneal, al tiempo que las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y las apolipoproteínas A1 se encontraron en niveles más bajo respecto de los sujetos sin estos hallazgos.
Los sujetos con xantelasmas tuvieron una mayor tasa de IAM, cardiopatía isquémica, ACV isquémico, enfermedad cerebrovascular isquémica y muertes totales que los sujetos sin xantelasmas. Al realizar un ajuste multifactorial para otros factores de riesgo conocidos que podrían jugar un papel como “confundidores” (los cuales incluyeron: sexo, edad, colesterol total, triglicéridos, índice de masa corporal, hipertensión, diabetes, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, estado postmenopáusico, terapia hormonal de reemplazo, grado de “educación”, estado socioeconómico y antecedentes familiares de enfermedad vascular isquémica) persistió una asociación estadísticamente significativa entre xantelasmas e IAM, cardiopatía isquémica y mortalidad total, pero no para ACV isquémico ni enfermedad cerebrovascular isquémica.
Al analizar la ocurrencia de los “puntos finales” (del inglés end point) estudiados entre sujetos con arco corneal, también se vio una mayor frecuencia de estos comparado con sujetos sin arco corneal; sin embargo, luego del ajuste multifactorial no hubo diferencias estadísticamente significativas. Tampoco hubo diferencias sustanciales cuando se analizaron en forma conjunta la presencia de xantelasmas y arco corneal.
El tiempo medio de sobrevida de sujetos con xantelasmas (es decir, la edad a la cual el 50% se encontraban todavía con vida) fue de 75 años, comparado con 78 años entre sujetos sin este hallazgo (P<0,001). Asimismo los autores encontraron que los xantelasmas eran ligeramente superiores para predecir infarto de miocardio o cardiopatía isquémica entre mujeres que en hombres y en sujetos menores de 55 años. Los xantelasmas, pero no la presencia de arco corneal, también se asociaron a la presencia de arteriosclerosis severa (evaluada por el índice tobillo-brazo).
Por último los autores estimaron el riesgo a 10 años de IAM, cardiopatía isquémica y muerte en sujetos con y sin xantelasmas, siendo mayores entre los primeros, en todos los grupos etarios divididos por encima de 40 años.

El punto más importante del presente estudio es que si bien los xantelasmas se asociaron a mayores niveles plasmáticos de lípidos, el incremento en la ocurrencia de IAM, cardiopatía isquémica y muerte se observo tanto entre quienes tenían niveles plasmáticos elevados de lípidos, como en aquellos con valores dentro de los límites considerados actualmente como “normales”. En otras palabras, estos resultados plantean firmemente que los xantelasmas serían indicadores aterosclerosis subyacente, y por tanto deberían considerarse factores de riesgo cardiovascular por sí mismos. Si bien no se conoce con certeza el mecanismo fisiopatológico que subyacería a esta observación, se ha postulado que los sujetos con xantelasmas podrían ser más propensos al depósito de colesterol en el tejido conectivo del organismo, aún teniendo valores plasmáticos normales de lípidos.
Por otra parte, la ligera superioridad de los xantelasmas para predecir los eventos estudiados entre mujeres y en menores de 55 años se explicaría por el hecho de que los hombres y los sujetos mayores tendrían un riesgo basal más elevado, con lo cual la contribución de este hallazgo semiológico sería menos notorio.
Ventajas del trabajo:
- Estudio de mayores dimensiones tendiente a evaluar el valor del hallazgo de arco corneal o xantelasmas como indicadores de riesgo cardiovascular en población general.
- El diseño de cohorte prospectiva le confiere considerables ventajas respecto a otros tipos de estudios.
- Se realizó el seguimiento de todos los pacientes.
- Ningún participante empleaba tratamiento farmacológico al comienzo del estudio, lo cual permitió analizar de modo preciso la relación entre arco corneal, xantelasmas y niveles plasmáticos de lípidos.

Desventajas:
- Todos los participantes fueron de raza blanca, con lo cual la generalización hacia sujetos de otras etnias sería una extrapolación, con los riesgos que esto implica.
- No es posible descartar un sobre-diagnóstico de los casos más leves de xantelasmas y/o arco corneal; sin embargo, esto en el peor de los casos subestimaría la asociación entre éstos y enfermedad cardiovascular.
- El riesgo de haber clasificado erróneamente a sujetos como portadores de xantelasmas o arco corneal cuando en realidad no lo poseen también es posible, aunque improbable.
- HDLc, LDLc, lipoproteína(a) y apolipoproteínas no fueron medidas al momento de iniciar la cohorte, ya que no se encontraban disponibles dichas determinaciones en el año 1976. Sin embargo si se determinaron colesterol total y triglicéridos.

