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Seminario central del
13 de marzo de 2008

 

Mujer de 73 años con síndrome coronario y bicitopenia.

 

Presenta:

Dr. Eduardo Gonzalez

Discute:

Dra. Victoria Ferretti

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca



 

     
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Discusión del caso clínico

Dra. Victoria Ferretti

 

Se va a discutir el caso de una paciente mujer, de 76 años, que como antecedente es hipertensa, cardiópata, dislipémica, ex tabaquista, y con historia de artralgias de 20 a 30 años de evolución, para lo cual ingería diclofenac en forma reglada. Se interna en nuestro hospital por un síndrome coronario agudo, constatándose a su vez un síndrome febril, y en el laboratorio valores de bicitopenia e insuficiencia renal, agregando en la orina hematuria y dentro del laboratorio inmunológico un FAN positivo a título alto.

Se tomará como dato guía para la discusión la bicitopenia. Sabemos que las causas son múltiples y no van a ser desarrolladas todas, debido a que muchas pueden ser descartadas. Por ejemplo, la paciente no refiere haber estado expuesta a tóxicos o a fármacos capaces de inducir bicitopenia (sulfas, quimioterápicos, etc). Considerando las causas infecciosas, a pesar de presentar un foco positivo para tuberculosis, presenta tres esputos para BAAR negativos; y los métodos por imágenes disponibles no evidencian afección de ningún órgano de la economía por una enfermedad granulomatosa, lo que alejaría también una histoplasmosis. Por lo tanto, considero que las causas más importantes a desarrollar en nuestra paciente son las inmunológicas y las neoplásicas hematológicas. No así las neoplasias sólidas, debido a que no tenemos evidencia al examen físico ni por los métodos por imágenes de tumores; y además, los síndromes paraneoplásicos que producen los tumores sólidos cursan en su mayoría con proliferación de las células hematológicas, y menos frecuentemente con disminución de las mismas.

De esta manera, para comenzar a desarrollar las enfermedades inmunológicas que podrían justificar las alteraciones de nuestra paciente, es importante remarcar que el FAN presenta alta sensibilidad (cerca del 100%) para enfermedades inmunológicas sistémicas; pero baja especificidad, debido a que son múltiples las patologías que pueden elevarlo, tanto sistémicas como órgano-específicas. Dentro de las enfermedades inmunológicas que cursan con FAN elevado, desarrollaré el lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea (AR) y la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC).

El LES, como sabemos, en una enfermedad sistémica, mediada por autoanticuerpos e inmunocomplejos dirigidos contra las propias células del organismo. Para su diagnóstico deben presentarse 4 ó más criterios, de los 11 estipulados:

Eritema malar

Eritema discoide

Fotosensibilidad

Úlceras orales

Serositis (pleuritis o pericarditis)

Artritis (no erosiva, de 2 ó más articulaciones periféricas)

Trastornos neurológicos (convulsiones o psicosis)

Trastornos renales (proteinuria o cilindros celulares)

Trastornos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia)

Trastornos inmunes (Anti ADN, Anti Sm; anticuerpos antifosfolípidos)

FAN positivo

 

 

He remarcado los que presentaría nuestra paciente. En cuanto a las artritis, en el LES son varias las formas de afección articular, siendo la más frecuente la presentación con artralgias y artritis en forma intermitente. Nuestra paciente refiere rigidez matinal, que podría ser explicada por tendinitis de la mano, que se manifestaría clínicamente como una pseudo – rigidez.

Como manifestación renal, tanto la proteinuria como la hematuria con eritrocitos dismórficos podrían ser explicadas por una nefropatía lúpica.

Tenemos los anticuerpos anticardiolipinas positivos a título alto, como así también el FAN.

Considerando la bicitopenia, en el LES la misma se explicaría por varios mecanismos, dependiendo de la serie celular afectada:

La anemia suele ser normocítica normocrómica, y deberse a la propia enfermedad crónica; a pérdidas digestivas, debido generalmente a los AINES o corticoides utilizados por estos pacientes; a insuficiencia renal; a hemólisis, que no parece ser el caso de nuestra paciente, debido a que los signos indirectos de hemólisis de laboratorio son negativos, como así también el Test de Coombs; puede ser secundaria a infecciones debido a inmunodepresión o secundaria a drogas. Menos frecuentemente puede deberse a hiperesplenismo, mielofibrosis, mielodisplasia o aplasia de la médula ósea.

La leucopenia (<4500/mm3); manifestada más frecuentemente en forma de linfopenia (<1500/mm3), suele deberse a mecanismos mediados por linfocitos T supresores o por anticuerpos anti linfocitos, que en nuestra paciente son negativos. La neutropenia suele mostrar valores menores a 1000/mm3, y es menos frecuente. Suele deberse a mecanismos inmunológicos o a drogas. En ocasiones, debido al uso crónico de corticoides puede verse disminución de eosinófilos y de basófilos.

También dentro de las alteraciones hematológicas, se describen las adenopatías, la esplenomegalia y la VES aumentada; siendo las dos últimas alteraciones reflejo de actividad de la enfermedad, y encontrándose en la paciente.

