Presentación del caso clínico
Dra. María Soledad Rodríguez

El caso en discusión compete a una mejer de 32 años que consulta por  un cuadro que comienza hace 45 días con disnea progresiva y que se exacerba 7 días previos al ingreso, acompañándose de tos con expectoración mucopurulenta y fiebre de 38ºC constatada 3 días previos al ingreso. Presenta infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax y en el laboratorio general leucocitosis con eosinofilia, trombocitosis y una velocidad de eritrosedimentación (VES) muy elevada (120 mm en 1° hora).

 Entre sus antecedentes, son importantes la presencia de múltiples infecciones respiratorias desde los 8 años, rinitis acuosa, otitis media a repetición, diagnóstico de asma y de “neumonía eosinófila” en una internación en Unidad de Terapia Intensiva en 1994 en la que recibió tratamiento con GC durante 8 meses. Presentó ese mismo año una Trombosis venosa profunda y entre sus antecedentes obstétricos refiere un aborto espontáneo.

Para comenzar me referiré como dato principal a  la EOSINOFILIA y los INFILTRADOS PULMONARES que presenta nuestra paciente.

Eosinofilia  es el aumento en el recuento total de eosinófilos en sangre periférica en un valor de 350 cél/mm³ o más. Estas células pueden infiltrar otros tejidos y comprometer las funciones de diferentes órganos siendo los más predispuestos aquellos con interfase mucoso-epitelial como el tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario.  El valor de eosinófilos en la sangre no siempre refleja el compromiso tisular por los mismos y viceversa. Las causas de eosinofilia son muy variadas y se restringen sólo un poco si la consideramos junto a la afección respiratoria que presenta nuestra paciente, ya que no hay evidencia en el laboratorio ni en la historia de la misma de la afección de otro órgano.

El concepto de EOSINOFILIA PULMONAR implica un síndrome clínico que engloba diversos procesos que cursan con infiltrados pulmonares y eosinofilia y/o infiltración eosinófila del pulmón. Este síndrome puede ser producido por un grupo heterogéneo pero limitado de enfermedades y su definición tiene interés práctico al permitir plantear el diagnóstico diferencial entre las mismas. Algunas afectan fundamentalmente a las vías aéreas, mientras que otras son parenquimatosas o mixtas. Para demostrar la existencia de infiltración eosinófila del pulmón es preciso recurrir a técnicas diagnósticas especiales como el lavado broncoalveolar o la biopsia transbronquial o pulmonar. Se entiende por eosinofilia en lavado broncoalveolar la presencia de un porcentaje de eosinófilos superior al 5% en el recuento diferencial celular.

Enfocando en forma práctica a este grupo de entidades podemos clasificarlas en 4 grupos: De etiología conocida (aspergilosis broncopulmonar alérgica, infección por helmintos, por fármacos), Asociadas a vasculitis sistémica ( Churg Strauss, Wegener, Panarteritis Nodosa), De causa idiopática ( Neumonía eosinofílica aguda, Neumonía eosinofílica crónica, Síndrome Hipereosinofílico Primario) y Otras enfermedades asociadas a eosinofilia en las que este trastorno no juega un papel central en la patogenia como son las Neoplasias (Carcinoma Broncogénico, Linfoma, Linfadenopatía Angioinmunoblástica), Enfermedades Inmunológicas (Fibrosis Pulmonar Idiopática, Sarcoidosis, Alveolitis Alérgica Extrínseca, Artritis Reumatoide), Infecciones (Micosis, Coccidioidomicosis, Tuberculosis), y Otras (Granuloma eosinófilo, Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizada)

