Enfermedad linfoproliferativa
post-trasplante
Tortolo M; Racca F;
Gonzalez E; Cera E, Egri N, Parodi R, Carlson D, Greca
A.
Servicio de Clínica Médica Hospital Provincial del
Centenario - Rosario - Argentina
Caso Clínico
Varón de 63 años con poliquistosis renal, trasplantado
hace 17 años. Recibía inmunosupresión con ciclosporina,
azatioprina y prednisona.
Es internado en nuestro hospital por lesiones cutáneas
en pierna izquierda, en distinta fase evolutiva,
exofíticas, algunas de ellas exulceradas, con signos de
sobreinfección (imagen 1).
A través de la biopsia de una de éstas, se hizo el
diagnóstico de
linfoma cutáneo tipo T CD30 negativo (linfoma de alto
grado), de alta replicación (alto porcentaje de células
con KI67 +. (Imagen 2)
Introducción:
La enfermedad linfoprolifertiva postrasplante (PTLD en
inglés) representa un grupo heterogéneo de entidades,
algunas de ellas muy graves, tratándose de verdaderos
linfomas de alto grado.
Después del cáncer de piel es la neoplasia más frecuente
en pacientes con trasplante de órganos sólidos,
ocurriendo hasta en el 10 % de los casos. La incidencia
es variable, con muchos factores que aumentan el riesgo:
·
Inmunodepresión.
Es más frecuente en caso de trasplantes que requieren
inmunosupresión intensa y prolongada, como los de
corazón, pulmón, corazón-pulmón, intestino, (menos
frecuente en trasplante de riñón). La importancia de la
inmunodepresión en la patogenia está demostrado por la
rareza de esta entidad antes del empleo de ciclosporina.
EL tacrolimus se asocia a un riesgo aún mayor de
desarrollarla.
·
Virus de Epstein Barr (VEB) presente
en los linfocitos del injerto
·
Duración del período postrasplante.
Es más frecuente durante el primer año posterior al
trasplante.
·
Edad del paciente.
Los niños son más susceptibles ya que en su mayoría son
vírgenes de la infección por VEB.
La mayoría de los PTLD se producen a partir de la
proliferación de linfocitos B del injerto infectadas por
el virus de VEB. La inmunodepresión instaurada para
suprimir el rechazo del órgano trasplantado puede
provocar una profunda alteración en el control
específico del VEB por parte de los linfocitos T. En
este contexto se produce una expansión policlonal de los
linfocitos B infectados. Así, los pacientes negativos
para el VEB que reciben un injerto de pacientes
positivos, generalmente contraen la infección y
representan la población de mayor riesgo para
desarrollar PTLD.
A pesar de esta patogenia probada, los procesos
linfoproliferativos de cualquier origen (linfocitos T,
natural-killers, etc.) también se incluyen bajo la
denominación de PTLD. Tampoco es obligatoria la
detección de VEB en las células tumorales. Esto deja
claro la existencia de otras vías patogénicas para el
desarrollo de esta entidad. Sin embargo, son raros los
linfomas T, y más aún el linfoma de Hodgkin. Los casos
no asociados a VEB típicamente aparecen después del
primer año postrasplante.
La fiebre y las adenopatías son las manifestaciones más
frecuentes, aunque el compromiso extranodal -incluyendo
al mismo injerto- ocurre en dos tercios de los casos,
Los sitios más afectados son el hígado, pulmón,
intestino delgado, sistema nervioso central (hasta en el
30% de los casos) y
médula ósea; siendo excepcional la invasión de la piel.
Cuando el PTLD se desarrolla en el mismo injerto,
generalmente sucede tempranamente, antes del primer año
postrasplante. Este fenómeno sugiere un rol permisivo
del microambiente del órgano trasplantado en la
patogénesis de la entidad.
En general el pronóstico es grave (mortalidad de hasta
60-100% en algunas series). Un reciente estudio de la
Clínica Mayo (n: 107) permitió diseñar un modelo
pronóstico, siendo los predictores de mala evolución la
proliferación monoclonal, el performance status de 3-4 y
el compromiso del injerto. Otros factores asociados a
peor pronóstico son la edad avanzada, el huésped
negativo para VEB, el desarrollo tardío del linfoma, la
afección multiorgánica, la elevación de LDH, y el
compromiso del SNC.
A pesar de no existir consenso en cuanto al tratamiento
más adecuado, es primordial la disminución
de la inmunosupresión. En general se recomienda
disminuir la dosis de ciplosporina y tacrolimus al 50% y
suspender la azatioprina y el mofetil micofenolato,
aunque no hay reglas estandarizadas. Aproximadamente
entre el 25 – 50% de los pacientes responden bien a esta
medida solamente.
