Rastreo del cáncer de próstata: ¿que sabemos hoy?

New England Journal of Medicine – 26 de Octubre de 2011.
Dr. Javier Montero*
* Coordinador General de la Sección Literatura Científica Seleccionada. Departamento de Medicina Interna. Hospital Povisa, Vigo, España. Mail: jjmmmontero@yahoo.com.ar

El antígeno prostático específico, o PSA por sus siglas en inglés (prostate-specific antigen), fue inicialmente utilizado para detectar la recidiva del Cáncer de Próstata (CAP) a mediados de la década del 80’. La alta sensibilidad y especificidad en este escenario y los supuestos inconvenientes del tacto rectal como prueba de rastreo o screening (incomodidad para el paciente y dependencia del operador en la valoración de la próstata con características patológicas), hicieron que esta determinación se extendiera desde entonces como herramienta de rastreo para la detección precoz del CAP sin que existan estudios que demuestren si realmente era eficaz para tal fin. Desde entonces hasta hoy, los estudios disponibles han expuesto resultados discordantes lo que transforma el tema en polémica.
El Clinical Practice de la revista NEJM del 26 de octubre, desarrollado por el Dr. Richard Hoffman, médico generalista de la Universidad de Nuevo Méjico, Estados Unidos (EEUU), revisa el estado actual del tema remarcando dudas, certezas y controversias. Veamos:

• El CAP es la segunda causa de muerte de origen oncológico en hombres en EEUU (también en Argentina), aunque la gran mayoría de los ancianos que no reciben tratamiento curativo para el CAP mueren por otras causas.
• Se ha calculado que entre el 25 y 40% de las biopsias prostáticas anormales son consideradas un sobrediagnóstico porque, teniendo en cuenta la expectativa de vida del paciente rastreado y la historia natural del CAP en ausencia de screening, se espera que ese tumor no vaya a dar síntomas durante toda la vida. Un subanálisis del registro epidemiológico SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results registry) expuso que el riesgo de muerte a 10 años por CAP bien diferenciado, CAP pobremente diferenciado y por otras causas fue de 8%, 26% y 60%, respectivamente (Lu-Yao et al. JAMA 2009).
• A su vez, grandes series de autopsias han enseñado que hasta el 70% de los mayores de 70 años tienen un CAP temprano u oculto. ¿Qué significa este hallazgo? La detección de CAP no es sinónimo de progresión y muerte por esta causa.
• La mayoría de los resultados anormales de PSA (>4 ng/dl) son falsos positivos resultantes principalmente de la presencia de hiperplasia prostática benigna y eyaculación reciente (otras causas son prostatitis/cistitis, trauma perineal e instrumentación de la vía urinaria). Esto inevitablemente lleva a un sobrediagóstico que puede ser contraproducente. El valor predictivo positivo para CAP de un PSA > 4 ng/ml es del 30%.
• La detección de un PSA elevado la mayoría de las veces invita al paciente a la realización de una biopsia prostática, procedimiento simple aunque no exento de complicaciones (dolor, infección y hemorragia). Algunos pacientes cuyas biopsias son normales siguen con la duda de no haber sido diagnosticados de CAP; muchos terminan siendo sometidos a nuevos procedimientos (y a sus riesgos).
• Si bien los niveles de PSA, las características prostáticas al tacto rectal y el Score de Gleason de la biopsia prostática se utilizan conjuntamente para estratificar a los pacientes en grupos de riesgo, esta clasificación no predice perfectamente que pacientes pueden progresar hasta desarrollar enfermedad (incluso contando con los hallazgos anatomopatológicos). Por esto, la mayoría de los pacientes, no adecuadamente informados, optan por el tratamiento quirúrgico exponiéndose a sus potenciales consecuencias irreveersibles, principalmente disfunción sexual, intestinal e incontinencia urinaria, más allá del riesgo quirúrgico agudo (anestésico, hemorragias, etc.).
• Los resultados de los estudios que evaluaron el impacto del rastreo de CAP en la mortalidad por esta causa, son discordantes:
• El análisis del registro europeo SEER (desde 1.975 hasta 2.007) muestra una reducción modesta de la mortalidad ajustada por edad por CAP desde 1.994, aunque en términos absolutos la reducción es de 1,04 muertes/10.000 hombres, siendo atribuible al uso de PSA entre el 45 y 70% de esta cifra.
• Luego de 9 años de seguimiento, los resultados del estudio europeo ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), que randomizó rastreo con PSA cada 4 años versus control, mostró que no hubo diferencias en mortalidad para pacientes entre 50 y 54 años y entre 70 y 74 años, aunque sí existió una reducción del 20% en el rango entre 55 y 69 años para el grupo rastreo (IC95% 2-35). En términos absolutos, la reducción fue de 7 muertes/10.000 hombres (0,07%); es decir, sería necesario rastrear a 1.410 hombres y detectar 48 cánceres de próstata para evitar 1 muerte.
• La rama sueca del estudio ERSPC, cuyo rastreo con PSA fue cada 2 años y aún continúa en curso, mostró una reducción de la mortalidad del 44% en pacientes entre 50 y 64 años luego de un seguimiento de 14 años (IC95% 18-61). Aquí los hallazgos son más claros: es necesario rastrear 293 hombres, y detectar 12 cánceres, para prevenir 1 muerte.
• En EEUU los resultados son distintos. El estudio PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial) que randomizó  la realización de PSA anual por 6 años y tacto rectal anual por 4 años versus un grupo control, no detectó reducción de la mortalidad (RR 1,13; IC95% 0,75-1,70), si bien el estudio tiene serios cuestionamientos metodológicos (7 años puede haber sido poco tiempo para detectar diferencias en mortalidad, menos del 40% del grupo rastreo que presentaron PSA elevado aceptaron posteriormente realizarse la biopsia prostática, más del 50% de los hombres del grupo control se realizaron una determinación de PSA en los 6 años de seguimiento).
• Por su parte, los estudios que evaluaron distintos abordajes terapéuticos en pacientes con cáncer localizado de bajo riesgo (prostatectomía radical versus tratamiento conservador), también ofrecen resultados dispares:
• Un estudio escandinavo (Scandinavian prostate Cancer Group Study Number 4 [SPCG-4]) no mostró diferencias en términos de mortalidad en el grupo de pacientes entre 65 y 75 años, aunque en pacientes menores de 65 años sí existió una reducción relativa de la mortalidad del 50% para el grupo quirúrgico (4,6% vs. 8,9%) al cabo de 15 años de seguimiento.
• En EEUU, los resultados preliminares del estudio PIVOT (Prostate cancer Intervention Versus Observation Trial-), el estudio más grande en cuerso que evalúa las dos estrategias, no muestra diferencias significativas en mortalidad luego de 12 años de seguimiento en aquellos pacientes con PSA < 10 ng/dl o CP de bajo riesgo por Escala de Gleason (<7).
• No hay estudios comparativos importantes que evalúen mortalidad con otras opciones terapéuticas, por ejemplo radioterapia versus cirugía y/o tratamiento conservador, etc.

