¿Tiene este paciente Miastenia Gravis?
Scherer K, Bedlack RS, Simel DL. Does this patient have myasthenia gravis? JAMA. 2005 Apr 20;293(15):1906-14.
Comentario: Sebastián García Zamora*
*Residente de Clínica Médica del Hospital Provincial del Centenario. Rosario. Argentina.

La miastenia gravis (MG) es una enfermedad autoinmune asociada a la presencia de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, modificaciones del espacio sináptico y destrucción de la membrana neuromuscular postsináptica. Es una patología relativamente infrecuente, con una prevalencia de alrededor de 14 casos cada 100.000 habitantes; sin embargo esto ha ido aumentando con el paso de los años, debido a una disminución en la mortalidad de los pacientes, así como mejoras en el diagnóstico de la enfermedad. La mayor incidencia de esta patología se da en hombres mayores de 50 años, con un pico alrededor de los 70 años; en cambio entre las mujeres suelen existir 2 picos, uno entre los 20-40 años, y el otro alrededor de los 70 años.
La característica clínica definitoria de esta entidad es la debilidad inducible con el ejercicio. La severidad del cuadro puede ser variable, desde formas moderadas con afectación ocular exclusiva, hasta formas severas con debilidad severa generalizada e insuficiencia respiratoria. Resulta interesante destacar que cuanto más precoz es el inicio del tratamiento, mejores respuestas se observan con él; sin embargo y en contrapartida, se calcula que solo un 54-69% de los pacientes con MG se diagnostican dentro del primer año de comenzado los síntomas, al tiempo que la media para el diagnóstico de esta afección es superior a los doce meses. Asimismo los pacientes sin diagnóstico tienen mayor riesgo de desarrollar “crisis”, las cuales ocurren cuando la debilidad se vuelve de suficiente severidad como para comprometer la función respiratoria, llegando incluso a requerir ventilación mecánica.
Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina son el test más específico para el diagnóstico de la enfermedad; si bien tienen buena sensibilidad en las formas generalizadas de MG (80-96%), más de un 50% de los pacientes con afección ocular exclusiva son seronegativos. La electromiografía de una fibra aislada, si bien es un procedimiento dependiente del operador, en centros con experiencia es altamente sensible para detectar desórdenes de la unión neuromuscular, aunque no es específico de MG.
Los pacientes con MG suelen manifestar debilidad en músculos específicos; más de un 65% de los casos tienen síntomas inicialmente oculares, habitualmente diplopía o ptosis palpebral. Por otro lado, menos de un cuarto de los pacientes  presentan síntomas de afectación bulbar, con alteraciones de la voz, voz nasal, palabra “arrastrada” o dificultades en la masticación y en tragar. Habitualmente la debilidad en los miembros no suele ser un síntoma inicial, observándose solo en un 14-27% de los casos, en cuyo caso suele obligar a un diagnóstico diferencial más amplio. En ocasiones los pacientes manifiestan también disnea o respiración “superficial”, lo cual puede llevar a un diagnóstico erróneo. Los síntomas clásicamente mejoran al despertarse o luego del descanso, y empeoran con la repetición progresiva de una actividad o a lo largo del día. Empero no siempre resulta sencillo evaluar esto en los distintos grupos musculares, y muchas veces depende de la experiencia del examinador. En cambio la movilidad de los músculos extraoculares y la ptosis suelen ser relativamente libres de la influencia de la voluntad. Un “sello” de la enfermedad son la fatigabilidad y las rápidas fluctuaciones en la debilidad, que en el caso de los párpados suele manifestarse como una ptosis muchas veces asimétrica, la cual experimenta mejorías incluso luego de períodos muy breves de descanso, como el parpadeo. Pero además de las variaciones en el grado de ptosis, ésta puede variar rápidamente su predominancia entre uno y otro ojo, signo que se ha dado llamar “ptosis cambiante” (del inglés “shifting ptosis”).