El tratamiento antiviral (con aciclovir o ganciclovir)
es controversial. Agentes como el aciclovir y el
ganciclovir sólo limitan la replicación viral, sin
interferir en el ciclo latente de la infección del VEB
asociada al PTLD, en donde la proliferación de
linfocitos B es independiente de la replicación viral
espontánea.
Últimamente ha ganado terreno la administración de
anticuerpos monoclonales, especialmente el rituximab
(dirigido contra el receptor CD20 del linfocito B).
Actualmente esta droga representa la primera línea de
tratamiento del PTLD, junto a la reducción de la
inmunosupresión. A pesar de esto persisten algunas
dudas:
·
Si bien resulta obvio que los linfomas de estirpe T no
responderían a esta terapia, es menos claro el efecto en
los linfomas B sin la expresión del receptor CD20.
·
¿Cuándo comenzar e tratamiento? ¿Se debe esperar el
efecto a la reducción de la inmunosupresión o se la debe
administrar simultáneamente? Por su perfil de seguridad,
la mayoría se inclina a esta última alternativa.
·
El 20 – 50% de los pacientes con PTLD no responden al
tratamiento con rituximab.
La quimioterapia tiene efectos variables en la evolución
de esta entidad, con amplio rango de respuesta, desde
30% al 80 % según las distintas series. Son de elección
aquellos esquemas basados en antraciclinas (CHOP, VAPEC-C,
DHAP). Se recomiendan en aquellos enfermos que no
respondieron a la reducción de la inmunosupresión, al
rituximab, o desde el comienzo en casos de enfermedad
severa. Al tratarse de pacientes inmunodeprimidos, las
complicaciones infecciosas posteriores a la
poliquimioterpia en pacientes trasplantados implican un
grave pronóstico.
La radioterapia se reserva para tratar el compromiso en
el sistema nervioso central. El rol del rituximab en
estos pacientes es dudoso y la mayoría no son candidatos
a los esquemas con altas dosis de metrotexato, usados
habitualmente en otros casos de metástasis cerebrales.
Prevención
Es fundamental intentar limitar los niveles de la
inmunosupresión, evaluando la relación riesgo-beneficio
ante la posibilidad de descuidar la tolerancia del
huesped al injerto.
Hay una tendencia al monitoreo seriado de la carga viral
del VEB y los niveles de IL – 10. En algunos estudios se
han relacionado con el desarrollo de PTLD positivos para
VEB. Otros autores no encontraron tal asociación.
Un primer paso seguro y prometedor en la prevención de
PTLD en pacientes con trasplante de órganos sólidos es
la reducción de la inmunosupresión, guiada por la carga
viral del VEB. No está claro, sin embargo, cuál es el
punto de corte para predecir el desarrollo de PTLD. Son
necesarios más estudios para confirmar la utilidad de
esta estrategia.
La vacunación contra el VEB provee protección contra
PTLD, particularmente en la población pediátrica virgen
de VEB. La profilaxis antiviral es otra estrategia que
ha sido investigada es la profilaxis antiviral, con
resultados dispares. Un reciente estudio de casos y
controles con 100 pacientes con PTLD y 375 controles
demostró una reducción del riesgo con ganciclovir o
aciclovir.
Evolución del caso
A pesar de la disminución en la inmunosupresión
(incluyendo el reemplazo de ciclosporina por rapamicina),
la enfermedad linfoproliferativa presentó un acelerado
avance, agregando compromiso del miembro inferior
contralateral y signos de afección del sistema nervioso
central –depresión del estado de conciencia, anisocoria,
parálisis facial central- concordante con una masa
hipodensa en región occipital, observada en la
tomografía de cráneo.
Después de padecer algunas complicaciones infecciosas
intrahospitalarias, el paciente falleció antes de
comenzar la quimioterapia.
Conclusión
Se presenta el caso de un proceso linfoproliferativo
maligno de alto grado en un paciente con transplante
renal, destacándose dos aspectos excepcionales de esta
neoplasia: la variante de células T (la gran mayoría son
linfomas B) y el compromiso cutáneo.
Es importante remarcar la creciente incidencia de este
tipo de complicaciones en la población de pacientes
transplantados. Así pues, es fundamental tomar medidas
de prevención adecuadas, (por ejemplo ajustar los
esquemas de inmunosupresión), y asegurar una estrecha
vigilancia para la detección y el abordaje precoz de
esta entidad.
Imagen 1
Imagen 2
Fuentes:
1:
Bakker N, Van Imhoff G.
Post-transplant lymphoproliferative disorders: from
treatment to early detection and prevention?
Haematologica, Vol 92, Issue 11, 1447-1450
2:
Ann S. LaCasce. Post-Transplant
Lymphoproliferative Disorders. The oncologist.
Abril de 2006.
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