Discusión del caso clínico

Dr. Gastón Chiganer
 

·        Mujer de 48 años.

·        Motivo de consulta: Fiebre, vómito y mialgias

·        Exámen físico: Ictericia (bilirrubinoestasis)

·        Laboratorio: Leucocitosis y plaquetopenia

·        Radiología: Infiltrados pulmonares bilaterales

·        Evolución: Hemorragia digestiva

·        Antecedente: Insuficiencia renal crónica

ICTERICIA:

 La ictericia se define como la coloración amarillenta de piel y mucosas por aumento de la bilirrubina. Clínicamente es detectable si supera los 2-3 mg/dl. Existen múltiples clasificaciones que engloban las distintas etiologías, nosotros aquí nos permitiremos subdividirlas en cuanto al tipo de bilirrubina que prevalece. Las ictericias a predominio de bilirrubina indirecta como las producidas por alteración en la conjugación o eliminación, al igual que las ocasionadas por hemólisis no las vamos a describir ya que la paciente presentaba hiperbilirrubinemia conjugada. De estas podemos descartar fácilmente las obstructivas, ya que a la paciente se la realizaron dos ecografías que no mostraron ni dilatación de la vía biliar ni litos y el laboratorio no era de colestasis. Las de causa hepática cómo las hepatitis alcohólicas cursan con aumento de las transaminasas (ASAT sobre ALAT > a 2 y no mayor ambas a 400 mg/dl), la debidas a los virus hepatotrópos también ocasionan hipertransaminasemia a  predominio de ALAT sobre ASAT y las por fármacos o tóxicos generalmente resuelven luego de 48-72 hs. de retirado el agente lesivo y en la paciente no sólo que no ocurrió esto sino que no contamos con el antecedente de ingesta previa al comienzo del cuadro de ningún medicamento ni de alcohol. Otras causas probables son la ictericia por hígado de sepsis y la necrosis hepatocelular por leptospirosis, que describiré con detalle a continuación.

SEPSIS:

 Actualmente se la considera como la respuesta del organismo a la infección y se reconoce por un conjunto de manifestaciones clínicas, hemodinámicas, hematológicas, bioquímicas e inflamatorias que forman parte de una respuesta global. Debe admitirse que la misma no es un diagnóstico definido sino un conjunto de síntomas y signos que pueden o no estar asociados a una evidencia definitiva de infección.

La sepsis sistémica puede adquirirse en la comunidad, generalmente a partir procesos infecciosos genitourinarios (20-50%) o gastrointestinales. Los nosocomiales, que comprenden el 75% de todos los casos, se pueden originar en los aparatos urinario (20%), intraabdominal (20-30%), accesos vasculares (16%) y respiratorio. Habitualmente se asocian a una cirugía previa o con el empleo de dispositivos invasivos, y son causadas por gérmenes más resistentes a los antibióticos. En un estudio francés, se halló una mayor proporción de gérmenes Gram positivos que los Gram negativos (51% vs. 44%). Es posible demostrar que los episodios de bacteriemia se deben en muchos  casos a la flora del huésped más que a la contaminación cruzada con las bacterias del medio hospitalario. En este sentido, las manipulaciones iatrogénicas que sufre el paciente hospitalizado lesionan las defensas fisiológicas y anatómicas, lo que permite el sobrecrecimiento de la flora autóctona con la subsecuente traslocación bacteriana y la eventual sepsis sistémica.

 El diagnóstico precoz de sepsis en los pacientes graves puede ser extremadamente dificultoso. Si el paciente séptico no tiene neutropenia, más del 90% de las veces presentará un foco evidente de infección. Presumiblemente la mayoría de estos pacientes desarrollan una bacteriemia a partir de los gérmenes de la piel o del intestino, como consecuencia de pequeñas áreas de daño que son de difícil diagnóstico clínico. La historia clínica del paciente puede revelar situaciones o procedimientos causales de sepsis. El dolor localizado puede ayudar a indicar el sitio probable de infección. Las infecciones intraabdominales deben ser sospechadas en cualquier paciente que haya sido sometido a cirugía, traumatismo o enfermedades que involucren el colon, intestino delgado o tracto biliar.

