Discusión del caso clínico
Dra. Andrea Plasenzzotti

Se presenta el caso de:
- paciente varón, 67 años de edad
15 días de evolución de:
- debilidad generalizada
- hiporexia
- trastornos en lenguaje, marcha
- desorientación témporoespacial
- convulsiones tónico- clónicas generalizadas
- fractura de húmero postraumática
- hipercalcemia e imágenes compatibles con metástasis

HIPERCALCEMIA

Es debida a la elevación de la concentración de calcio iónico o libre. Aproximadamente, 40-45% de calcio sérico se une a proteínas, principalmente albúmina, por lo que el aumento de proteínas de unión, puede causar aumento de la concentración total de calcio sérico, sin que aumente la concentración de calcio iónico. Esto se denomina pseudohipercalcemia y puede observarse en pacientes con hiperalbuminemia debida a deshidratación severa y en pacientes con Mieloma Múltiple por la presencia de paraproteína.
Las fuentes de calcio principales son el hueso y el tracto gastrointestinal, por lo que las causas de la misma, se dividen de acuerdo al mecanismo predominante, teniendo en cuenta, sin embargo, que en algunos trastornos existen múltiples sitios involucrados.

AUMENTO DE LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE CALCIO

Aumento del ingreso de calcio: - falla renal (frecuentemente con suplementación con
vitamina D)
- sindrome de leche y alcalinos

Hipervitaminosis D: - aumento de ingreso de vitamina D o metabolitos
- enfermedades granulomatosas
- linfoma
- acromegalia

AUMENTO DE RESORCIÓN ÓSEA

- Hiperparatiroidismo 1º o 2º
- Malignidad
- Hipertiroidismo
- Inmovilización
- Otras: enfermedad de Paget, hipervitaminosis A, ácido retinoico

MISCELÁNEA

- Ingesta crónica de litio: aproximadamente, el 10% de pacientes tratados con litio desarrollan hipercalcemia debido al aumento de secreción de PTH determinado por una elevación del punto en el cual el calcio, suprime la secreción de PTH, es decir, se requieren niveles de calcio mayores para disminuir la secreción de PTH.
- Tiazidas: pueden causar hipercalcemia en pacientes con recambio óseo elevado, como aquellos con hiperparatiroidismo.
- Feocromocitoma: puede deberse a hiperparatiroidismo asociado, como en MEN II, o a la producción por parte del tumor del PTHrP.
- Insuficiencia adrenal: hay múltiples factores que contribuyen, aumento de resorción ósea, contracción de volumen y aumento de reabsorción tubular proximal de calcio, hemoconcentración, y posiblemente también, el aumento de unión de calcio a proteínas séricas.
- Rabdomiólisis y falla renal aguda: debido primariamente a movilización de calcio a partir de músculos injuriados.
- Toxicidad por teofilina
- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar: trastorno autonómico dominante, raro.

Las causas principales son hiperparatiroidismo y cáncer. El hiperparatiroidismo es la causa más común en pacientes ambulatorios, representando más del 90% de los casos. Entre los pacientes hospitalizados, el cáncer es la causa más común, representando el 65% de los casos, en tanto que el hiperparatiroidismo corresponde al 25%.

AUMENTO DEL INGRESO DE CALCIO

Como trastorno aislado, es una causa rara de hipercalcemia porque la elevación inicial de la concentración de calcio sérico inhibe tanto la secreción de PTH, como la síntesis de calcitriol. Si se combina con disminución de la excreción urinaria, sin embargo, el aumento del ingreso de calcio puede causar hipercalcemia y esto ocurre en dos situaciones: falla renal crónica y sindrome de leche y alcalinos.

- La falla renal aislada, si bien se asocia a disminución de la excreción de calcio, no conduce a hipercalcemia, debido a los efectos reductores de calcio de la hiperfosfatemia concurrente y a la síntesis disminuída de calcitriol. Sin embargo, la hipercalcemia puede ocurrir si reciben carbonato de calcio o acetato de calcio para ligar el fosfato de la dieta, particularmente, si también son tratados con calcitriol u otra forma de vitamina D en un intento de revertir tanto la hipocalcemia como el hiperparatiroidismo 2º.

- Sindrome de leche y alcalinos: se caracteriza por la tríada de hipercalcemia, alcalosis metabólica, e insuficiencia renal, asociadas a la ingestión de grandes cantidades de calcio y álcalis absorbibles. La alcalosis metabólica aumenta la hipercalcemia estimulando directamente la reabsorción de calcio en túbulo distal, lo que disminuye la excreción de calcio. Hay una disminución de la función renal inducida por calcio, debida a vasoconstricción renal, y en hipercalcemia crónica, por injuria estructural, lo que contribuye a la incapacidad para excretar el exceso de calcio.

