Discusión del caso clínico

Dra. Victoria Ferretti

Se discute el caso de un paciente varón, de 45 años, que como antecedente es hipertenso en tratamiento con atenolol y enalapril, dislipémico en tratamiento con atorvastatina;  presentó 3 años previos un evento isquémico cardíaco, interpretado como angina de pecho.

 Presenta de 3 semanas de evolución fiebre y odinofagia, para lo cual realizó tratamiento en forma reglada con aminopenicilinas y dipirona durante dos semanas, agregando posteriormente un exantema generalizado. Al examen físico se constatan adenopatías cervicales e inguinales y petequias en miembros inferiores y en el laboratorio anemia, leucocitosis con neutrofilia y eosinofilia, insuficiencia renal, acidosis metabólica, VES acelerada y elevación de LDH. Evoluciona posteriormente con sepsis, insuficiencia respiratoria, interpretada ésta última cómo secundaria a edema agudo de pulmón, con derrame pleural y pericárdico por tomografía. A su vez, por ecocardiograma se constató dilatación de cavidades derechas y de aurícula izquierda, con leve insuficiencia mitral.

Nos encontramos entonces ante un paciente con un síndrome mononucleosiforme, con fiebre, adenopatías y exantema. De esta forma, debemos plantearnos causas infecciosas, inmunológicas, neoplásicas y otras, incluyendo dentro de éstas últimas, las drogas.

 Dentro de las causas infecciosas, teniendo en cuenta el antecedente de odinofagia, debemos considerar en primer lugar las causas bacterianas; el germen más frecuentemente involucrado es el streptococco pyogenes y secundariamente el viridans, siendo el resto de las bacterias improbables en nuestro paciente como causantes de su patología. Dentro de los virus, se considerará el VEB y el síndrome agudo por VIH; y dentro de los parásitos, sólo una mención a la toxoplasmosis y a la enfermedad de chagas, que debido a que la serología para ambas enfermedades es negativa quedarían descartadas. Al referirnos a las causas neoplásicas debemos hacer mención al linfoma, y dentro de las colagenopatías a la enfermedad de Still.

Comenzaremos entonces con las causas bacterianas. El streptococco pyogenes es capaz de producir múltiples infecciones. En cuanto a la faringoamigdalitis, constituye el 90% de las causas bacterianas de la misma, afecta principalmente a niños y adolescentes, pero puede afectar a adultos. Se caracteriza por cursar con odinofagia, fiebre, adenopatías cervicales, malestar general, remitiendo los síntomas dentro de la semana de iniciados. El uso de antibióticos está indicado para acortar el tiempo de evolución y prevenir tanto las complicaciones supurativas como la fiebre reumática. El diagnóstico se realiza mediante el aislamiento del germen en el hisopado de fauces. Las complicaciones, hoy en día, son muy poco frecuentes, pudiendo ser tanto localizadas como sistémicas. Dentro de las complicaciones localizadas, tenemos el absceso paraamigdalino o retrofaríngeo, la linfadenitis supurada, la tromboflebitis supurada de la vena yugular interna, la sinusitis, otitis media, fascitis necrosante; y dentro de las sistémicas la meningitis, neumonía, bacteriemia, endocarditis infecciosa y shock. Debido a que no tenemos evidencia por laringoscopia ni por tomografía de colecciones a nivel de cabeza y cuello, y debido a que nuestro paciente no presenta clínica de meningitis ni de neumonía, haré hincapié principalmente en la bacteriemia, endocarditis infecciosa y en el shock tóxico.

La bacteriemia por streptococco pyogenes es muy rara como evento secundario a una faringitis por el mismo germen (0,3%), pero está descripto que hasta en muchos casos de bacteriemia no se conoce la puerta de entrada del microorganismo. Existen factores de riesgo para el desarrollo de la misma, como ser estados de inmunodepresión, uso de corticoides, cirugías o traumatismos previos, neoplasias o enfermedad cardíaca previa.

En cuanto al streptococco viridans, constituye parte de la flora normal de la orofaringe. Raramente es causa de faringitis; siendo más frecuente la producción de abscesos dentarios, paraamigdalinos, cerebrales o hepáticos. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos, o en tratamiento con quimioterápicos, neutropénicos, o en pacientes con lesiones a nivel de la orofaringe como ser mucositis o faringitis por otro microorganismo, pueden producirse episodios de bacteriemia transitoria de streptococco viridans, predisponiendo de esta forma a una de sus complicaciones que es la endocarditis infecciosa.