 Laboratorio: generalmente se encuentra una cifra de glóbulos rojos próxima a lo normal, la leucocitosis (entre 12000 a 30000 elementos/mm3) con neto predominio de neutrófilos  son característicos aunque puede hallarse neutropenia. La cifra de plaquetas está generalmente descendida, próxima a 100000/mm3, pero no llega a los niveles que determinan diátesis hemorrágicas. También se encuentra hiperglucemia, hiperazoemia, hipocloremia, hiponatremia e hiperpotasemia. Puede hallarse alteraciones en la coagulabilidad, con una primera etapa de hipercoagulabilidad, seguida por el consumo de los factores e hipocoagulabilidad. Las investigaciones bacteriológicas son imprescindibles en la evaluación de los pacientes sépticos, se debería tomar muestras de sangre, orina y toda secreción dudosa antes del inicio de los antibióticos.

 Diagnóstico por imágenes: la evaluación de los pacientes sépticos sin signos de localización plantea un serio problema diagnóstico. En los pacientes severamente enfermos con disfunción orgánica múltiple o con alteración del estado de conciencia, puede ser muy difícil el reconocimiento del lugar de origen de la sepsis. La metodología recomendada consiste en evaluar una serie de imágenes guiadas para evaluar los lugares más comunes de infección. La secuencia, que no cuenta con un consenso global, incluye radiografía y eventual tomografía de senos paranasales, radiografía de tórax, ecografía o preferentemente tomografía computada de abdomen, seguida de la aspiración si se detecta un área sospechosa. Se puede continuar con centellografía.

El hígado en la sepsis

 El hígado es un órgano central en la homeostasis, con importantes funciones metabólicas, inmunológicas, y depurativas de sustancias tóxicas endógenas y exógenas. Desde tiempos de Hipócrates se sabe que estas funciones pueden alterarse precozmente por fenómenos asociados a la sepsis, tales como hipermetabolismo, hipotensión e isquemia tisular. Así, y de manera secundaria, el hígado puede convertirse en un órgano causante y perpetuador de fracaso multiorgánico.

 Definición e incidencia:

La disfunción hepática puede definirse de muchas maneras. Quizá la más común sea la elevación de la bilirrubina por encima de 2 mg/dl, de acuerdo a los criterios de la escala SOFA de fracaso multiorgánico. A este criterio puede asociarse elevación del RIN, e incremento del 100% de los niveles de transaminasas. No obstante, y como veremos, estos signos pueden ser inespecíficos y tardíos con respecto al verdadero inicio de la afectación hepática.

La disfunción hepática en la sepsis no es infrecuente, estimándose su incidencia en un 62% de enfermos sépticos ingresados en UCI y en un 0,15% del total de enfermos críticos. Sin embargo, si se excluyen pacientes con hepatopatía o neoplasia, otros autores hablan de un 6 %. El origen principal de la sepsis es el foco abdominal, y el agente más frecuente E. coli..

 Patogenia:

El hígado puede afectarse por la sepsis en dos momentos cronológicos, generando un daño hepático primario y otro secundario con consecuencias patológicas diferentes.

El daño primario obedece a la disfunción orgánica vascular en el inicio de la sepsis. La sepsis grave y el shock séptico pueden provocar hepatitis isquémica por hipoperfusión. El hígado es un órgano relativamente resistente a la isquemia, puesto que se precisa un 70% de reducción del flujo sanguíneo para comprometer su extracción de oxígeno. Cuando esta reserva se agota, la isquemia hepática produce depleción de ATP mitocondrial y necrosis celular centrolobulillar. En función de la masa celular afectada aparecen diferentes fenómenos analíticos y clínicos: aumento de transaminasas de hasta 20 veces, hipoglucemia, alteración de conciencia, acidosis láctica, coagulación intravascular diseminada (CID) e insuficiencia renal. Seeto y col. realizaron un estudio comparativo entre 31 enfermos que presentaron hipotensión mantenida (tensión arterial media menor de 75 mmHg durante más de 15 minutos) y signos de hepatitis isquémica, frente a pacientes traumatizados con hipotensión pero sin hepatitis. Los resultados mostraron que la hepatitis se relacionaba en un 97% de los casos con la presencia de fracaso cardiaco derecho por lesión subyacente. Concluyen que el fenómeno de la hepatitis isquémica pudiera estar relacionado con un obstáculo al flujo a nivel portal, o por daño crónico de los hepatocitos sometidos a disfunción cardiaca derecha. Este hecho indica que el principal factor de la lesión hepática isquémica puede no ser la hipoperfusión (shock, trauma, etc.), necesitando de otros factores. De hecho, sólo 2 pacientes de 31 presentaron signos de sepsis, con lo que puede concluirse que la isquemia no es el mecanismo predominante de daño hepático en la sepsis.