Comentario:
Los xantomas representan depósitos cutáneos de lípidos. Clínicamente se diferencian varios tipos: planos, tuberosos, tendinosos, subcutáneos, eruptivos, tuboeruptivos y xantelasmas, entre otros, los cuales varían principalmente en su configuración y localización, pero también lo hacen ligeramente en las patologías con las que se encuentran relacionados.
Globalmente se asocian a dislipemias, si bien pueden verse también -como ya se expusiera para el caso de los xantelasmas- entre sujetos normolipémicos. Además algunos de ellos guardan cierta relación con determinadas neoplasias, especialmente con gammapatías monoclonales y neoplasias hematológicas(1,2).
Actualmente resulta indiscutido el valor del arco corneal y de los xantomas (incluyendo xantelasmas) como predictores de dislipemias familiares(3,4); sin embargo su rol fuera de éstas ha sido siempre más controvertido(5-7). En virtud del presente estudio, y pese a las limitaciones del mismo, parece lógico sostener, al menos hasta que se disponga de nueva evidencia, que la presencia de xantelasmas en cualquier sujeto, sin importar su sexo, edad ni sus niveles plasmáticos de lípidos aumenta su riesgo cardiovascular global, y debería insitarnos a adoptar medidas más agresivas en el tratamiento de sus factores de riesgo. Si bien estrictamente hablando esto solo puede aplicarse a sujetos de raza blanca, es opinión del autor del encargado de la sección que hasta disponer de nuevas investigaciones, este accionar debería generalizarse a sujetos de cualquier raza puesto que, si bien la evidencia no puede respaldar esta afirmación, resulta menos perjudicial intensificar el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular en quienes su riesgo se encuentre sobrevalorado, que no actuar en consecuencia ante personas con un riesgo cardiovascular verdaderamente elevado. Un aspecto que permanece no resuelto es cuál es el verdadero valor que debería asignársele, en lo que a riesgo cardiovascular respecta, al hallazgo de otro tipo de xantomas.
Otro punto que merece consideración es el papel del arco corneal como marcador de riesgo cardiovascular. En el presente trabajo fue de valor, pero no de modo aislado; es decir en otras palabras, por si solo no aportó información fuera de la ya conocida por otras variables. Esto se encuentra en consonancia con otro trabajo de grandes dimensiones(7), el cual ligó fuertemente al arco corneal con la edad de los sujetos, lo cual explicaría su falta de valor como marcador independiente. Sin embargo un trabajo publicado casi simultáneamente al presente, realizado en población india, pero con un número de participantes y un seguimiento menor(8) sí comunicó que el hallazgo de arco corneal fue de valor como marcador de riesgo cardiovascular independiente. Más aún, una editorial(9) respecto al estudio de Christoffersen y col. advierte que, en realidad, no siempre es sencillo diferenciar entre un verdadero arco corneal o “arco lipoideo” y otras opacidades corneales asociadas a la edad; de hecho el primero deja por fuera de él una zona de cornea “normal”, la cual es un rasgo distintivo(9). La posibilidad de un eventual sesgo a la hora de recabar este signo nos permite, al menos por el momento, no desdeñar por completo el valor de éste.
En definitiva creo que este estudio nos recuerda dos grandes conceptos: por un lado que el conocimiento científico no es una verdad absoluta, que continuamente se está construyendo, y que aquello que logramos “conocer” muchas veces sólo nos permite vislumbrar todo aquello que aún no sabemos. Y por otro, que pese al avance tecnológico, una completa anamnesis y examen físico nos aportan datos que nunca podrán ser reemplazados.

Referencias:
1) Rosmaninho A, Fernandes I, Guimas A, Amorim I, Selores M. Diffuse plane xanthomatosis associated with monoclonal gammopathy. An Bras Dermatol. 2011 Jul-Aug;86(4 Suppl 1):S50-2.
2) Burgesser MV, Calafat P, Diller A. Diffuse plane xanthomatosis associated with haematologic disorder and solid tumor. findings of an autopsy. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 2011 Jun;68(2):65-9.
3) Zech LA Jr, Hoeg JM. Correlating corneal arcus with atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. Lipids Health Dis. 2008 Mar 10;7:7.
4) Civeira F, Castillo S, Alonso R, Meriño-Ibarra E, Cenarro A, Artied M, Martín-Fuentes P, Ros E, Pocoví M, Mata P; Spanish Familial Hypercholesterolemia Group. Tendon xanthomas in familial hypercholesterolemia are associated with cardiovascular risk independently of the low-density lipoprotein receptor gene mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 Sep;25(9):1960-5.
5) Noël B. Premature atherosclerosis in patients with xanthelasma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007 Oct;21(9):1244-8.
6) Chan CC, Lin SJ, Hwang JJ, Sun CC, Jeng JS, Hwang BS, Chiu HC, Chen MF, Liau CS, Hsu HJ, Su TC. Xanthelasma is not associated with increased risk of carotid atherosclerosis in normolipidaemia. Int J Clin Pract. 2008 Feb;62(2):221-7.
7) Fernandez AB, Keyes MJ, Pencina M, D'Agostino R, O'Donnell CJ, Thompson PD. Relation of corneal arcus to cardiovascular disease (from the Framingham Heart Study data set). Am J Cardiol. 2009 Jan 1;103(1):64-6
8) Ang M, Wong W, Park J, Wu R, Lavanya R, Zheng Y, Cajucom-Uy H, Tai ES, Wong TY. Corneal arcus is a sign of cardiovascular disease, even in low-risk persons. Am J Ophthalmol. 2011 Nov;152(5):864-71.e1. Epub 2011 Jul 13.
9) Fernandez AB, Thompson PD. Eye markers of cardiovascular disease. BMJ. 2011 Sep 15;343:d5304. doi: 10.1136/bmj.d5304.