La endocarditis infecciosa puede ser aguda, subaguda o crónica. Se debe a la proliferación de microorganismos a nivel del endocardio, con la consiguiente formación de vegetaciones. Los gérmenes frecuentemente implicados en su desarrollo son el stafilococco aureus, streptococcos del grupo no A (viridans), enterococco, bacilos gram negativos, bacilos de crecimiento lento como los del grupo HACEK, y en ocasiones por cándida. Está descripto que en el 15% de los casos puede cursar con hemocultivos negativos, pudiendo estar ésto en relación con el uso previo de antibióticos. El cuadro clínico consta de fiebre con escalofríos, anorexia, pérdida de peso, mialgias, soplo cardíaco, petequias o lesiones cutáneas (nódulos de Osler, lesiones de Janeway, manchas de Roth), manifestaciones neurológicas, acropaquias, esplenomegalia, anemia, leucocitosis, hematuria, VES acelerada, FR positivo a título bajo e hipocomplementemia. Para su diagnóstico, teniendo en cuenta los criterios de Duke, se deben cumplir tanto criterios mayores como menores. Dentro de los criterios mayores, se debe tener aislamiento del microorganismo responsable en los hemocultivos y evidencia de afectación endocárdica, ya sea mediante la aparición de un soplo nuevo o la exacerbación de un soplo previo; o bien mediante la observación por ecocardiograma de vegetaciones. En éste punto se debe tener presente que la sensibilidad del ecocardiograma transtorácico es del 65% en comparación con la sensibilidad del ecocardiograma transesofágico, que es mayor al 90%. Nuestro paciente tiene un ecocardiograma transtorácico que no muestra vegetaciones, pero no descarta la existencia de las mismas. Dentro de los criterio menores, nuestro paciente presentaba fiebre prolongada y cardiopatía predisponente (insuficiencia mitral y cardiopatía isquémica). Los datos a favor para pensar en una endocarditis infecciosa son la persistencia de la fiebre, el antecedente de insuficiencia mitral, de anorexia y pérdida de peso, las petequias, anemia, leucocitosis, VES acelerada y FR aumentado a título bajo; los datos en contra para ésta entidad serían la ausencia de soplo, los hemocultivos negativos y el ecocardiograma transtorácico negativo para vegetaciones, datos que no la descartan; por lo tanto considero que el diagnóstico de endocarditis infecciosa es probable en nuestro paciente.

En cuanto al shock tóxico por streptococco pyogenes, se encuentra en relación a invasión severa por este microorganismo. Es muy raro que se presente en forma secundaria a una faringitis, pero en el 45% de los casos no se conoce la puerta de entrada del germen. Se caracteriza por el inicio agudo de shock y falla multiorgánica y estaría mediado por exotoxinas del streptococco, principalmente la exotoxina A, que actuaría como superantígeno promoviendo un estado pro inflamatorio mediante la activación de las interleucinas 1 y 6 y del factor de necrosis tumoral. Este trastorno alcanza una mortalidad del 30%. Para arribar al diagnóstico es necesario contar con el aislamiento del germen, ya sea de localizaciones normalmente estériles (sangre, LCR, pleural, peritoneal, biopsia de tejido, herida quirúrgica), o bien de localizaciones no estériles (faringe, esputo, vagina, lesión cutánea superficial). Existen factores de riesgo para el desarrollo de éste síndrome, dentro de los cuales se encuentran las cirugías previas, traumatismos, las infecciones virales previas y el uso previo de AINES. En cuanto a este punto y teniendo en cuenta que nuestro paciente consumió AINES en forma reglada durante varios días previo a la internación, está descripto que los mismos podrían llevar a un retraso en el diagnóstico de la patología primaria del paciente en cuestión, en éste caso la faringitis, lo cuál condicionaría que la infección se torne severa, con el consecuente riesgo de shock tóxico. Clínicamente cursa con fiebre, hipotensión, insuficiencia renal, confusión o coma, exantema en raras ocasiones, leucocitosis con neutrofilia y granulaciones tóxicas, hipoalbuminemia, hipocalcemia, acidosis metabólica.  Pueden existir infiltrados pulmonares difusos (en ausencia de insuficiencia cardiaca), derrame pleural o peritoneal, secundarios a aumento de la permeabilidad capilar por hipoalbuminemia. Un dato en contra, es que la mayoría de las veces se constata bacteriemia, que no es el caso de nuestro paciente.

Ahora bien, teniendo en cuenta que el paciente había recibido antibióticos previamente durante más de dos semanas, surge el interrogante de por qué presentaría shock tóxico. Existen varias causas de falla del tratamiento antibiótico:

·          Edad (más frecuente a menor edad)

·          Días de enfermedad previo al inicio de ATB

·          Formulación deficiente de ATB

·          Falta de adhesión

·          Exposición repetida al germen

·          Supresión de la inmunidad

·          Co – patógenos

·          Alteración de la ecología microbiana

Recordemos que nuestro paciente comienza a ingerir los antibióticos tres días después de iniciados los síntomas.