El daño secundario viene producido por la acción de bacterias y endotoxinas. Esta disfunción celular parece anterior e independiente a los fenómenos hemodinámicos primarios de la sepsis, como se ha demostrado en modelos animales: en ratas, el flujo hepático aumentado no parece prevenir la disfunción hepatocelular. La fisiopatología de esta lesión se explica en el siguiente apartado.

Fisiopatología e histología:

La endotoxina bacteriana se une al macrófago hepático, o célula de Kupffer, promoviendo la liberación de citokinas como el TNF-α y las interleuquinas IL-1 e IL-6. Son estas moléculas quienes ejercen acciones a nivel bioquímico y celular. A nivel bioquímico sobre la captación y transporte de compuestos biliares, y a nivel celular mediante la interacción de diversas células con daño final a través de los neutrófilos.

Podemos distinguir dos niveles de lesión: el bioquímico y el celular.

3.1 A nivel bioquímico

La formación de bilis es un proceso osmótico que comprende secreción activa de solutos orgánicos e inorgánicos, más un transporte pasivo de agua. El paso limitante en la formación de bilis es la captación de bilirrubina y ácidos biliares a nivel de la porción sinusoidal (vascular) de los hepatocitos. A nivel bioquímico la producción de citokinas origina un transporte alterado de la bilirrubina y ácidos biliares conjugados en las porciones basal y apical de la membrana celular. La causa estriba en un déficit de síntesis de un grupo de proteínas transportadoras de sales biliares, y dependientes de los canales del sodio, conocidas como NTCP. Por otro lado la secreción canalicular tiene lugar principalmente por la acción de la proteína BSEP (bomba secretora de sales biliares) dependiente de ATP; otros sistemas ATP independientes (MRP2, ABCC2, cMOAT) pueden transportar múltiples aniones orgánicos y drogas.

La deficiencia de síntesis de estas proteínas se origina por la acción de la endotoxina y citokinas a través de receptores de membrana (RAR), y nucleares como el NFκB y el sistema HNF. La afectación de estos sistemas puede disminuir la transcripción genética para la síntesis de mRNA codificador de proteínas de transporte. Este efecto ha sido estudiado en modelos animales, observándose una inhibición del flujo y la secreción biliar al administrar tanto endotoxina, como citokinas. Estos resultados indican que la endotoxina, junto con la liberación de mediadores ocasionada por ella, afecta gravemente el transporte de todos los compuestos orgánicos biliares, mediante un defecto de síntesis. La endotoxemia y las citokinas pro inflamatorias también producen una inhibición de la secreción de aniones inorgánicos como el bicarbonato.

3.2 A nivel celular

La endotoxemia y el aumento de citokinas originan una mayor expresión de moléculas endoteliales de adhesión, como la ICAM-1, e integrinas como la Mac-1. Estas moléculas, originan interacciones celulares y finalmente migración de neutrófilos hacia el espacio peri celular con liberación de enzimas (elastasas y proteasas) y radicales libres. Se provoca así la lesión celular, tanto a nivel sinusoidal como canalicular. A este proceso pueden contribuir aunque en menor medida, la inducción de la síntesis de NO y la liberación de noradrenalina intestinal. También se origina inflamación portal, y desaparición de las proteínas de conexión entre hepatocitos (conexinas), y contráctiles del canalículo lo que conduce a un mayor estasis biliar.

 A nivel histológico puede observarse hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados portales por mononucleares, y obstrucción de los sinusoides hepáticos por agregados celulares, disminuyendo el flujo sanguíneo y el área vascular efectivos. La isquemia, y sobre todo la lesión celular por mediadores y neutrófilos, originan en el canalículo biliar desaparición de las vellosidades, afectación de su mecanismo contráctil y ocupación de su interior con material celular. Todos estos fenómenos conducen a hipoperfusión, exfoliación endotelial, migración de neutrófilos y finalmente apoptosis de hepatocitos circundantes y esteatosis.

