Discusión del caso clínico

Dra. Silvina M. Lema

Se presenta el caso de una paciente mujer, mayor de 50 años, con antecedente de una neoplasia genital (carcinoma de endometrio), tratado con cirugía, braquiterapia y radioterapia, con presencia de lesiones isquémicas a nivel digital, que llega a nuestra institución medicada con medroxiprogesterona, como tratamiento adyuvante, acenocumarol y prednisona. A esto se agrega como dato relevante que en el laboratorio inmunológico los anticuerpos anticardiolipinas Ig G (aCL) resultaron positivos a títulos altos, (mayor a 80 UGPL).

Como dato guía para comenzar a discutir este caso tendré en cuenta las lesiones isquémicas digitales. Existen numerosas causas: vasculitis sistémicas (panarteritis nudosa, crioglobulinemia y por hipersensibilidad), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome antifosfolípidos (SAF), esclerodermia, ateroesclerosis, enfermedad por embolia de colesterol, drogas, neoplasias, enfermedades infecciosas y trombofilias.

Teniendo en cuenta la lista de problemas enumerada al comienzo, el primer interrogante que aparece es si estamos frente a un SAF, cuadro clínico caracterizado por trombosis, abortos recurrentes y la presencia persistente de anticuerpos antifosfolipídicos. Reconocido actualmente como una causa  mayor de hipercoagulabilidad adquirida, puede presentarse como una entidad clínica independiente (SAF primario), o asociada a otras patologías (SAF secundario), como enfermedades del tejido conectivo (especialmente LES), neoplasias, infecciones, etc. Nuestra paciente no tiene evidencia de enfermedades de tejido conectivo, presenta una TC que no muestra imágenes de recidiva de su neoplasia y no presenta clínica de proceso infeccioso. Por lo todos estos motivos, podríamos estar frente a la presencia de un SAF primario.

Sin embargo, de acuerdo al Consenso Internacional sobre Criterios de Clasificación Preliminares para el SAF de Octubre de 1998, en Sapporo, Japón, no puedo afirmar que nuestra paciente tenga un SAF ya que no tengo confirmación por métodos diagnósticos de imágenes ni tampoco por anatomía patológica de trombosis arterial y además sólo tengo una determinación de anticuerpos anticardiolipinas. Igualmente es un diagnóstico tentador.

Ahora bien, de lo que si tenemos evidencia es de la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF). Los mismos son un grupo heterogéneo de inmunoglobulinas que se unen a fosfolípidos o a proteínas plasmáticas que tienen afinidad por superficies fosfolipídicas y contribuyen a la formación de trombos actuando en distintos sitios de la coagulación, pero no sólo están presentes en el SAF, sino que también pueden acompañar a muchos otros procesos como infecciones (VIH, VHC, CMV), trastornos linfoproliferativos, uso de fármacos (clorpromazina, fenitoína, hidralacina, procainamida, tías idas, anti-TNFa), etc.

Entonces me pregunto: ¿cuál es la prevalencia e incidencia de estos anticuerpos?

Múltiples estudios realizados hasta el presente demostraron una baja presencia de los AAF en individuos normales, siendo el rango entre el 1 a 5%. Debido a que los eventos trombóticos son más comunes en las personas mayores, es importante conocer su prevalencia en este grupo de individuos. Juby y col. demostraron que son mas comunes en personas mayores con enfermedades crónicas que en individuos mayores normales. Sin embargo, los datos hasta el presente son controvertidos.

Otra pregunta que me hago: ¿qué relación tienen con los procesos neoplásicos?

A partir del descubrimiento de los aCL se publicaron varios reportes de casos que demuestran la asociación entre estos autoanticuerpos y los eventos trombóticos vasculares en pacientes con una variedad de condiciones malignas, incluyendo tumores sólidos, enfermedades linfoproliferativas y hematológicas malignas. Sin embargo, la prevalencia de los AAF en las enfermedades malignas fue reportada como muy variable. Así, un estudio controlado realizado por Zuckerman y col, evaluó la prevalencia de aCL en pacientes con enfermedad maligna y demostró su presencia en el 22% de los pacientes con cáncer y sólo en el 3% del grupo control de sujetos sanos. Armas y col en otro estudio controlado confirma una mayor prevalencia.

Por otro lado, diversos estudios han analizado la prevalencia de procesos neoplásicos en pacientes con AAF. En 1988, Jude y col. Describen una serie de pacientes con AL positivo un total de 17 pacientes con antecedentes de neoplasia, tanto sólidas (mama, útero, ovario, lengua o labio),como hematológicas. Y un estudio prospectivo francés evaluó en 1994, 72 pacientes con aCL, detectando neoplasia en 14 (9 con neoplasia activa y los otros 5 en remisión). La mayoría con edades superiores a los 50 años y, la mitad de ello, de 75. Sin embargo, sin un grupo control, es difícil valorar la relación de estas neoplasias con los AAF, ya que podrían reflejar la incidencia habitual de neoplasia que se observa en la población general a esta edad.