A favor de ésta entidad tenemos el estado de sepsis en relación a la suspensión de los antibióticos, la leucocitosis con neutrofilia y granulaciones tóxicas, insuficiencia renal, hipoalbuminemia, hipocalcemia, derrame pleural, probablemente el exantema y el consumo previo de AINES. En contra, el tiempo de evolución en relación al inicio del cuadro, la rareza en forma secundaria a faringitis, el uso de antibióticos previamente y la falta de aislamiento del germen responsable. Sin embargo, considero que es un diagnóstico que no puede descartarse al momento.

Y al hablar de shock tóxico y del compromiso hemodinámica, surgen varios interrogantes. ¿Habrá presentado el paciente un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que lo lleva a un estado de sepsis y posteriormente a shock séptico? O bien la hipovolemia, mediante la respuesta adrenérgico – suprarrenal lo lleva a un shock hipovolémico. Considero que éstos dos mecanismos pudieron haber actuado en forma separada o bien que halla ocurrido una superposición de ambos, siendo éste último a mi modo de ver el más probable.

Otra entidad que considero importante nombrar es la tromboflebitis supurada de la vena yugular interna o síndrome de Lemierre, que fue descripta en el año 1936 por el autor que le dio su nombre. Este cuadro se desarrolla en adultos jóvenes con antecedente de faringoamigdalitis, sinusitis, infecciones dentarias o mastoiditis, que como complicación presentan invasión de la vena yugular interna por invasión del espacio perifaríngeo. Los gérmenes frecuentemente implicados en este trastorno son principalmente especies de fusobacterium y también el streptococco B hemolítico y bacilos Gram negativos. Se presenta con dolor a la movilización del cuello o de la lengua. Cuando se afectan los músculos de la masticación se ha descripto trismos y cefalea. Puede asociarse a falla multiorgánica secundaria a diseminación hematógena a distancia. Cabe remarcar que la respuesta a aminopenicilinas y a clindamicina, que son antibióticos que había recibido nuestro paciente es muy buena. Considero que el uso de antibiótico previo y la falta de evidencia tomográfica de afección de la vena yugular interna alejan este diagnóstico.

Y al hablar de síndrome mononucleosiforme, no podemos dejar de nombrar a la mononucleosis infecciosa. Sabemos que es producida por el virus de Epstein Barr, que es trasmitida por secreciones bucales, siendo el 90% de los individuos que lo transmiten asintomáticos. Se caracteriza por cursar con fiebre, faringitis y adenopatías. Las faringitis y las adenopatías suelen predominar las primeras dos semanas de la enfermedad; mientras que la fiebre puede persistir más de un mes. Está bien descripto la aparición de un exantema morbiliforme, similar al presentado por nuestro paciente, en relación a la ingesta de aminopenicilinas. En el laboratorio suele encontrarse leucocitosis con linfocitosis, dentro de los cuales más del 10% son linfocitos atípicos. Puede encontrarse trombocitopenia y neutropenia de bajo grado y alteraciones de la función hepática, que no presentaba nuestro paciente. Las complicaciones son variadas, pero considero importante remarcar que hasta el 10% suele complicarse con faringitis estreptocóccica. Para su diagnóstico se requieren pruebas serológicas, para la detección de anticuerpos heterófilos (Monotest) y de los anticuerpos IgM contra el antígeno de la cápside viral (VCA). Nuestro paciente presenta ambos tests negativos. A favor de mononucleosis infecciosa presenta fundamentalmente el cuadro clínico del inicio de la enfermedad; y en contra la ausencia de linfocitosis, la presencia de granulaciones tóxicas, que sugeriría infección bacteriana, la ausencia de esplenomegalia y fundamentalmente las serologías negativas. Por lo tanto considero que es un diagnóstico alejado como entidad única, pero no puede descartarse una sobreinfección bacteriana.

Ante todo síndrome mononucleosiforme, debe plantearse dentro de los diagnósticos diferenciales al síndrome agudo por VIH. El mismo se manifiesta en el 50 – 70% de los pacientes, dentro de las 3 a 6 semanas de adquirida la enfermedad, pudiendo cursar con fiebre, faringitis y adenopatías. Esta forma clínica es más frecuente en aquéllos pacientes que han contraído la enfermedad por vía sexual. Los síntomas suelen persistir por varias semanas y se han descripto casos de infecciones oportunistas. Hasta en un 10% de los casos puede evolucionar a formas fulminantes. La existencia de leucocitosis con granulaciones tóxicas y la VES acelerada no podrían ser explicadas fácilmente por esta entidad, teniendo en cuenta a su vez que el ELISA es negativo. De todas maneras no podría descartarse hasta obtener una segunda serología en 6 meses.

