Flucitocina con anfotericina para la criptococosis meníngea
New England Journal of Medicine – 4 de abril de 2013.
Dr. Javier Montero*
*Coordinador General de la Sección Literatura Científica Seleccionada. Responsable Docente y Jefe de Residentes del Eje Clínico del Sanatorio Parque. Rosario. Mail: jjmmmontero@yahoo.com.ar

La criptococosis es la infección micótica invasiva más común en todo el mundo, siendo la meningitis en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en fase de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la expresión clínica más frecuente. En base a los estudios de John Bennet en la década del ’70 (pre-pandemia VIH) y de van der Horst en población VIH en los ‘90, las guías internacionales recomendaron el tratamiento combinado de anfotericina B y flucitosina para la meningitis por criptococo por la mayor rapidez en el aclaramiento micótico en líquido cefalorraquídeo (LCR), si bien ninguno de los estudios disponibles hasta hoy habían demostrado los beneficios de la terapia combinada en términos de mortalidad. El 4 de abril, el equipo anglo-vietnamita liderado por el Dr. Jeremy N. Day publicó el estudio que termina de confirmar la influencia de la combinación antifúngica en la sobrevida .

• Resumidamente, en el hospital de enfermedades tropicales Ho Chi Minh City de Vietman se randomizaron un total de 299 pacientes con infección por VIH ingresados por meningitis por criptococo de primera vez a tres grupos: anfotericina B (1 mg/kg) por 4 semanas (AMB); anfotericina B con flucitocina (100 mg/kg/día) por 2 semanas (AMB-FC); y anfotericina con fluconazol 800 mg/día por 2 semanas (AMB-FLU). El objetivo primario fue mortalidad a los 14 y 70 días, y los secundarios fueron tiempo para la esterilización del LCR, efectos adversos en las primeras 10 semanas, discapacidad a 70 y 180 días y mortalidad a 180 días. Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de haber recibido antifúngicos en los últimos 3 meses, criptococosis previa, embarazo, falla renal y hepática severa.
• Las características clínicas, del líquido cefalorraquídeo, y el grado de inmunodepresión (determinado por el recuento de linfocitos T CD4) y el tratamiento antiretroviral al ingreso de los pacientes incluidos en los tres grupos fueron similares.
• El número de muertes en el grupo AMB-FC fue menor que en el grupo AMB (15 frente a 25 a los 14 días [p=0.08] y 30 frente 44 muertes a los 70 días [p=0.04]). No hubo diferencias en términos de mortalidad entre el grupo AMB y AMB-FLU (14 días p=0.42 y 70 días p=0.13). A su vez, la terapia de combinación AMB-FC se asoció significativamente con una mayor tasa de esterilización del LCR (p<0.001). A los 6 meses, la tasa de mortalidad también fue menor en el grupo AMB-FC vs AMB (p=0.01) y similar entre los grupos AMB y AMB-FLU. La dependencia funcional a 6 meses fue menor en los grupos de terapia combinada frente al grupo monoterapia. La tasa de efectos adversos fue similar en los tres brazos de tratamiento.    

El mensaje de este estudio abierto y unicéntrico es simple y claro “la combinación AMB-FLU es superior a la monoterapia con AMB en relación a la sobrevida y tasa de aclaramiento fúngico en LCR”. En nuestro país es difícil conseguir 5-flucitosina por lo cual no suele ser parte del tratamiento de la meningitis por criptococo por lo que solo utilizamos la AMB, o en los casos de fracaso terapéutico clínico inicial o recidiva precoz de la criptococosis meníngea, combinamos AMB-FLU basado en las guías actualmente disponibles. Si bien hubo una tendencia beneficiosa a favor de la combinación AMB-FLU comparada con AMB a los 70 días en pacientes con una primera infección meníngea por criptococo (33 muertes en el grupo AMB-FLU frente a 44 en el grupo AMB) esta diferencia no alcanzó la significancia estadística (p=0.13), por lo que no cambiaría nuestra conducta terapéutica actual. Lo que este estudio dispara es la necesidad de disponer de la flucitosina para el tratamiento de esta entidad tan frecuente en nuestro medio, situación que depende casi exclusivamente de políticas de salud.

Day JN, Chau TT, Wolbers M, et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2013;368:1291-302.