Esto demuestra que en los procesos neoplásicos no resulta infrecuente la detección de AAF, (aCL o AL). Aunque existen pocos estudios que analicen la prevalencia de AAF en pacientes con neoplasias sólidas, todos muestran una frecuencia elevada de AAF aunque con una escasa traducción trombótica. Lo que si se ha analizado más es la relación con neoplasias hematológicas donde la prevalencia es elevada, de hasta un 40%, y una correlación de los títulos de AAF respecto de la evolución y la respuesta al tratamiento de los procesos hematológicos. Por lo que podríamos decir que los AAF presentes en neoplasias sólidas pueden ser causa de eventos trombóticos, y que es necesaria la búsqueda de neoplasia en aquellos pacientes con SAFP.

Otras causas de isquemia digital pueden ser las vasculitis, las cuales son un grupo de procesos que se caracterizan por la presencia de inflamación de la pared de los vasos sanguíneos, que puede asociarse a necrosis de la pared vascular. La afectación difusa inflamatoria vascular determina la aparición de sintomatología general y el desarrollo de manifestaciones orgánicas locales como consecuencia de la isquemia por oclusión del vaso.

El compromiso vasculítico de la piel puede constituir un hecho aislado, o formar parte de  la gran variedad de órganos afectados por las vasculitis de vasos de pequeño y mediano calibre. Nuestra paciente presenta hasta ahora lesiones localizadas en piel sin evidencia de afectación de otros órganos. Justamente, la vasculitis por hipersensibilidad es una de las formas más frecuente de vasculitis, engloban un amplio grupo de síndromes en donde la inflamación de los vasos está mediada por inmunocomplejos, puede afectar a todas las edades y muestra predominio por las mujeres. Las lesiones en piel pueden ser púrpuras palpables, que son las más características, pero también se pueden presentar con  gangrena, lívedo reticularis, úlceras. Se diagnostica por biopsia donde se encuentra como hallazgo proceso morfológico denominado leucocitoclasia. Nuestra paciente, por tener el antecedente de neoplasia y de ingesta de drogas, la vasculitis  por hipersensibilidad puede ser la entidad que más se acerca al diagnóstico, sin embargo para hablar de vasculitis por hipersensibilidad, el antecedente de ingesta de drogas es de 1 a 3 semanas previas a la aparición de la lesión y, en este caso, hace 2 años aproximadamente que toma la medroxiprogesterona en tanto que el acenocumarol y la prednisona fueron indicadas después de la aparición de las lesiones. Por otro lado en este momento se encuentra libre de enfermedad neoplásica por lo que pondría en dudas este diagnóstico.

Un interrogante que surge es si las vasculitis pueden ser la forma de presentación de un síndrome paraneoplásico. Estas entidades están descriptas con mayor frecuencia en procesos linfoproliferativos. Existen reportes de casos donde la relación del tiempo entre la aparición de la vasculitis y el diagnóstico de cáncer, evidencia que la primera es una condición paraneoplásica. En un reporte de 15 pacientes se observó la resolución de la vasculitis luego del tratamiento efectivo del tumor y su recurrencia con la reaparición del proceso maligno. En 1996 se reportó un caso de isquemia digital en una paciente con cáncer de ovario de 65 años de edad. En la revisión que se realizó, observaron que este tipo de asociación es rara y en este caso en particular, concluyeron que representaba un síndrome paraneoplásico. Por lo que se propone la sospecha de enfermedad maligna en todo paciente adulto, mayor con isquemia digital aguda o empeoramiento agudo de fenómeno de Raynaud previamente estable, cuando existe gangrena sin evidencia de embolización; o antecedentes familiares o personales de historia de fenómeno de Raynaud, Enfermedad vascular o de tejido conectivo, o hiperlipidemia.

Con respecto a las drogas como causa de isquemia digital, nuestra paciente venia realizando: medroxiprogesterona (MAP). Este es un progestágeno que se utiliza como tratamiento adyuvante y paliativo del cáncer inoperable, recurrente y metastático de útero. Su poder trombótico se estima que es bajo, sin embargo como efectos adversos están descriptos la tromboflebitis, el tromboembolismo pulmonar, el embolismo de retina y accidentes cerebrovasculares.

En un estudio realizado en Japón, en 1988, se comparó los efectos en los mecanismos de coagulación en pacientes post-menopaúsicas tratadas con MAP y otro grupo con tamoxifeno. Las pacientes tratadas con MAP tuvieron mayor anormalidad en los parámetros de coagulación, provocando un estado de hipercoagulabilidad. Por lo que podríamos estar también ante otro posible diagnóstico, sin embargo estos son reportes aislados.

