Se va a discutir el caso de una paciente mujer, de 76
años, que como antecedente es hipertensa, cardiópata,
dislipémica, ex tabaquista, y con historia de artralgias
de 20 a 30 años de evolución, para lo cual ingería
diclofenac en forma reglada. Se interna en nuestro
hospital por un síndrome coronario agudo, constatándose
a su vez un síndrome febril, y en el laboratorio valores
de bicitopenia e insuficiencia renal, agregando en la
orina hematuria y dentro del laboratorio inmunológico un
FAN positivo a título alto.
Se tomará como dato guía para la discusión la
bicitopenia. Sabemos que las causas son múltiples y no
van a ser desarrolladas todas, debido a que muchas
pueden ser descartadas. Por ejemplo, la paciente no
refiere haber estado expuesta a tóxicos o a fármacos
capaces de inducir bicitopenia (sulfas, quimioterápicos,
etc). Considerando las causas infecciosas, a pesar de
presentar un foco positivo para tuberculosis, presenta
tres esputos para BAAR negativos; y los métodos por
imágenes disponibles no evidencian afección de ningún
órgano de la economía por una enfermedad granulomatosa,
lo que alejaría también una histoplasmosis. Por lo
tanto, considero que las causas más importantes a
desarrollar en nuestra paciente son las inmunológicas y
las neoplásicas hematológicas. No así las neoplasias
sólidas, debido a que no tenemos evidencia al examen
físico ni por los métodos por imágenes de tumores; y
además, los síndromes paraneoplásicos que producen los
tumores sólidos cursan en su mayoría con proliferación
de las células hematológicas, y menos frecuentemente con
disminución de las mismas.
De esta manera, para comenzar a desarrollar las
enfermedades inmunológicas que podrían justificar las
alteraciones de nuestra paciente, es importante remarcar
que el FAN presenta alta sensibilidad (cerca del 100%)
para enfermedades inmunológicas sistémicas; pero baja
especificidad, debido a que son múltiples las patologías
que pueden elevarlo, tanto sistémicas como
órgano-específicas. Dentro de las enfermedades
inmunológicas que cursan con FAN elevado, desarrollaré
el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis
reumatoidea (AR) y la enfermedad mixta del tejido
conectivo (EMTC).
El LES, como sabemos, en una enfermedad
sistémica, mediada por autoanticuerpos e inmunocomplejos
dirigidos contra las propias células del organismo. Para
su diagnóstico deben presentarse 4 ó más criterios, de
los 11 estipulados:
Eritema malar
Eritema discoide
Fotosensibilidad
Úlceras orales
Serositis (pleuritis o pericarditis)
Artritis (no erosiva, de 2 ó más articulaciones
periféricas)
Trastornos neurológicos (convulsiones o psicosis)
Trastornos renales (proteinuria o cilindros celulares)
Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia,
trombocitopenia)
Trastornos inmunes (Anti ADN, Anti Sm; anticuerpos
antifosfolípidos)
FAN positivo
He remarcado los que presentaría nuestra paciente. En
cuanto a las artritis, en el LES son varias las formas
de afección articular, siendo la más frecuente la
presentación con artralgias y artritis en forma
intermitente. Nuestra paciente refiere rigidez matinal,
que podría ser explicada por tendinitis de la mano, que
se manifestaría clínicamente como una pseudo – rigidez.
Como manifestación renal, tanto la proteinuria como la
hematuria con eritrocitos dismórficos podrían ser
explicadas por una nefropatía lúpica.
Tenemos los anticuerpos anticardiolipinas positivos a
título alto, como así también el FAN.