Para una correcta valoración la ptosis debe evaluarse con el paciente sentado de forma cómoda, con la cabeza en posición neutra y sin inclinación; se le solicita al paciente que fije la mirada en un objeto lejano y que se abstenga de parpadear, relajando la musculatura. La contracción del músculo frontal es un mecanismo compensador, habitualmente involuntario, frecuente y característico de los pacientes con miastenia y ptosis palpebral. El examinador debe medir la hendidura palpebral cuando el paciente mira hacia el frente, encontrándose relajado, y hacerlo nuevamente luego de 30 segundos de mirar hacia arriba o lateralmente. Se recomienda emplear el ojo con mayor ptosis para la realización de los test de provocación, como el test del hielo, el test del descanso, o el test del sueño.
Enfriar un músculo fatigado mejora la transmisión neuromuscular; esto constituye la base para la realización del test del hielo, el cual consiste en apoyar un dedo de guante lleno de hielo molido sobre el párpado del paciente, manteniéndolo cerrado durante dos minutos. El test del descanso es similar, pero en lugar de hielo se coloca algodón dentro del dedo de guante. Por último el test del sueño consiste en dejar al paciente en una habitación oscura y tranquila, con los ojos cerrados, durante 30 minutos. La resolución completa o casi completa de la ptosis, o un incremento de al menos 2 mm en la apertura de la hendidura palpebral constituye una respuesta positiva a estos test. Es importante que la evaluación de la mejoría se realice inmediatamente luego de concluir la prueba empleada, ya que los párpados pueden volver a su posición inicial prontamente.
El “signo de la cortina” (del inglés “the curtain sign”) o “ptosis paradójica” se observa habitualmente en pacientes con algún grado de ptosis. El paciente mira hacia el frente sin parpadear; el examinador toma con sus dedos uno de los párpados, manteniéndolo abierto. El resultado consiste en que el otro párpado comienza a descender de un modo más acentuado. Otro signo descripto en la MG consiste en solicitarle al paciente que abra los ojos luego de un período de oclusión suave, o de que el examinador haya cerrado los párpados del paciente con sus dedos, y luego los haya soltado. Los ojos se abren sobrepasando su apertura habitual por algunos segundos, y luego retomando a su posición basal. Otra maniobra de valor consiste en solicitarle al paciente que mire lateralmente o hacia arriba de manera forzada y sostenida; esto induce o acentúa la diplopía experimentada por el paciente, debido a que profundiza la debilidad asimétrica de los músculos extraoculares.
Aunque los pacientes raramente se quejan de debilidad facial, es frecuente que ésta sea detectada durante el examen.
El signo de “peek” (del inglés, “the peek sign”) es otra maniobra que pone de manifiesto la fatigabilidad de los orbiculares. Consiste en solicitarle al paciente que cierre suavemente los ojos. Inicialmente los párpados contactan entre sí, pero a medida que transcurren los segundos, el orbicular de los párpados se fatiga y los párpados se separan, dejando entrever la esclera y, en casos de fatiga extrema, incluso la cornea. Este signo en ocasiones puede verse también en casos de parálisis del VII par.
La debilidad de la lengua y la faringe se manifiesta mediante una voz nasal o arrastrada, especialmente luego de diálogos prolongados. Otros músculos frecuentemente afectados son los flexores del cuello, deltoides, flexores de la cadera, extensores de los dedos y la muñeca, y los dorsiflexores de los pies.
También se han descripto unos movimientos oculares muy rápidos, de pequeña amplitud, definidos en ocasiones como tics o “relámpagos” que ocurren al cambiar la dirección de la mirada, y están presentes incluso en casos de oftalmoplejía acentuada. Estos “temblores oculares” han sido llamados en inglés “Quiver eye movements”, y serían característicos de pacientes con MG.
Si bien muchas veces el examen clínico es suficiente para establecer el diagnóstico de MG, el empleo de test farmacológicos suele ser de gran ayuda para confirmar esto, o arribar al diagnóstico en los casos más complejos.