Antes de comenzar quisiera considerar el diagnóstico de Síndrome de Löeffler que incluye todo cuadro caracterizado por infiltrados pulmonares fugaces, eosinofilia y escasas manifestaciones generales, que evoluciona en menos de cuatro semanas, independientemente de cuál sea su etiología. Ésta, en unos casos, es imposible de demostrar (idiopática), y en otros puede relacionarse con parásitos, fármacos, agentes ambientales, etc. Lo leve de los síntomas (tos, fiebre, disnea moderada) hace que, en ocasiones, constituya una sorpresa radiológica. Comenzó utilizándose para describir la eosinofilia pulmonar ocasionada por helmintos. Estos, producen este síndrome a través de una respuesta inmunológica ante la invasión tisular del parásito o su migración por las vías aéreas como parte de su ciclo. Los más frecuentes son  Ascaris Lumbricoides, Toxocara Canis, Strongyloides Stercoralis. La ruptura de un quiste hidatídico en la vía aérea puede producir eosinofilia e infiltrados pulmonares pero generalmente acompañado de una reacción anafiláctica generalizada con hiperreactividad bronquial que no se presenta en este caso. Con respecto a la infección por Strongyloides, los parásitos adultos se localizan en las partes altas del intestino delgado sin causar en general sintomatología grave, aunque tienen la capacidad de multiplicarse en el mismo hospedador ocasionando la persistencia de infecciones leves durante años o produciendo el síndrome de hiperinfección que puede provocar la muerte en pacientes inmunodeprimidos. Esto ocurre especialmente en casos de eosinofilia y compromiso pulmonar que se tratan con glucocorticoides sin haber descartado la causa infecciosa previamente. En nuestra paciente deberían descartarse estas infecciones realizando parasitológico seriado de materia fecal o aspirado de líquido duodenal. También ayudarían al diagnóstico niveles muy elevados de IgE plasmática. En la radiografía de tórax pueden encontrarse infiltrados intersticiales o nodulares bilaterales que pueden ser fugaces y migratorios pero son hallazgos inespecíficos. El antecedente de asma bronquial podría superponer algunos de los hallazgos. De todas formas la ausencia de síntomas gastrointestinales, de otras manifestaciones alérgicas en piel o perianales y la evolución de la enfermedad de nuestra paciente con reiterados cuadros de insuficiencia respiratoria que mejoran con glucocorticoides creo poco probable esta causa.

La Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica  es una entidad producida por la respuesta de hipersensibilidad del huésped ante la colonización de las vías aereas por Aspergilus Fumigatus. Clínicamente se caracteriza por un cuadro de obstrucciones bronquiales a repetición, expectoración de tapones mucosos, hemoptisis y eosinofilia. En la Rx de tórax las imágenes son inespecíficas y pueden aparecer atelectasias por la formación de tapones mucosos,  pero en la TAC de Tórax casi siempre se evidencian bronquiectasias. El tratamiento consiste en la administración de prednisona o prednisolona, a la dosis de 0,5-1 mg/kg/día durante 2 semanas. Después se continúa con 0,5 mg/kg en días alternos durante 3 meses, para, finalmente, ir reduciendo lenta y progresivamente la dosis hasta intentar retirar los glucocorticoides o dejar la dosis mínima efectiva en otros 3 meses. El enfermo debe ser controlado mediante radiografía de tórax y determinación de IgE sérica cada 2-3 meses, durante los 2 años siguientes, existiendo siempre la posibilidad de formación de aspergilomas u obstrucción irreversible de la vía aérea. El incremento de la IgE indica una recaída de la enfermedad y precede a la reaparición de los infiltrados, lo que obligaría a intensificar la corticoterapia y a un control más estrecho de la enfermedad. La colonización por el hongo es más frecuente en inmunocomprometidos por diferentes causas, por ejemplo en los que toman glucocorticoides en forma prolongada como nuestra paciente, aunque la clínica que ella presenta no es compatible con este cuadro.