HIPERVITAMINOSIS D

Las concentraciones séricas aumentadas de 25-hidroxi- vitamina D o de calcitriol, pueden causar hipercalcemia por aumento de la absorción de calcio y de la resorción ósea. Esto puede ocurrir por:
- Ingestión de altas dosis de vitamina D o sus metabolitos

- Aumento de la producción endógena de calcitriol, como en enfermedades granulomatosas. En condiciones normales, la conversión de 25-hidroxi-D en calcitriol, ocurre a través de una hidroxilasa presente en riñón, controlada por PTH y la concentración de fosfato sérico. La hipercalcemia suprime la secreción de PTH y por lo tanto, la secreción de calcitriol. La falta de supresión de la producción de calcitriol en estas enfermedades se debe a la producción extrarrenal, PTH independiente, de calcitriol por las células mononucleadas activadas, principalmente macrófagos en pulmón y ganglios linfáticos. Esto ha sido descripto en sarcoidosis, tuberculosis, beriliosis, coccidiodomicosis, histoplasmosis, candidiasis, enfermedad de Crohn, histiocitosis X, granulomatosis de Wegener y neumonía por Pneumocystis Carinii.

- El aumento de producción endógena de calcitriol, además de enfermedades granulomatosas puede ocurrir en linfoma y acromegalia. En esta última, si bien la hipercalciuria es común, la hipercalcemia es rara, y la presencia de la misma debe sugerir la presencia de MEN tipo I con hiperparatiroidismo asociado.

AUMENTO DE RESORCIÓN ÓSEA

- Hiperparatiroidismo1º: se presenta gralmente en mayores de 45 años y se caracteriza por una regulación anormal de la secreción de PTH por el calcio. El 80% de los casos son debidos a adenomas únicos, los adenomas dobles corresponden a un 5% adicional. La hiperplasia glandular es responsable del 15% de los casos y el cáncer del 2%. El 80% son asintomáticos y se asocian a hipercalcemia leve e intermitente. Las formas sintomáticas se deben a la combinación de efectos causados por:
• Aumento de secreción de PTH
-Síntomas y signos de hipercalcemia
-Enfermedad ósea: osteítis fibrosa quística, tumores pardos, osteopenia (principalmente en sitios ricos en hueso cortical, como antebrazo, cadera, columna), aumento del riesgo de fracturas
-Manifestaciones renales: disminución del filtrado glomerular, hipercalciuria, nefrolitiasis, nefrocalcinosis, alteración de la capacidad de concentración de la orina, disminución de la reabsorción de fosfato, con hipofosfatemia, aumento de la excreción urinaria de magnesio, acidosis tubular renal proximal.
-Aumento de producción de calcitriol
-Hiperuricemia y gota
-Anemia normocítica normocrómica.
• Hipercalcemia
-Disfunción de SNC
-Debilidad muscular
-Hipomotilidad intestinal y constipación
-Aumento de producción de gastrina
-Pancreatitis
-Insuficiencia renal aguda y crónica
-DBT insípida nefrogénica
-Acidosis tubular renal distal
-Nefrolitiasis
-Acortamiento de intervalo QT
-Depósitos corneales de calcio

El diagnóstico de hiperparatiroidismo 1º se basa en el hallazgo de una concentración sérica de PTH inapropiadamente aumentada, junto con hipercalcemia.

- Hiperparatiroidismo 2º: aparece cuando la resistencia parcial a los efectos metabólicos de la PTH, determina una producción excesiva de la misma, con hiperplasia glandular compensadora. Aparece no sólo en pacientes con insuficiencia renal, sino también en los que presentan osteomalacia por múltiples causas, incluídos el déficit de vitamina D, y el pseudohipoparatiroidismo (respuesta insuficiente del receptor a PTH). El denominador común es la hipocalcemia, sólo en algunos pacientes con insuficiencia renal crónica, puede verse hipercalcemia, principalmente en aquellos que reciben carbonato de calcio o calcitriol.

- Hipertiroidismo: hasta un 15-20% de pacientes tienen hipercalcemia leve por aumento de resorción ósea.

- Inmovilización: es una causa rara de hipercalcemia en adultos si no padecen otra enfermedad, pero puede haber hipercalcemia en niños y adolescentes, especialmente si sufren una lesión de médula espinal, con para o tetraplejía. La inmovilización de adultos que padecen procesos con recambio óseo elevado, como enfermedad de Paget, puede causar hipercalcemia.

- Malignidad: la hipercalcemia maligna ocurre en 10- 20% de los pacientes con cáncer. Generalmente son pacientes con enfermedad avanzada, clínicamente manifiesta y la sobrevida al año es del 30%. Los tumores más frecuentemente asociados a hipercalcemia son los de mama, pulmón, Mieloma Múltiple. También, se observa en tumores renales, de cabeza y cuello, y del aparato urogenital. Se describen distintos mecanismos de producción:

1. Metástasis osteolíticas: fundamentalmente por cáncer de mama y pulmón.
Las citoquinas como FNT e IL 1 actuarían estimulando la diferenciación de precursores de osteoclastos en células maduras. La producción de PTHrP a nivel local podría contribuir a la osteólisis.

2. Producción tumoral de calcitriol: es la causa de hipercalcemia en casi todos los pacientes con enfermedad de Hodgkin y en 1/3 de los casos de linfoma no Hodgkin.