Es importante remarcar que está descripto un aumento de la incidencia de infarto agudo de miocardio, isquemia cerebral o apoplejía en pacientes lúpicas, fundamentalmente en aquellas que presentan positivos los anticuerpos antifosfolipidos. Esta complicación se presentaría luego de 15 a 20 años de evolución de la enfermedad, y la cardiopatía isquémica en estos pacientes se explicaría por un mecanismo de aterosclerosis acelerada. De esta manera, se ha postulado que a los factores de riesgo clásicos de cardiopatía isquémica, como ser la hipertensión arterial, la dislipemia, la edad avanzada, la diabetes, se sumarían los factores de riesgo relacionados a la enfermedad lúpica, como ser la inflamación de la propia enfermedad, la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra el endotelio, HDL y antifosfolipidos, los inmunocomplejos circulantes y la presencia de nefritis e incluso dislipemia producida por la propia enfermedad; todos ellos en suma actuarían como factores aceleradores de aterosclerosis en estos pacientes.

Este fenómeno ha llevado a la formulación de múltiples y variados estudios, uno de ellos, del año 2007, postula que tanto la edad avanzada al diagnóstico de la enfermedad, la larga evolución de la misma y los niveles altos de homocisteína actuarían como factores independientes relacionados con la progresión de la aterosclerosis; y se sugiere por lo tanto un control agresivo del LES en estos pacientes para retrasar el progreso de la aterosclerosis.

A su vez, recordemos que nuestra paciente tiene 76 años, y lo más frecuente es que el lupus se presente entre la segunda y tercera década de la vida. Sin embargo, se ha visto en la edad avanzada, y alcanza una incidencia del 12 – 18%. Se caracteriza por presentar un curso más benigno; y debido a que suele presentarse con manifestaciones inespecíficas y en forma solapada, el diagnóstico se realiza en forma tardía. En base a los estudios realizados en pacientes de edad avanzada, se ha visto que las manifestaciones clínicas no son iguales que en edades tempranas. Se ha descripto mayor incidencia de artromialgias, serositis, compromiso pulmonar, positividad para FR, Anti Ro, Anti La y FAN. Con menor frecuencia se han reportado manifestaciones cutáneas, artritis, nefritis, hipocomplementemia y Anti RNP. En cuanto a la nefritis, manifestada como aumento de la creatininemia y sedimento patológico (proteinuria y hematuria con eritrocitos dismórficos), suele verse agravada o precipitada por enfermedades sistémicas comunes a esta edad, como la hipertensión arterial y la diabetes mellitus. Cabe remarcar que la progresión a la insuficiencia renal crónica se observa en un 8 – 18%; y la mortalidad debida a nefropatía alcanza un 25%.

A favor de lupus eritematoso sistémico (LES) tenemos la bicitopenia, los eventos isquémicos, la VES acelerada, la esplenomegalia, la proteinuria, la hematuria, la hipocomplementemia, el FAN positivo y la positividad de los anticuerpos antifosfolipidos. En contra tenemos la edad pero, como mencionamos, puede verse en la edad avanzada, por lo tanto considero que el LES es un diagnóstico probable en nuestra paciente.

En cuanto a la artritis reumatoidea (AR); sabemos que es una enfermedad sistémica, de etiología desconocida, que afecta preferentemente a mujeres (3:1). Se requieren 4 de los 7 criterios diagnósticos para establecer el mismo. Nuestra paciente presentaría las artritis simétrica de las articulaciones de las manos y de codos, muñecas, hombros, rodillas y tobillos, con rigidez matinal, y la positividad de factor reumatoideo. Pero recordemos que la artritis debe ser erosiva, y no se han encontrado erosiones en las placas de manos de nuestra paciente. A nivel hematológico, la AR suele cursar con anemia normocítica, normocrómica, y es rara la leucopenia pero puede observarse, y ser consecuencia del uso continuo de drogas como AINES o corticoides.

Una de las complicaciones de la AR, que debo considerar, es el síndrome de Felty, que suele presentarse en pacientes con FR positivo; y se caracteriza por la presencia de esplenomegalia y granulocitopenia. Esta granulocitopenia se debería a un disbalance entre la producción de los granulocitos en la médula ósea y su remoción a nivel de la circulación periférica; que se vería aumentada debido fundamentalmente a mecanismos inmunológicos (inmunocomplejos o anticuerpos anti granulocitos) o a anormalidades de la médula ósea. Lo característico es encontrar en la histología una médula ósea hipercelular, y puede observarse bloqueo madurativo, como presentaba nuestra paciente,

Y es preciso diferenciar bien a los síndromes indiferenciados del tejido conectivo, de los síndromes de superposición. De esta forma, los síndromes indiferenciados son aquellos en los cuales un paciente presenta síntomas, signos o datos de laboratorio sugestivos de una enfermedad del tejido conectivo, pero sin llegar a cumplir los criterios diagnósticos de la misma. En cambio, los síndromes de superposición son aquellos en los cuales el paciente presenta dos o más enfermedades del tejido conectivo definidas. Dentro de este último grupo, una de las más estudiadas ha sido la superposición entre LES y AR, también conocida como “Rhupus”, que fue descripta en 1971 debido a que era frecuente observar que mujeres con historia de 15 – 20 años de AR comenzaran a presentar características clínicas de LES. Así se observó también que las pacientes con AR pueden presentar en el 40% de los casos FAN positivo y, a la inversa, 40% de las pacientes con LES pueden cursar con FR positivo. Considero que nuestra paciente presenta, como mencionamos previamente, muchas características clínicas de LES, y para AR presentaría la rigidez matinal, la afectación de las manos, la artritis simétrica y la positividad del FR. La superposición de ambas enfermedades constituiría un diagnóstico tentador, pero alejado en nuestra paciente, debido a que todo podría explicarse por una sola enfermedad, que sería el LES.