El Edrofomio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción rápida y corta vida media, lo cual lo convierte en el fármaco de elección para el diagnóstico de MG. Su efecto comienza alrededor de 30 segundos luego de administrarse, y dura algo menos de 5 minutos. Sus efectos adversos son raros y, habitualmente, moderados: aumento de la salivación o la transpiración, cólicos abdominales o incontinencia fecal. Efectos adversos más graves son muy infrecuentes (<0,2%) e incluyen bradicardia, asistolia o broncoconstricción; éstos obligan a que las pruebas farmacológicas se realice en un sitio que permita dar respuesta rápida a estas eventualidades. La presencia de bradiarritmias o hiperreactividad de la vía aérea son contraindicaciones relativas para la realización de la prueba. Los cambios observados con la medicación deben ser contundentes, para considerar la prueba como positiva, ya que pueden existir respuestas discretas en el contexto de otras afecciones.
La neostigmina es otro inhibidor de la acetilcolinesterasa usado para tratar la MG; su pico de acción es aproximadamente a los 30 minutos cuando es administrado por vía intramuscular, siendo su vida media 50-90 minutos. Si bien es posible emplearlo con fines diagnósticos, su mayor tiempo para comenzar a hacer efecto lo vuelven menos práctico. Sus efectos adversos y contraindicaciones son muy similares al edrofonio. La piridostigmina es un análogo de la neostigmina con mayor vida media y menores efectos adversos, por lo cual suele ser de elección a la hora de tratar enfermos con MG. En ocasiones se emplea con fines diagnósticos, cuando el edrofonio o la neostigmina están relativamente contraindicados.

Para elaborar esta revisión los autores incluyeron 15 trabajos; en estos trabajos sólo se analizaron dos síntomas: la presencia de comida en la boca luego de tragar, lo cual tuvo un likelihood ratio(1) o LR+ de 13, pero con un intervalo de confianza que impide una adecuada valoración de su real utilidad (IC95% 0,85-212) y la presencia de habla poco comprensible luego de una charla prolongada, con un LR+ 4,5 (IC95% 1,2-17). Ninguno de los dos síntomas tuvo valor para disminuir la probabilidad de padecer MG: LR- 0,7 (IC95% 0,58-0,84) y LR- 0,61 (IC95% 0,46-0,80) respectivamente.
Respecto a los signos sugerentes de miastenia, los “temblores oculares” (“quiver eye movements”)  tuvieron un LR+ 4,1 (IC95% 0,22-75) con un LR- 0,82 (IC95% 0,57-1,2); aquí nuevamente, y como se mencionara en el párrafo previo, resulta muy dificultoso interpretar el valor de este signo con dichos intervalos de confianza. En cambio el “peak sign” tuvo un LR+ 30 (IC95% 3,2-278) y un LR- 0,88 (IC95% 0,76-1,0). Tanto los síntomas como los signos analizados fueron estudiados en un único trabajo cada uno.
Siete estudios investigaron el valor del test del hielo, concluyendo todos que el mismo era de gran valor: LR+ 24 (IC95% 8,5-67), con un LR- 0,16 (IC95% 0,09-0,27). Dos estudios evaluaron la variación interobservador de esta prueba, encontrando muy buena correlación; sin embargo ninguno de los trabajos analizó la variación intraobservador.
Por otra parte, 7 estudios también estudiaron el valor de los test con inhibidores de la acetilcolinesterasa; 5 de ellos estudiaron el papel del Edrofomio, 1 el de la Piridostigmina y otro el de la Neostigmina. En promedio, estos test tuvieron un LR+ 15 (IC95% 7,5-31), con un LR-0,11 (IC95% 0,06-0,21).
Dos estudios analizaron el valor de los test del descanso y del sueño; ambos fueron de valor tanto para confirmar como para descartar la posibilidad de MG. Sin embargo, quizá en parte debido al diseño de los trabajos, los resultados tuvieron intervalos de confianza (IC) considerablemente amplios, lo cual resta valor a las pruebas. Entre ambos, el test del sueño sería superior, de acuerdo a esta revisión.