 Clínica:

El resultado final de estas alteraciones bioquímicas y estructurales se traduce en un impedimento a la secreción y transporte de bilirrubina, ocasionando el proceso clínico de colestasis intrahepática. El hecho clínico más destacado es la elevación de bilirrubina, fenómeno que ocurre hasta en un 54% de los episodios de sepsis; hasta en un 34% la cifra de bilirrubina es mayor de 2 mg/dl. La hiperbilirrubinemia ocurre de manera desproporcionada al incremento de otras enzimas como fosfatasa alcalina, GOT y GPT. Obviamente, la elevación de bilirrubina es superior en enfermos con hepatopatía o neoplasia previas y suele preceder en estos casos a la aparición de cultivos positivos. También es posible ver hiperlactacidemia por déficit de extracción. El hígado, no solo produce mediadores locales, sino que también modifica su síntesis por efecto de las citokinas para sintetizar factores pro coagulantes (PAI, fibrinógeno, PAF, trombomodulina, etc.) y disminuir los anticoagulantes (plaquetas, AT III, proteínas C y S, etc.. Se origina así un estado protrombótico que contribuye importantemente a la afectación capilar. En este hecho se basa uno de los principales efectos beneficioso de la proteína C activada.

 Diagnóstico:

Existe controversia sobre cómo medir la disfunción hepática. Un método consiste en el aclaramiento de sustancias como el verde de indocianina o el MEGX. Kimura y col. en un trabajo sobre 29 enfermos sépticos encontró que la constante de eliminación del colorante verde de indocianina discriminaba bien entre supervivientes y fallecidos. Un fallo en el incremento de aclaramiento a las 120 horas, o bien un valor extremadamente bajo a las 24 horas de ingreso, constituía un signo de mal pronóstico. Sin embargo, para otros autores, puede haber interferencias de este método con la presencia de hepatopatía, su extrapolación al flujo hepático es problemática, y la sensibilidad insuficiente del MEGX en el enfermo crítico.

Sin embargo, sistemas de medición por pulsioximetría como el Liver Monitor (Pulsion Medical Systems) parecen prometedores al ofrecer una técnica fiable de monitorización a pie de cama. Este dispositivo mide el aclaramiento del verde de indocianina, previa inyección del colorante por una vía central, mediante un sistema similar a la pulsioximetría. Los datos extraídos de este monitor se correlacionan en enfermos críticos con la supervivencia, incluso de manera similar al SAPS y el APACHE II.

El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia es amplio. Habitualmente en un paciente crítico habría que considerar diversas etiologías como colecistitis alitiásica, litiasis biliar, hepatitis farmacológica, hemólisis y efecto de la nutrición parenteral total (NPT. Por ello, es preciso realizar pruebas de imagen (ecografía, TAC, pancreatografía por RMN) no siendo habitualmente necesaria la biopsia hepática para llegar a un diagnóstico, ya que una ecografía que muestra ausencia de dilatación de vía biliar extrahepática, y la presencia de signos de sepsis suele ser suficiente.

Sin embargo, la aparición clínica puede ser tardía con respecto al inicio de la sepsis. En este sentido Wang y col. han demostrado mediante técnicas colorimétricas en un modelo murino, que la disfunción celular ocurre antes del establecimiento del síndrome de respuesta inflamatoria, indicando que el daño hepático prioritario en la sepsis es de naturaleza autoinmune como ya se ha comentado.

 Tratamiento:

En líneas generales no difiere del manejo general de la sepsis. Es necesario un buen control del proceso inicial erradicando el foco, administrando antibioterapia adecuada y ofreciendo un buen soporte de los órganos que fracasan. No obstante los mismos autores dudan del beneficio de una adecuada resucitación con fluidos en la reversión de la disfunción hepatocelular. En este sentido, una adecuada elección de los inotrópicos puede ser importante. La dobutamina se ha demostrado como un agente pernicioso en modelos animales, aunque falta su confirmación en clínica humana. También cuidar de aspectos como una adecuada oxigenación y nutrición enteral puede ser de ayuda.

En cuanto a las terapias de soporte específico, todavía se encuentran en una etapa de experiencia incipiente. Existen en el mercado diferentes soluciones para el soporte hepático, todas ellas con ventajas e inconvenientes. En primer lugar, sistemas celulares con función detoxificadora y de síntesis en fase de ensayo clínico, como el ELAD y el HepatAssist. Estos sistemas tienen el inconveniente de su dudosa compatibilidad biológica y su elevado coste de mantenimiento.