Habiendo planteado las posibles causas infecciosas, me pregunto si todas las alteraciones que presenta nuestro paciente pueden ser explicadas por un proceso infeccioso, o bien por la suma de una posible toxicidad inducida por drogas. De esta forma, sabemos que estuvo expuesto a aminopeniilinas y dipirona. Dentro de las reacciones adversas a estas drogas, las mismas son variadas, pero las más frecuentes son las reacciones cutáneas, y dentro de éstas el 85% lo conforman las reacciones morbiliformes. A su vez, los beta lactámicos pueden producir alteraciones hematológicas como anemia hemolítica y eosinofilia. Se describen también reacciones gastrointestinales, hepáticas y del SNC, que no padece nuestro paciente. También la dipirona puede producir reacciones morbiliformes.

Entramos así a hablar de eritrodermia, que es la coloración rojiza de la piel, localizada preferentemente a nivel del tronco o en las zonas de presión. En ocasiones éstas lesiones pueden descamar y exudar líquido. Las causas son variadas, pero la más frecuente de ellas es la exposición a drogas, y dentro de las drogas, los más frecuentes son los beta lactámicos. La eritrodermia suele ponerse de manifiesto dentro de la primera semana de exposición al fármaco en cuestión, aunque con las penicilinas se ha visto que la reacción puede presentarse hasta dos semanas después de la exposición, pudiendo persistir hasta dos semanas después de la suspensión de la droga. La toxicidad por drogas podría explicar la eritrodermia, la anemia, más aún si ésta fuera hemolítica, la eosinofilia y la LDH aumentada. Y teniendo en cuenta que estas alteraciones normalizaron con la suspensión de las drogas, considero que la toxicidad  por fármacos es un diagnóstico probable.

En el contexto de un paciente con adenopatías, fiebre, exantema, pérdida de peso, LDH aumentada y anemia, debemos plantearnos dentro de los diagnósticos diferenciales al linfoma. Existe una variedad que es el linfoma cutáneo de células T o micosis fungoide, que suele afectar a hombres de alrededor de 60 años, que presentan historia de eccema o dermatitis atópica. Suele presentarse como lesiones cutáneas de tipo máculas, que evolucionan a placas, y posteriormente a nódulos cutáneos. Una variedad dentro de la micosis fungoide es el síndrome de Sezary, cuya afección cutánea es del tipo de la eritrodermia. De todos modos, teniendo en cuenta las características de las adenopatías de nuestro paciente, que eran pequeñas, dolorosas, móviles, y que disminuyeron de tamaño con el uso de antibióticos; como así también disminuyó el exantema y desapareció la fiebre, considero que el diagnóstico de linfoma es alejado por el momento, aunque no puede descartarse sin una biopsia ganglionar en el caso de persistir las adenopatías.

Y al considerar la fiebre prolongada, no debemos dejar  de incluír en  la discusión al síndrome de Still del adulto, que corresponde al 6% de las causa de fiebre prolongada sin foco claro en adultos. Suele presentarse en pacientes con historia de poliartralgias, siendo ésta una condición casi sine qua non de la enfermedad. A su vez se manifiesta con fiebre, rash evanescente, odinofagia, adenopatías, anemia, leucocitosis, eosinofilia, VES acelerada. Teniendo en cuenta que nuestro paciente no tiene historia de poliartralgias y debido a la evolución aguda y severa del cuadro, considero que éste es un diagnóstico alejado.

Como conclusión, considero que estamos ante un proceso infeccioso, de probable etiología bacteriana, que no tendremos la posibilidad de ponerle un título ni sabremos probablemente qué germen fue el involucrado, sumado a la toxicidad inducida por drogas. Por lo tanto sugiero como conducta:

-                             Desde el punto de vista infectológico continuar con los mismos antibióticos, debido a la buena respuesta del paciente, hasta completar por lo menos diez días de tratamiento. En caso de recurrencia de la fiebre re cultivar. Realizar un ecocardiograma transesofágico, la biopsia ganglionar en un segundo plano, y repetir la serología para VIH en 6 meses

-                             Desde el punto de vista de la toxicidad, proscribir los betalactámicos y la dipirona y un seguimiento hematológico, con estudio de la anemia hasta normalizar los parámetros hematimétricos.

-                             Administrar enalapril, debido a la presencia de proteinuria.

-                             Programar a posteriori una coronariografía

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