Es interesante hacer notar que los autores al concluir la revisión sugieren una interpretación cuidadosa de los valores obtenidos por ellos respecto a los test analizados. Por un lado, los trabajos disponibles no son de grandes dimensiones, ni se han estudiado diferentes maniobras semiológicas en cada uno de ellos. Por otra parte, teniendo los pacientes el diagnóstico de MG es posible que haya habido algún tipo de sesgos en la recolección de datos, aumentando la sensibilidad pero disminuyendo la especificidad de las maniobras estudiadas. Por ello, ante la sospecha razonable de Miastenia Gravis, si en el examen físico no se encontraran anomalías concordantes, parecería recomendable de todas maneras interconsultar un especialista en la materia, a los fines de poder esclarecer la duda diagnóstica.

Comentario
La miastenia gravis es una enfermedad interesante y en continuo avance; actualmente ha dejado de ser simplemente una enfermedad neuromuscular, para incluirse dentro de los trastornos inmunomediados, con una susceptibilidad genética cada vez más conocida(2). Estos nuevos conceptos han permitido ampliar los tratamientos disponibles, mejorando en muchos casos la evolución de los pacientes.
En un número considerable de casos la forma de presentación es con afección meramente oftálmica. Reconocer esto tiene una doble utilidad: por un lado permite dar respuesta a la sintomatología del paciente. Por otra parte, estudios retrospectivos han sugerido fuertemente que algunas terapias sistémicas, como los glucocorticoides y la azatioprina, podrían reducir la generalización de miastenias oculares a cuadros sistémicos, cuando son tratados en forma temprana. Sin embargo esto aún resta ser confirmado mediante diseños prospectivos(3,4).
Puesto que las manifestaciones oftálmicas son muy frecuentes, suele resultar de valor plantear esta entidad ante todo paciente con ptosis o diplopía poco clara(5). Una aproximación simplificada pero de valor orientador frente a un sujeto con diplopía consiste en solicitarle que ocluya un ojo: si el síntoma no resuelve, la diplopía es mono-ocular; en caso contrario es una diplopía binocular. En este último caso, si el síntoma es variable o empeora a lo largo del día, la sospecha de miastenia es elevada. De no ser así deberá evaluarse la presencia de ptosis asociada, lo cual también deberá hacernos sospechar miastenia, o parálisis del III par. Si en cambio existiera proptosis, edema o retracción del párpado y limitación de los movimientos oculares, deberá considerarse la posibilidad de que se trate de una oftalmopatía tiroidea(6). Si no se hallara esto, y de no existir el antecedente de traumatismo facial, deberán considerarse otras entidades, como parálisis del III, IV o VI par,  oftalmoplegía internuclear, síndrome de Tolosa-Hunt, enfermedad de Wernicke, migraña oftalmoplégica, miositis orbitaria idiopática, u otras, según cada caso particular.
El diagnóstico de miastenia gravis puede resultar en muchos casos complejo. Un alto índice de sospecha permitirá efectuar el mismo cuando sea posible, o realizar una interconsulta temprana a los fines de no retrasar la valoración por un especialista, y despejar la duda diagnóstica.

Referencias
1) García Zamora S. Definición de Conceptos. Literatura Científica Seleccionada en Medicina Interna: Análisis Racional – De la Literatura a la Práctica Cotidiana. Vol 1. Mayo de 2009. Disponible en: http://www.clinica-unr.org/Gacetilla/01/Sup_01_Analisis_Art_01.htm
2) Spillane J, Higham E, Kullmann DM. Myasthenia gravis. BMJ. 2012 Dec 21;345:e8497
3) Greca A, Gallo R, Parodi R, Carlson D. Terapéutica Clínica. 1 Edición. Ed. Corpus. Rosario, Argentina. 2011
4) Antonio-Santos AA, Eggenberger ER. Medical treatment options for ocular myasthenia gravis. Curr Opin Ophthalmol. 2008 Nov;19(6):468-78.
5) Rucker JC, Tomsak RL. Binocular diplopia. A practical approach. Neurologist. 2005 Mar;11(2):98-110.
6) McGee, S. Evidence-Based Physical Diagnosis. 2º Edición. Editorial Elsevier.