Los sistemas acelulares son principalmente depuradores, y tienen la ventaja de ser más prácticos, ya que su funcionamiento es similar a los sistemas extracorpóreos utilizados habitualmente en UCI. Entre ellos, el único sistema aprobado en Europa es el sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), desarrollado en Alemania en los años noventa por Stange y Mitzner. Este sistema se basa en una diálisis con albúmina, dado que esta proteína es el principal transportador plasmático de sustancias como bilirrubina, ácidos biliares, cobre y aminoácidos aromáticos.

HEMORRAGIA PULMONAR

 El síndrome hemorrágico pulmonar difuso se caracteriza por la ocupación masiva de sangre en los espacios alveolares. Independientemente de su etiología, las manifestaciones clínicas son similares y consisten en una tríada clásica: hemoptisis, anemia e imágenes de condensación pulmonar en la radiografía de tórax.

SÍNDROME DE GOODPASTURE

 Se caracteriza por la asociación de la tríada de hemorragia pulmonar, glomerulonefritis con insuficiencia renal progresiva y presencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular.

En el 75% de los casos se inicia entre los 17 y 27 años. La forma de presentación más común es la hemoptisis que tiende a ser recidivante y puede ser masiva. También se observa diseña, tos y fiebre con relación a los episodios hemorrágicos. Las anomalías del sedimento urinario (microhematuria y cilindros) y la proteinuria son los datos más comunes de afección renal, aunque la insuficiencia renal aparece siempre durante el curso de la enfermedad. La anemia ferropénica es el dato analítico más constante. La radiografía de tórax muestra imágenes alveolares inespecíficas en la fase de hemorragia aguda con posible evolución posterior a patrón intersticial, tras los brotes repetidos. El exámen citológico de esputo al igual que el material obtenido de un lavado broquioloalveolar muestra macrófagos cargados de hemosiderina. La anatomía patológica es inespecífica, observándose la hemorragia intraalveolar con los macrófagos y a nivel renal una glomerulonefritis rapidamente progresiva. La inmunofluorescencia revela los depósitos de IgG en la membrana basal glomerular y/o alveolar. Una vez establecida la sospecha diagnóstica, la biopsia renal es el método de elección, pero dado que muestra hallazgos inespecíficos, para su diagnóstico se requiere de la demostración en sangre periférica de anticuerpos. El tratamiento se basa en la plasmaféresis asociada a citostáticos y glucocorticoides.

POLIANGITIS MICROSCÓPICA

 Se caracteriza por ser una vasculitis necrotizante de vasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas) con escasos o nulos depósitos inmunes. La afección renal en forma de glomerulonefritis necrotizante es muy frecuente y en algunos casos cursa con capilaritis y hemorragia pulmonar. También, aunque con menor frecuencia, puede haber arteritis necrosante de arterias de tamaño medio y pequeño. Cursa con manifestaciones clínicas múltiples que incluyen dolores musculares y abdominales, hemorragias digestivas, mononeuritis o polineuropatía, proteinuria, hematuria, hemoptisis, infiltrados pulmonares y púrpura palpable. La afección renal incluye una glomerulonefritis necrosante focal con inmunofluorescencia negativa o escasos depósitos de IgG, C3 o IgM. También puede presentarse como una glomerulonefritis rapidamente progresiva. La determinación de ANCA es casi siempre positiva con un patrón perinuclear y ELISA positivo para la mieloperoxidasa. El tratamiento incluye corticoides y ciclofosfamida, pudiendo ser necesaria la plasmaféresis.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