En cuanto a la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), es un síndrome de superposición entre LES, AR, polimiositis y esclerodermia, que afecta a mujeres jóvenes dando artritis no erosiva de las manos, con deformidades, edema y Raynaud. Se caracteriza por la positividad del anticuerpo anti RNP U1. Las alteraciones hematológicas comprenden anemia, generalmente hemolítica, y es rara la leucopenia. El FR es positivo en el 50% de los casos y se observa también hipergammaglobulinemia. Considero que, debido a que la paciente no presenta características de polimiositis ni de esclerodermia, ni otras alteraciones características de esta entidad, la EMTC correspondería a un diagnóstico alejado.

A su vez, no debemos olvidar que la paciente es hipertensa, y que la nefropatía hipertensiva, mediante nefroesclerosis, puede causar isquemia de túbulos y glomérulos, dando elevación de la creatininemia, hematuria microscópica y proteinuria leve.

También quiero considerar brevemente el consumo crónico de AINES. El diclofenac, aunque raramente, puede causar disminución de todas las series hematopoyéticas, aunque la anemia suele ser hemolítica o aplásica. Y en la última actualización de la American Heart Association del año 2007, se ha descripto un aumento de riesgo cardiovascular, principalmente de infarto agudo de miocardio (IAM), en personas que consumen los mismos en forma diaria y crónica. Recordemos también que los AINES pueden causar nefropatía, en forma de nefritis intersticial o de necrosis papilar, manifestándose clínicamente como insuficiencia renal y hematuria micro o macroscópica, debido a la eliminación de las papilas necróticas. Esto se presentaría en pacientes que consumen 2 o más AINES en forma diaria y por más de 5 años. Recordemos que nuestra paciente consumía diclofenac y aspirina. Considero que tal vez la suma de la toxicidad producida por la aspirina y el diclofenac, podría haber actuado como factor agravante de las alteraciones hematológicas, renales y cardiovasculares de nuestra paciente. Cabe aclarar, que debido a que estos pacientes suelen presentar riesgo cardiovascular por otros factores, no estaría contraindicado el uso de aspirina a bajas dosis.

En cuanto a las neoplasias hematológicas, tanto las leucemias, los síndromes linfoproliferativos y los mielodisplásicos podrían explicar la pérdida de peso referida por la paciente, como así también la bicitopenia. Pero la paciente presenta otras alteraciones, como ser las manifestaciones renales y articulares, que difícilmente podrían ser explicadas por estas entidades. A su vez, la paciente presenta claramente un contexto autoinmune. Y tenemos un extendido de médula ósea que no muestra células neoplásicas ni evidencia de mielodisplasia, con un informe verbal de anatomía patológica de la médula ósea, que es negativa para células neoplásicas. Por lo tanto, estas entidades estarían prácticamente descartadas en nuestra paciente.

Como conclusión, considero que estamos ante la presencia de una enfermedad eminentemente inmunológica, con compromiso hematológico, renal y articular; pudiendo corresponder preferentemente a un LES, debido a que todas las alteraciones pueden explicarse por esta entidad. Dejaría en un segundo plano un síndrome de superposición, como el Rhupus. Y considero también, que la nefropatía podría haberse visto agravada por el consumo crónico de AINES y por la hipertensión arterial.

Sugeriría, como conducta, completar el laboratorio inmunológico, fundamentalmente los anticuerpos nucleares extraíbles (ENA). Considero importante la realización de una biopsia renal, con el fin de estadificar la nefropatía, si pensamos en un LES, y de esta forma considerar la implementación o no de terapia inmunosupresora. Por lo tanto, aguardaría el resultado de la biopsia para iniciar corticoides. Luego de la biopsia iniciaría anticoagulación, por la posibilidad de un síndrome antifosfolípidos. A su vez, debido a la severidad de las artralgias, considero importante la implementación de una droga modificadora de la enfermedad, como ser la hidroxicloroquina. Suspendería el diclofenac y otros AINES, excepto la aspirina. Consideraría prudente la realización de un fondo de ojo, para evaluar daño de órgano blanco. Y planteo el interrogante, en cuanto a la posibilidad de realización de una cinecoronariografía, como estudio de su cardiopatía isquémica, que constituiría el componente más severo actualmente en nuestra paciente.

 

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Discusión

La discusión de este seminario corresponde al 13 de marzo de 2008, a cargo de la Dra. Victoria Ferretti.

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