Considerando la bicitopenia, en el LES la misma se
explicaría por varios mecanismos, dependiendo de la
serie celular afectada:
La anemia suele ser normocítica normocrómica, y deberse
a la propia enfermedad crónica; a pérdidas digestivas,
debido generalmente a los AINES o corticoides utilizados
por estos pacientes; a insuficiencia renal; a hemólisis,
que no parece ser el caso de nuestra paciente, debido a
que los signos indirectos de hemólisis de laboratorio
son negativos, como así también el Test de Coombs; puede
ser secundaria a infecciones debido a inmunodepresión o
secundaria a drogas. Menos frecuentemente puede deberse
a hiperesplenismo, mielofibrosis, mielodisplasia o
aplasia de la médula ósea.
La leucopenia (<4500/mm3); manifestada más
frecuentemente en forma de linfopenia (<1500/mm3), suele
deberse a mecanismos mediados por linfocitos T
supresores o por anticuerpos anti linfocitos, que en
nuestra paciente son negativos. La neutropenia suele
mostrar valores menores a 1000/mm3, y es menos
frecuente. Suele deberse a mecanismos inmunológicos o a
drogas. En ocasiones, debido al uso crónico de
corticoides puede verse disminución de eosinófilos y de
basófilos.
También dentro de las alteraciones hematológicas, se
describen las adenopatías, la esplenomegalia y la VES
aumentada; siendo las dos últimas alteraciones reflejo
de actividad de la enfermedad, y encontrándose en la
paciente.
Es importante remarcar que está descripto un aumento de
la incidencia de infarto agudo de miocardio, isquemia
cerebral o apoplejía en pacientes lúpicas,
fundamentalmente en aquellas que presentan positivos los
anticuerpos antifosfolipidos. Esta complicación se
presentaría luego de 15 a 20 años de evolución de la
enfermedad, y la cardiopatía isquémica en estos
pacientes se explicaría por un mecanismo de
aterosclerosis acelerada. De esta manera, se ha
postulado que a los factores de riesgo clásicos de
cardiopatía isquémica, como ser la hipertensión
arterial, la dislipemia, la edad avanzada, la diabetes,
se sumarían los factores de riesgo relacionados a la
enfermedad lúpica, como ser la inflamación de la propia
enfermedad, la presencia de autoanticuerpos dirigidos
contra el endotelio, HDL y antifosfolipidos, los
inmunocomplejos circulantes y la presencia de nefritis e
incluso dislipemia producida por la propia enfermedad;
todos ellos en suma actuarían como factores aceleradores
de aterosclerosis en estos pacientes.
Este fenómeno ha llevado a la formulación de múltiples y
variados estudios, uno de ellos, del año 2007, postula
que tanto la edad avanzada al diagnóstico de la
enfermedad, la larga evolución de la misma y los niveles
altos de homocisteína actuarían como factores
independientes relacionados con la progresión de la
aterosclerosis; y se sugiere por lo tanto un control
agresivo del LES en estos pacientes para retrasar el
progreso de la aterosclerosis.
A su vez, recordemos que nuestra paciente tiene 76 años,
y lo más frecuente es que el lupus se presente entre la
segunda y tercera década de la vida. Sin embargo, se ha
visto en la edad avanzada, y alcanza una incidencia del
12 – 18%. Se caracteriza por presentar un curso más
benigno; y debido a que suele presentarse con
manifestaciones inespecíficas y en forma solapada, el
diagnóstico se realiza en forma tardía. En base a los
estudios realizados en pacientes de edad avanzada, se ha
visto que las manifestaciones clínicas no son iguales
que en edades tempranas. Se ha descripto mayor
incidencia de artromialgias, serositis, compromiso
pulmonar, positividad para FR, Anti Ro, Anti La y FAN.
Con menor frecuencia se han reportado manifestaciones
cutáneas, artritis, nefritis, hipocomplementemia y Anti
RNP. En cuanto a la nefritis, manifestada como aumento
de la creatininemia y sedimento patológico (proteinuria
y hematuria con eritrocitos dismórficos), suele verse
agravada o precipitada por enfermedades sistémicas
comunes a esta edad, como la hipertensión arterial y la
diabetes mellitus. Cabe remarcar que la progresión a la
insuficiencia renal crónica se observa en un 8 – 18%; y
la mortalidad debida a nefropatía alcanza un 25%.