Se caracteriza por lesiones de vasculitis necrotizante granulomatosa que afecta varios órganos, en particular el aparato respiratorio y los riñones. Se afectan principalmente los pequeños vasos. Los granulomas guardan estrecha relación con las lesiones vasculares. No hay antecedentes de asma, alergia o exposición reciente a fármacos. La afección respiratoria es constante y se caracteriza por granulomas en el tabique nasal, los senos paranasales y la nasofaringe, así como por infiltrados pulmonares múltiples y bilaterales que a menudo cavitan. En un 8%  de los pacientes se produce hemorragia pulmonar por capilarirtis alveolar, dando como manifestaciones clínicas tos, diseña, dolor torácico y hemoptisis que puede llegar a ser masiva. La afección renal es muy frecuente (83%), aunque puedan pasar meses o años antes que aparezcan los signos renales. Inicialmente se manifiesta por proteinuria, hematuria y alteraciones del sedimento, que una vez presentes la evolución hacia insuficiencia renal es rápida e inexorable, a menos que se instituya un tratamiento adecuado. También se acompaña de artralgias, manifestaciones oculares y cutáneo mucosas, siendo la más frecuente la púrpura de miembros inferiores. El laboratorio suele presentar anemia normocítica normocrómica, leucocitosis neutrofílica sin eosinofilia, trombocitosis y elevación de la eritrosedimentación. De manera característica, los ANCA son positivos con un patrón citoplasmático (C-ANCA) y especificidad para la proteinasa 3. La biopsia renal muestra una glomerulonefritis necrotizante focal con proliferación extracapilar asociada o sin ésta. El tratamiento de elección asocia ciclofosfamida y corticoides.

LEPTOSPIROSIS

 La leptospirosis es una enfermedad zoonótica causada por una espiroqueta del género Leptospira. Infectan una variedad de animales salvajes y domésticos que excretan el microorganismo por su orina. Los seres humanos infectados mediante el contacto directo con animales infectados o de la exposición a aguas dulces o suelos contaminados por la orina infectada del animal, desarrollan una enfermedad febril aguda que puede seguirse por una enfermedad más grave, en ocasiones fatal, que puede incluir ictericia e insuficiencia renal (enfermedad de Weil), meningitis, miocarditis, neumonitis hemorrágica o colapso hemodinámico.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

 La severidad de las infecciones por Leptospira varía de la enfermedad subclínica, detectada por la seroconversión, a dos síndromes clínicamente reconocibles: una enfermedad sistémica autolimitada que se da en el 90% de los casos y una enfermedad severa, potencialmente fatal, acompañada por alguna combinación de insuficiencia renal, hepática y neumonitis con diátesis hemorrágica. Ambas formas de enfermedad progresan de una fase aguda, septicémica, a una fase inmune de a enfermedad.

 El período de incubación es de 5 a 14 días, aunque puede extenderse. La fase aguda, septicémica, comienza de manera abrupta con fiebre de alta intensidad, remitente (38 a 40ºC) y cefaleas (>95%); escalofríos, rigidez y mialgias(>80%), inyección conjuntival sin secreción purulenta, dolor abdominal, anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, tos y faringitis con una duración de 3 a 7 días. También puede encontrarse linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. Las pruebas de laboratorio son inespecíficas. La Leptospira pueden recuperarse de sangre, LCR, y de la mayoría de los tejidos durante esta fase de la enfermedad. Después de 5 a 7 días pueden recuperarse leptospiras de la orina. El análisis de orina muestra proteinuria, con hematuria o sin ella, cilindros hialinos y granulosos.

 La defervescencia de la enfermedad, anuncia la fase inmune, que se prolonga de 4 a 30 días. La producción de anticuerpos IgM aglutininas opsonizantes es responsable de la disminución de la fiebre de corta duración de 1 a 3 días y de la desaparición de las leptospiras de la sangre y del LCR. Los hallazgos clínicos prominentes incluyen inyección conjuntival, mialgias, adenopatías y hepatoesplenomegalia.

 La enfermedad de Weil, caracterizada por daño de la función hepática y renal, es una forma severa que puede desarrollarse después de una fase aguda de la enfermedad, pudiendo evolucionar con rapidez con fiebre superior a 40ºC, insuficiencias hepática y renal, neumonitis hemorrágica, arritmia cardíaca o colapso circulatorio.

 La ictericia es el resultado típico de la lesión vascular en los capilares hepáticos en ausencia de necrosis hepatocelular. Después de la fase aguda, los niveles de bilirrubina sérica si bien se encuentran aumentados, no suelen superar los 20 mg/dl, alcanzando su máximo valor el día 7 en el 85% de los pacientes. La hepatoesplenomegalia se presenta en más del 25% de los pacientes ictéricos. Con la progresión a la enfermedad severa causada por la isquemia más extensa, los niveles séricos de bilirrubina conjugada pueden elevarse a los 80 mg/dl, acompañados por elevaciones modestas en los niveles de fosfatasa alcalina. Los niveles de transaminasas raramente exceden las 200 UI/ml, la hipoprotrombinemia  es rara y generalmente responde a la administración de vitamina K. Los niveles de creatinafosfocinasa están elevados de manera típica, fuera de proporción con las transaminasas. En la necropsia, los hepatocitos muestran cambios degenerativos leves, hipertrofia e hiperplasia de las células de Kupffer, eritrofagocitosis y colestasis; la necrosis focal, cuando se presenta no se acompaña de ruptura zonal de la arquitectura hepática.