Continuando con el análisis no puedo dejar de nombrar a las trombofilias condiciones en las cuales existe una tendencia o predisposición  a las trombosis. Pueden ser de causa hereditaria:  factor V de Leiden (resistencia a la proteína C de activa), mutación en le gen de la protrombina, déficit de la proteína C y S, déficit de antitrombina III y,más raros: disfrinogenemia, aumento de la actividad del factor VIII; o adquiridas: neoplasias, catéteres venosos centrales, cirugías (especialmente ortopédica), traumatismos, inmovilización y reposo prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, aumento de estrógenos: embarazo/anticonceptivos orales/ terapia de reemplazo hormonal, tamoxifeno hiperhomocisteinemia y síndrome antifosfolipídico; mielodisplasias (trombocitosis esencial/ policitemia vera); síndrome nefrótico, enfermedad inflamatoria intestinal, hiperviscosidad (macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple, policitemia vera, marcada leucocitosis en leucemias agudas), anemia falciforme, hemoglobinuria paroxística nocturna. Muchas de las causas adquiridas ya fueron discutidas al comienzo. Con respecto a las hereditarias, en nuestra paciente la sospecha es baja ya que el primer episodio lo presenta después de los 50 años y no tiene historia familiar de enfermedad tromboembólica por lo que las considero un diagnóstico alejado.

Por último, otras causas de embolia periférica son las endocarditis infecciosas pero nuestra paciente no presentó fiebre. Entre otras causas menos frecuentes encontramos los mixomas auriculares, las miocardiopatía, el infarto agudo de miocardio, los aneurismas ventriculares, los cuales podríamos  puedo descartarlos ya que tiene un ecocardiograma normal y la clínica no es compatible. Las fibrilaciones auriculares paroxísticas son otra causa de embolismo, que tal vez nunca pudimos documentar en nuestro paciente.

La aterosclerosis es la causa más frecuente de estenosis y obstrucción de las arterias de mediano y gran tamaño. Nuestra paciente no presenta ningún factor de riesgo cardiovascular, (hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, tabaquismo), por lo que estos dos diagnósticos, si bien no los descarto, los  considero poco probables.

Para concluir, existen dos situaciones a resolver:

Primero, en cuanto al diagnóstico, creo que la biopsia es fundamental para resolver este punto, sin embargo me pregunto si después de tanto tiempo de tratamiento  con corticoides y de la evolución, el resultado de la misma sea concluyente o si influya en su análisis. Mientras tanto, en cuanto a las conductas a seguir, propongo: realizar un fondo de ojo, seguimiento y control de su enfermedad neoplásica y repetir en 12 semanas nuevamente las anticardiolipinas. Con respecto al tratamiento; disminuir la dosis de corticoides ya que las lesiones avanzaron a pesar del aumento de la dosis (a 1 mg/kg), y continuar con el tratamiento anticoagulante manteniendo un RIN moderado (2 a 3) y un monitoreo estricto por los efectos adversos de la misma ya presentados (hemorragia digestiva alta).

Bibliografía:

1. Manejo del Síndrome Antifosfolipídico, Porcel José Manuel,  Artículo especial, Publicación digital www.clínica-unr.org, diciembre 2006.

2. Vasculitis primarias, Cap. Séptimo, Valoración clínica de las vasculitis de pequeños vasos, Battagliotti C, Kilstein J.

3. Síndrome Antifosfolipídico, Actualización clínica y terapeútica, Battagliotti C, Bertolaccini ML, Pons-Estel B, Carreras L; Primera edición: setiembre 2002.

4. SHIH-FEN CHOW, M.D.*; CHARLES H. MCKENNA, M.D. From the Division of Rheumatology and Internal Medicine, Mayo Clinic Rochester, Rochester, Minnesota.
Mayo Clin Proc. 1996;71:253-258 © 1996 Mayo Foundation for Medical Education and Research.

5. The induction of a hypercoagulable state by medroxyprogesterone acetate in breast cancer Takashi Fukutomi1, Takeshi Nanasawa1, HiroshiYamamoto1, Isamu Adachi and Toru Watanabe2 (1)The Department of Surgery, National Cancer Center Hospital, Tsukiji, Chuoku Tokyo, Japan (2)The Department of Internal Medicine, National CancerCenterHospital,Tokyo,Japan
http://www.springerlink.com/content/e2882744h1x80107/
 6. Temporal concurence of vasculitis and cancer: a report of 12 cases, Solans-Laqué R, Bosch-Gil JA,  Cleveland Clinic Foundation , OH, USA.

7. Paraneoplastic vasculitis in patients with solid tumors: report of 15 cases, Solans-Laqué R, Bosch-Gil JA,  Vall d`Hebrón University General

Hospital, Barcelona, España.