La razón de los estudios de screening de cáncer es detectar, de forma temprana y con un método asequible y lo menos invasivo posible, una enfermedad en estado silente que tratada precozmente pueda prolongar la expectativa de vida del paciente. La cuestión fundamental para entender porque la utilización del PSA continúa siendo polémica para el screening de CAP es precisamente que, según los estudios recientes, el PSA parece no cumplir las condiciones que se pretenden para ser herramienta de rastreo. 
Con los métodos diagnósticos no invasivas actuales (PSA y tacto rectal), el CAP es un tumor detectable de forma temprana, pero estas herramientas no permiten diferenciar cual será agresivo y cual indolente. La biopsia prostática, método invasivo y no exento de complicaciones, permite a través de la graduación histopatológica de Gleason aportar cierto factor predictivo cuando es mayor de 7, si bien tampoco permite definir perfectamente que pacientes desarrollaran un CAP agresivo.
A todo esto se suma que las investigaciones recientes en relación al detección del CAP y mortalidad han señalado que sólo en determinados casos, y no en todas las poblaciones, el rastreo de cáncer de próstata reduce la mortalidad (objetivo primordial de un método de screening). Por ejemplo, un paciente entre 55 y  65 años en Europa septentrional puede beneficiarse del rastreo, mientras que un paciente de la misma edad, en Estados Unidos, parece que no.
En base a los estudios ERSPC y PLCO, las asociaciones estadounidenses de cáncer y urología han actualizado sus recomendaciones, en los años 2.009 y 2.010 respectivamente, estando de acuerdo en concensuar con el paciente los beneficios y riesgos del rastreo. Una vez decidida su realización, abogan por la realización de PSA anual a partir de los 50 años, o a partir de los 40 años si existen factores de riesgo para CAP (historia familiar de CAP, raza negra), y lo aconsejan abandonar el rastreo cuando la expectativa de vida sea menor de 10 años, en general, en mayores de 75 años (teniendo en cuenta la expectativa de vida en EEUU). Por su parte la U.S. Preventive Services Task ForceTask Force recientemente en la revista Annals of Internal Medicine del 11 de Noviembre se ha manifestado en contra del rastreo, salvo que el paciente adecuadamente informado lo solicite.
Como pueden ver, la controversia continúa y es necesario más estudios, actualmente en curso (los estudios británicos ProtecT y CAP, el trabajo canadiense START, y el informe definitivo del PIVOT) para aclarar las disidencias. El Dr. Timothy Wilt, investigador del estudio PIVOT, comenta en el boletín del 11 de mayo de la National Cancer Institute “tenemos que mirar con cuidado en los detalles de los diversos estudios y tratar de descubrir qué pacientes deben ser alentados a tener una vigilancia activa y que deben recibir tratamiento definitivo.“ (http://www.cancer.gov/ncicancerbulletin/053111/page2). Está claro que aún falta mucha investigación clínica para acabar con la bendita controversia. Mientras tanto debemos saber informar a nuestros pacientes sobre beneficios y riesgos del screening de CAP, y que los hombres del hemisferio norte mayores de 65-70 años no se benefician de esta aproximación preventiva.
¿Y que hacemos en el hemisferio sur? Hasta no contar con estudios serios en nuestro país deberemos seguir las directrices norteamericanas/europeas. Nuestra diplopía surgirá cuando estas dos no se pongan de acuerdo, y para eso… no parece faltar mucho.

Hoffman R.M. Screening for Prostate Cancer. N Engl J Med 2011; 365:2013 – 2019.