A favor de lupus eritematoso sistémico (LES) tenemos la
bicitopenia, los eventos isquémicos, la VES acelerada,
la esplenomegalia, la proteinuria, la hematuria, la
hipocomplementemia, el FAN positivo y la positividad de
los anticuerpos antifosfolipidos. En contra tenemos la
edad pero, como mencionamos, puede verse en la edad
avanzada, por lo tanto considero que el LES es un
diagnóstico probable en nuestra paciente.
En cuanto a la artritis reumatoidea (AR); sabemos
que es una enfermedad sistémica, de etiología
desconocida, que afecta preferentemente a mujeres (3:1).
Se requieren 4 de los 7 criterios diagnósticos para
establecer el mismo. Nuestra paciente presentaría las
artritis simétrica de las articulaciones de las manos y
de codos, muñecas, hombros, rodillas y tobillos, con
rigidez matinal, y la positividad de factor reumatoideo.
Pero recordemos que la artritis debe ser erosiva, y no
se han encontrado erosiones en las placas de manos de
nuestra paciente. A nivel hematológico, la AR suele
cursar con anemia normocítica, normocrómica, y es rara
la leucopenia pero puede observarse, y ser consecuencia
del uso continuo de drogas como AINES o corticoides.
Una de las complicaciones de la AR, que debo considerar,
es el síndrome de Felty, que suele presentarse en
pacientes con FR positivo; y se caracteriza por la
presencia de esplenomegalia y granulocitopenia. Esta
granulocitopenia se debería a un disbalance entre la
producción de los granulocitos en la médula ósea y su
remoción a nivel de la circulación periférica; que se
vería aumentada debido fundamentalmente a mecanismos
inmunológicos (inmunocomplejos o anticuerpos anti
granulocitos) o a anormalidades de la médula ósea. Lo
característico es encontrar en la histología una médula
ósea hipercelular, y puede observarse bloqueo
madurativo, como presentaba nuestra paciente,
Y es preciso diferenciar bien a los síndromes
indiferenciados del tejido conectivo, de los
síndromes de superposición. De esta forma, los
síndromes indiferenciados son aquellos en los cuales un
paciente presenta síntomas, signos o datos de
laboratorio sugestivos de una enfermedad del tejido
conectivo, pero sin llegar a cumplir los criterios
diagnósticos de la misma. En cambio, los síndromes de
superposición son aquellos en los cuales el paciente
presenta dos o más enfermedades del tejido conectivo
definidas. Dentro de este último grupo, una de las más
estudiadas ha sido la superposición entre LES y AR,
también conocida como “Rhupus”, que fue descripta en
1971 debido a que era frecuente observar que mujeres con
historia de 15 – 20 años de AR comenzaran a presentar
características clínicas de LES. Así se observó también
que las pacientes con AR pueden presentar en el 40% de
los casos FAN positivo y, a la inversa, 40% de las
pacientes con LES pueden cursar con FR positivo.
Considero que nuestra paciente presenta, como
mencionamos previamente, muchas características clínicas
de LES, y para AR presentaría la rigidez matinal, la
afectación de las manos, la artritis simétrica y la
positividad del FR. La superposición de ambas
enfermedades constituiría un diagnóstico tentador, pero
alejado en nuestra paciente, debido a que todo podría
explicarse por una sola enfermedad, que sería el LES.
En cuanto a la enfermedad mixta del tejido conectivo
(EMTC), es un síndrome de superposición entre LES,
AR, polimiositis y esclerodermia, que afecta a mujeres
jóvenes dando artritis no erosiva de las manos, con
deformidades, edema y Raynaud. Se caracteriza por la
positividad del anticuerpo anti RNP U1. Las alteraciones
hematológicas comprenden anemia, generalmente
hemolítica, y es rara la leucopenia. El FR es positivo
en el 50% de los casos y se observa también
hipergammaglobulinemia. Considero que, debido a que la
paciente no presenta características de polimiositis ni
de esclerodermia, ni otras alteraciones características
de esta entidad, la EMTC correspondería a un diagnóstico
alejado.