El Síndrome de Churg-Strauss es un desorden de base inmunológica caracterizado por rinitis alégica, asma y eosinofilia. El órgano más afectado es el pulmón, luego la piel. Su diagnóstico es muchas veces inadvertido ya que puede presentarse con una historia de años de asma o rinitis y luego las manifestaciones vasculíticas o quizas nunca manifestarse estas últimas debido a que el paciente recibe glucocorticoides por su asma. Muchos diagnósticos de neumonía eosinofílica crónica, terminan completando los criterios para Churg-Strauss con el correr de los años. En su presentación clínica se reconocen una fase prodrómica caracterizada por atopía con rinitis alérgica, asma u otitis medias a repetición;  una fase eosinofílica con eosinofilia e infiltración de diferentes órganos por estas células especialmente pulmón y a veces tracto gastrointestinal y oido medio con otitis crónica y pérdida de la audición y una fase de vasculitis que sucede en 10 a 20 años al inicio del asma y que afecta medianos y pequeños vasos con síntomas constitucionales inespecíficos y afección de pulmones, piel, aparato gastrointestinal, corazón y sistema nervioso.  En el laboratorio es posible encontrar anemia normocítica normocrómica, leucocitosis con eosinofilia, aumento de Ig E, inmunocomplejos circulantes, hipergamaglobulinemia, factor reumatoideo positivo, p-ANCA positivo. En el Lavado broncoalveolar (BAL)  los eosinófilos representan 33% o más del conteo de leucocitos. En la Rx de Tórax  las manifestaciones son diversas, cambiantes,  incluso derrame pleural bilateral. En la TAC de Tórax de alta resolución es posible ver el aumento de tamaño de las arterias afectas de inflamación y la forma irregular de las mismas. El gold standard para el diagnóstico es la biopsia que muestra infiltrado eosinófilo, áreas de necrosis, vasculitis eosinofílica de células gigantes en las pequeñas arterias y venas, granulomas necrotizantes intersticiales y perivasculares, linfadenopatías eosinofílicas. En nuestra paciente no se presentan todos los criterios de diagnóstico pero por la evolución de la enfermedad no puede descartarse esta entidad. Sería útil realizar una TAC de Tórax de Alta Resolución y las determinaciones serológicas que ayuden al diagnóstico.

La Neumonía Eosinofílica Aguda es una enfermedad producida por infiltración del parénquima pulmonar por eosinófilos, que afecta con más frecuencia a hombres y no se asocia al hábito de fumar. No está bien definido pero se produciría por una reacción de hipersensibilidad a un agente extrínseco. Para pensar en este diagnóstico deben estar presentes: enfermedad febril aguda (7 días o menos), insuficiencia respiratoria con hipoxemia, infiltrados pulmonares difusos (alveolares o mixtos), eosinofilia en BAL mayor o igual al 25%, exclusión de infección acompañante, rápida respuesta a glucocorticoides y ausencia de recaídas, siendo este último el que aleja principalmente esta entidad de un diagnóstico posible. En el laboratorio puede encontrarse leucocitosis con eosinofilia, VES elevada y aumento de Ig E pero ninguno es patognomónico. En la Rx de tórax es pasible hallar infiltrados pulmonares en vidrio esmerilado u opacidades reticulares y alveolares difusas bilaterales. En 70 % pueden verse derrames pleurales leves. La TAC de Tórax de alta resolución  evidencia opacidades en vidrio esmerilado bilaterales y parcheadas. En la histología se visualiza daño alveolar difuso con membranas hialinas y edema con proliferación de fibroblastos y células inflamatorias en el intersticio. Eosinófilos en espacio alveolar e intersticio son un hallazgo constante y también signos de inflamación perivascular sin necrosis. El tratamiento es con prednisona vía oral y metilprednisolona endovenosa si la insuficiencia respiratoria es severa, aunque algunos episodios mejoran espontáneamente. Creo que esta es una entidad poco probable en nuestro caso debido a que no admite recaídas y para pensar en ella se deben haber excluído toda otra causa posible de eosinofilia y nuestra paciente, es asmática.