 La insuficiencia renal aguda se caracteriza por un comienzo rápido de uremia y oliguria durante la segunda semana de la enfermedad, con frecuencia acompañada de ictericia. Los niveles de urea suelen ser menores de 100 mg/dl  y el nivel de creatinina sérica por debajo de 2 a 8 mg/dl durante la fase aguda de la enfermedad, pero los niveles pueden exceder los 300 y 18 mg/dl respectivamente. La trombocitopenia ocurre en ausencia de coagulación intra vascular diseminada y puede acompañar a la disfunción renal progresiva. La biopsia renal revela nefritis intersticial aguda, también puede presentarse glomerulonefritis por complejos inmunes. La deshidratación concomitantemente que causa hipovolemia e hipotensión complica la lesión renal. El desarrollo de anuria es un signo de mal pronóstico. En las necropsias los riñones se encuentran tumefactos y amarillos con vasos sanguíneos corticales prominentes. Desde un punto de vista histológico, un infiltrado inflamatorio tubulointersticial difuso, mixto, constituido por linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y polimorfonucleares se acompaña por áreas focales de necrosis tubular.

 La neumonitis hemorrágica severa y el síndrome de dificultad pulmonar agudo pueden ser manifestaciones prominentes de infección y pueden ocurrir en ausencia de insuficiencia renal o hepática. De manera simultánea puede originarse una hemoptisis franca con el comienzo de tos durante la fase aguda de la enfermedad; la auscultación puede ser normal. Con el compromiso pulmonar progresivo se observan anormalidades radiográficas, con más frecuencia en los lóbulos inferiores, que evolucionan de densidades pequeñas nodulares a infiltrados pulmonares en placas, la consolidación confluente es poco habitual. En la necropsia, los pulmones presentan una congestión macroscópica y demuestran áreas focales de hemorragia. Desde el punto de vista histológico, el daño del endotelio capilar conduce a la congestión con focos de hemorragia intersticial e intraalveolar, daño alveolar difuso y desorganización severa de los espacios aéreo; es característico que los infiltrados inflamatorios estén ausente.

 La insuficiencia cardiaca congestiva ocurre en raras ocasiones. Sin embargo son comunes los cambios electrocardiográficos inespecíficos. El colapso cardiovascular con shock puede aparecer de manera abrupta, pudiendo ser fatal. En la necropsia se observa miocarditis intersticial con compromiso inflamatorio del sistema de conducción, aortitis y arteritis coronarias.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

 El aislamiento de leptospiras de muestras clínicas de seres humanos es el “gold estándar”. Sin embargo el aislamiento puede ser difícil y requerir hasta 16 semanas en laboratorios especializados.

 Las leptospiras pueden aislarse de sangre, orina y LCR durante los primeros 7 a 10 días de enfermedad y de la orina durante la segunda y tercer semana.

 Métodos de detección indirectos:

La prueba serológica estándar para la detección de anticuerpos contra la Leptospira es la micro aglutinación que emplea microorganismos vivos. El caso confirmado se define por el aumento de cuatro veces o más en el título MAT entre las muestras de suero en la fase aguda y de convalecencia. Un título de por lo menos 1:800 en presencia de síntomas compatibles es una evidencia sólida de infección reciente o actual y un título de 1:200 o dos consecutivos de 1:200 es sugestivo. De manera alternativa se dispone de hemoaglutinación y ELISA para detectar IgM.

 Métodos de detección directos:

La microscopía de campo oscuro puede proporcionar un diagnóstico presuntivo. También por inmunohistoquímica, PCR para la detección del ADN de Leptospira.

TRATAMIENTO

 Varios estudios controlados con placebo, demostraron la eficacia clínica del tratamiento con penicilina endovenosa en la enfermedad tardía y severa y amoxicilina, ampicilina, tetraciclinas y doxiciclina por vía oral para las infecciones leves.

DIAGNÓSTICOS PROBABLES:

1.     Falla multiorgánica por leptospirosis

2.     Shock séptico de probable origen abdominal