A su vez, no debemos olvidar que la paciente es
hipertensa, y que la nefropatía hipertensiva,
mediante nefroesclerosis, puede causar isquemia de
túbulos y glomérulos, dando elevación de la
creatininemia, hematuria microscópica y proteinuria
leve.
También quiero considerar brevemente el consumo crónico
de AINES. El diclofenac, aunque raramente, puede
causar disminución de todas las series hematopoyéticas,
aunque la anemia suele ser hemolítica o aplásica. Y en
la última actualización de la American Heart Association
del año 2007, se ha descripto un aumento de riesgo
cardiovascular, principalmente de infarto agudo de
miocardio (IAM), en personas que consumen los mismos en
forma diaria y crónica. Recordemos también que los AINES
pueden causar nefropatía, en forma de nefritis
intersticial o de necrosis papilar, manifestándose
clínicamente como insuficiencia renal y hematuria micro
o macroscópica, debido a la eliminación de las papilas
necróticas. Esto se presentaría en pacientes que
consumen 2 o más AINES en forma diaria y por más de 5
años. Recordemos que nuestra paciente consumía
diclofenac y aspirina. Considero que tal vez la suma de
la toxicidad producida por la aspirina y el diclofenac,
podría haber actuado como factor agravante de las
alteraciones hematológicas, renales y cardiovasculares
de nuestra paciente. Cabe aclarar, que debido a que
estos pacientes suelen presentar riesgo cardiovascular
por otros factores, no estaría contraindicado el uso de
aspirina a bajas dosis.
En cuanto a las neoplasias hematológicas, tanto las
leucemias, los síndromes linfoproliferativos y los
mielodisplásicos podrían explicar la pérdida de peso
referida por la paciente, como así también la
bicitopenia. Pero la paciente presenta otras
alteraciones, como ser las manifestaciones renales y
articulares, que difícilmente podrían ser explicadas por
estas entidades. A su vez, la paciente presenta
claramente un contexto autoinmune. Y tenemos un
extendido de médula ósea que no muestra células
neoplásicas ni evidencia de mielodisplasia, con un
informe verbal de anatomía patológica de la médula ósea,
que es negativa para células neoplásicas. Por lo tanto,
estas entidades estarían prácticamente descartadas en
nuestra paciente.
Como conclusión, considero que estamos ante la presencia
de una enfermedad eminentemente inmunológica, con
compromiso hematológico, renal y articular; pudiendo
corresponder preferentemente a un LES, debido a que
todas las alteraciones pueden explicarse por esta
entidad. Dejaría en un segundo plano un síndrome de
superposición, como el Rhupus. Y considero también, que
la nefropatía podría haberse visto agravada por el
consumo crónico de AINES y por la hipertensión arterial.
Sugeriría, como conducta, completar el laboratorio
inmunológico, fundamentalmente los anticuerpos nucleares
extraíbles (ENA). Considero importante la realización de
una biopsia renal, con el fin de estadificar la
nefropatía, si pensamos en un LES, y de esta forma
considerar la implementación o no de terapia
inmunosupresora. Por lo tanto, aguardaría el resultado
de la biopsia para iniciar corticoides. Luego de la
biopsia iniciaría anticoagulación, por la posibilidad de
un síndrome antifosfolípidos. A su vez, debido a la
severidad de las artralgias, considero importante la
implementación de una droga modificadora de la
enfermedad, como ser la hidroxicloroquina. Suspendería
el diclofenac y otros AINES, excepto la aspirina.
Consideraría prudente la realización de un fondo de ojo,
para evaluar daño de órgano blanco. Y planteo el
interrogante, en cuanto a la posibilidad de realización
de una cinecoronariografía, como estudio de su
cardiopatía isquémica, que constituiría el componente
más severo actualmente en nuestra paciente.
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