La Neumonía Eosinofílica Crónica  es un desorden caracterizado por un acúmulo anormal de eosinófilos en el pulmón. Es la causa más frecuente de eosinofilia pulmonar. De evolución subaguda, puede afectar a todas las edades pero especialmente a mujeres de entre 30 y 40 años. La caracterizan la presencia de tos, fiebre, dificultad respiratoria progresiva, pérdida de peso y sudores nocturnos. En 30% de los casos existe antecedente de atopía, rinitis alérgica y pólipos nasales y en 65% de asma. El curso de la misma puede ser con reagudizaciones una vez suspendida la terapia con glucocorticoides. Las sucesivas recaídas pueden dar lugar a fibrosis pulmonar. La eosinofilia, anemia por déficit de hierro, VES elevada y trombocitosis son hallazgos frecuentes. En la Rx Tórax es característico encontrar un infiltrado bilateral y periférico descripto como “imagen en negativo del edema pulmonar”. Esta imagen se presenta en algo menos que un tercio de los casos pero tiene una especificidad del 95% y una sensibilidad del 60-70% para este diagnóstico. En otras ocasiones pueden encontrarse imágenes hiliares, nódulos cavitados, atelectasias o derrame pleural. En la TAC de tórax de alta resolución se encuentran áreas de consolidación y otras en vidrio esmerilado especialmente comprometiendo la periferia del pulmón en los campos medios y superiores. En el BAL se encuentran eosinófilos en más del 40%. Son útiles BAL seriados para ver la evolución de las exacerbaciones ya que con la defervescencia de la enfermedad disminuye el conteo de eosinófilos en sangre y pulmón. En la histopatología se encuentran eosinófilos, histiocitos y células gigantes multinucleadas en el intersticio y espacios alveolares. Fibrosis mínima y bronquiolitis obliterante con neumonía organizada son hallazgos asociados frecuentes. En los estudios de función pulmonar puede encontrarse un patrón restrictivo en fases avanzadas o uno obstructivo. En el diagnóstico diferencial, además de otras eosinofilias pulmonares, debe plantearse y descartarse la tuberculosis pulmonar, cuya expresión clínica y radiológica puede ser similar y se asocia a eosinofilia hasta en un 10% aproximadamente pudiendo correlacionarse ésta con la actividad de la enfermedad (1). El tratamiento de elección es la prednisona o prednisolona a dosis de 0,5-1 mg/kg/día. La mejoría clínica y el aclaramiento de los infiltrados radiológicos suelen ser espectaculares en las primeras 48-72 horas. La duración del tratamiento es variable, pero generalmente debe mantenerse durante 6-12 meses, y en ocasiones los pacientes requieren dosis bajas de glucocorticoides durante varios años, debido a la alta tasa de recidivas. Se estima que alrededor del 75% de los pacientes van a precisar glucocorticoides durante más de 6 meses, y que se producirán recidivas tras suspender los glucocorticoides en la mitad de los enfermos. Creo que esta entidad es un diagnóstico probable dado que la clínica y evolución, hallazgos radiológicos y de laboratorio de nuestra paciente coinciden con los expuestos previamente.

El Síndrome Hipereosinofílico Primario, requiere de criterios diagnósticos como son  eosinofilia sanguínea persistente (más de 1.500 eosinófilos/mL) durante más de 6 meses; la exclusión de otras causas de eosinofilia e infiltración difusa por eosinófilos de diversos órganos como el corazón, la piel, el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal y los pulmones con la disfunción del órgano afecto. Como mecanismo fisiopatológico se han propuesto alteración en la regulación de la eosinofilopoiesis. Este diagnóstico se aleja en nuestro caso ya que no hay evidencia de compromiso de múltiples órganos ni de eosinofilia persistente entre las recaídas de nuestra paciente.