3. Liberación tumoral de PTHrP o hipercalcemia humoral: es el mecanismo más frecuente y se puede observar en cáncer de pulmón y riñón.
El PTHrP presenta homología con PTH, se liga a los mismos receptores que PTH, estimulando la mayoría de las acciones de ésta. Generalmente, se asocia a hipofosfatemia por inhibición de la reabsorción proximal de fosfato, por el contrario, en enfermedad metastásica, la concentración del mismo es normal o aumentada. El diagnóstico de hipercalcemia humoral se basa en la demostración de un aumento en la concentración sérica de PTHrP, en tanto que la producción de PTH y calcitriol suelen encontrarse suprimidas en estos pacientes.

4. Secreción ectópica de PTH: es poco frecuente y se ha descripto en cáncer de ovario, pulmón y tumores neuroectodérmicos.

La historia clínica, examen físico, radiografía de tórax, y los datos de laboratorio (incluyendo proteinograma por electroforesis para descartar Mieloma Múltiple), son suficientes para el diagnóstico correcto en el 95% de los casos. El grado de hipercalcemia es de utilidad en el diagnóstico, ya que valores mayores a 13mg/dl son inusuales en hiperparatiroidismo 1º, y son generalmente debidos a malignidad. En pacientes con malignidad existiría una mayor incidencia de hiperparatiroidismo que en la población general, por lo tanto, es útil determinar la PTH como parte de la evaluación rutinaria para hipercalcemia, incluso en pacientes con enfermedad maligna conocida.
Con respecto a la historia clínica, el National Cancer Institute, ha formulado un cuestionario para ser utilizado en la evaluación inicial de hipercalcemia:

- ¿Con qué rapidez se han desarrollado los síntomas?
El comienzo rápido de los síntomas es más típico de hipercalcemia maligna
- ¿Existe evidencia radiológica de enfermedad ósea 1º o metastásica?
- ¿Ha sido el paciente tratado recientemente con tamoxifeno, esteroides estrogénicos o androgénicos?
- ¿Está recibiendo digoxina?
- ¿Existe una fuente de calcio exógena tales como fluídos endovenosos o nutrición parenteral?
- ¿Se encuentra recibiendo tiazidas, vitaminas A, D o litio?
- ¿Existe una enfermedad concurrente que predisponga a deshidratación o inmovilidad?
- ¿Existen tratamientos potencialmente eficaces para la malignidad subyacente del paciente?

Concluye que la decisión de tratar la hipercalcemia clínica es algo que debe tenerse en cuenta, dentro de un contexto de metas terapéuticas determinadas por el paciente, las personas encargadas de su cuidado y el personal médico. El curso clínico natural que sigue la hipercalcemia sin tratamiento, podría ser el deseado, hacia el final de la vida del paciente, cuyo sufrimiento y síntomas se tornan poco manejables, cuando ya no existe un tratamiento activo disponible o deseado, que permita invertir el proceso primario de la enfermedad.

La Revista de Diagnóstico Biológico publicó un estudio de 133 casos sobre hipercalcemia de origen tumoral, cuyo fundamento fue analizar la hipercalcemia maligna detectado en un hospital oncológico de 130 camas. En el análisis se tuvo en cuenta la localización topográfica del tumor, perfil bioquímico y supervivencia de los pacientes. Desde enero de 1994 a diciembre de 1998, se estudiaron 10283 pacientes con cáncer, de los cuales 133 presentaban hipercalcemia (incidencia 1,3%). Esta incidencia tan baja se debe al diagnóstico en fases tempranas.

La elevada incidencia de hipercalcemia en cáncer de mama, se debe a que el hospital es un centro de referencia en diagnóstico precoz de cáncer de mama. Los tumores hematológicos tienen una incidencia de 1,6%, principalmente Mieloma Múltiple. Los pacientes con metástasis de origen desconocido (6, incluídos en el grupo general de otros), tienen también una incidencia elevada, debido a que se trata de un conjunto de neoplasias que contienen alta carga tumoral, como prueba la presencia de metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Los pacientes con melanoma y otros tumores de piel, son el grupo más numeroso de la serie, pero son los que presentan la incidencia más baja de hipercalcemia.

Los tumores con mayores niveles séricos de calcio, son los de mama, urológicos, aparato genital femenino, hematológicos y los de pulmón.

La edad se relaciona significativamente y de manera inversa con los parámetros bioquímicos analizados, de manera que los niveles de todos ellos, disminuyen con el aumento de la edad de los pacientes.
Con respecto a la supervivencia, ésta es mayor para cáncer de mama y tumores hematológicos y los de menor supervivencia son los de pulmón, urológicos y del área de otorrinolaringología.

Métodos de diagnóstico:

- Dosaje de PTH y de PTHrP
- Antígeno prostático específico
- Biopsia de médula ósea, es útil en pacientes con anemia o con frotis de sangre periférica anormales
- TAC de tórax y abdomen
- RMI de cráneo
- Centellografía