Con respecto a las otras enfermedades que se asocian a eosinofilia hasta un 10% de las eosinofilias sanguíneas pueden asociarse a neoplasias, fundamentalmente a tumores sólidos y ciertas hemopatías malignas, si bien la eosinofilia puede ser secundaria al tratamiento quimioterápico. Alrededor del 50% de las piezas quirúrgicas en el carcinoma broncogénico muestran eosinofilia del tumor y/o parénquima adyacente, hecho también observado en el 20% de los casos de enfermedad de Hodgkin. En nuestra paciente no hay evidencia de neoplasias, aunque debería realizarse un estudio por imágenes especialmente de tórax ya que el adenocarcinoma bronquioloalveolar es uno de los principales implicados en la eosinofilia asociada a tumores. También debería realizarse un frotis de sangre periférica y una punción biopsia de médula osea para descartar enfermedad hematológica. Sería oportuno mencionar en este punto el antecedente de trombosis venosa profunda en una paciente joven, ¿como manifestación paraneoplásica? No encuentro con los elementos que poseo una pista para pensar en una coagulopatía asociada a neoplasia, pero sí decir que se ha asociado a la eosinofilia de diferentes causas con un estado procoagulante que produce trombosis venosas profundas, abortos recurrentes y tromboembolismo pulmonar. (2) (3) (4)

La Coccidiomicosis primaria se asocia a eosinofilia sanguínea e infiltración eosinófila del pulmón en un 88% de los casos especialmente en los estadios iniciales (1) y otras infecciones pulmonares producidas por hongos y protozoos, como la infección por Pneumocystis carinii en pacientes con sida, pueden mostrar eosinofilia en el lavado broncoalveolar. Estas entidades pueden diagnosticarse con los cultivos tomados del esputo, de sangre periférica y de la muestra de BAL. Debe realizarse serología para HIV en nuestra paciente a fin de constatar inmunodepresión asociada a esta infección.

Continuando con otras enfermedades asociadas, en la Fibrosis Pulmonar Idiopática la presencia de eosinofilia por encima del 5% en lavado broncoalveolar se ha asociado a un peor pronóstico y a una pobre respuesta al tratamiento. Se observa también una eosinofilia discreta en el lavado hasta en el 26% de las fibrosis pulmonares asociadas a enfermedades del colágeno, y en un 15% de las Sarcoidosis, Alveolitis Alérgica Extrínseca y Granulomas Eosinófilos del pulmón. Por último, en la Bronquiolitis Obliterante con Neumonía Organizada en rara ocasión aparece eosinofilia, lo que puede dificultar el diagnóstico diferencial con formas atípicas de neumonía eosinófila crónica ya que se parecen en la forma de presentación clínica y hallazgos imagenológicos. De todas formas no creo que estos sean diagnósticos probables ya que de cada uno faltan o sobran elementos para considerarlos. Una TAC de Tórax de alta resolución podría descartar o ayudar al diagnóstico de estas entidades alternativas.

Finalmente creo que el diagnóstico más probable es una Neumonía Eosinofílica Crónica y en segundo lugar un Síndrome de Churg-Strauss por lo expuesto previamente. El tratamiento a seguir es terapia prolongada con glucocorticoides via oral o con pulsos de metilprednisolona si no hay respuesta o la insuficiencia respiratoria progresa. En esta situación, se deben descartar causas infecciosas bacterianas, micóticas o parasitarias asociadas.

Citas:

(1)    Diagnosing pulmonary infiltration with eosinophilia syndrome. J Respir Dis. 2002;23(8):411-420

(2)    Transient severe eosinophilia precipitating massive venous thrombosis in a patient with hereditary thrombophilia. Acta Haematol. 2004;112(4):209-11.

(3)    Sudden death of a patient with primary hypereosinophilia, colon tumours, and pulmonary emboli. J Clin Pathol. 2004 May;57(5):541-3.

(4)    Hypereosinophilic multiple thrombosis. A proposal of a new designation of disseminated eosinophilic "collagen disease". Angiology. 1977 Jun;28(6):361-75.