Discusión del caso clínico

Dra. Silvina Lema
 

Se discute el caso de una mujer de 28 años de edad con antecente de Lupus eritematoso sistémico diagnosticado hace más de 10 años, que ingresa a nuestra institución por episodios sincopales ocurridos en los últimos dos meses y que en el examen físico presenta una auscultación cardiovascular patológica, con electrocardiograma y radiografía de tórax anormales, un ecocardiograma transtorácico que informa dilatación de cavidades derechas y el estudio doppler con hipertensión pulmonar sistodiastólica.

Por lo tanto, estamos ante la presencia de una patología poco frecuente pero que presenta un pronóstico bastante sombrío.

Según la Organización Mundial de la Salud, se define a la HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR (HAP) como la “presencia de una presión media en la arteria pulmonar (PAPm) > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg durante el ejercicio”. Engloba a un grupo de enfermedades caracterizadas por un aumento de la resistencia vascular pulmonar que conduce a la insuficiencia cardíaca derecha y muerte prematura.

Con respecto a la clasificación, en un primer momento se hablaba de dos categorías, HTP primaria y secundaria. En 1998, durante el Segundo Congreso Mundial sobre HAP celebrado en Evian (Francia), se propuso una clasificación basada en datos clínicos, en donde se intentó individualizar diferentes grupos de enfermedades que compartían similitudes en cuanto a la fisiopatología, presentación clínica y posible terapéutica.

En el 2003, en el Tercer Congreso Mundial sobre HAP celebrado en Venecia (Italia), se pudo valorar el impacto y la utilidad de dicha clasificación y por lo tanto se incorporaron algunas modificaciones:

à         El término de  “Hipertensión pulmonar primaria” fue reemplazado  por “Hipertensión arterial pulmonar idiopática”

à         Se re-clasificaron la Enfermedad venooclusiva pulmonar y Hemangiomatosis capilar pulmonar

à         Se actualizaron factores de riesgo y enfermedades asociadas

à         Se fijaron pautas para mejorar la clasificación de cortocircuitos sistémicos-pulmonares congénitos

Por lo tanto la nueva clasificación Clínica de la hipertensión pulmonar de Venecia 2003 es la siguiente:

1. Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

  1.1. Idiopática (HAPI)

  1.2. Familiar (HAPF)

  1.3. Asociada a (HAPA):

     1.3.1. Enfermedad del tejido conectivo

     1.3.2. Cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos

     1.3.3. Hipertensión portal

     1.3.4. Infección por VIH

     1.3.5. Fármacos y toxinas

     1.3.6. Otros (enfermedades del tiroides, enfermedad

      de depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher,

     telangiectasia hemorrágica hereditaria,

     hemoglobinopatías, enfermedad mieloproliferativa, esplenectomía)

  1.4. Asociada con afección venosa o capilar significativa

    1.4.1. Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP)

    1.4.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)

  1.5. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN)

2. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del corazón

izquierdo

  2.1. Enfermedad de la aurícula o ventrículo izquierdos

  2.2. Enfermedad de las válvulas del corazón izquierdo

3. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades respiratorias

pulmonares y/o hipoxia

  3.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

  3.2. Enfermedad del intersticio pulmonar

  3.3. Apnea del sueño

  3.4. Enfermedad de hipoventilación alveolar

  3.5. Exposición crónica a altitudes elevadas

  3.6. Anormalidades del desarrollo

4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica

 4.1. Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales

 4.2. Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales

 4.3. Embolia pulmonar no trombótica (tumor, parásitos,

  material extraño)

5. Miscelánea

Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión

de los vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis fibrosa)

De acuerdo a los datos clínicos, de laboratorio y de estudios complementarios en esta paciente, hay causas que ya podemos descartar.

En el primer grupo, no hay antecedentes familiares; no tenemos datos clínicos para sospechar una HAP portal, aunque faltaría una ecografía abdominal para completar el estudio; la serología para VIH es negativa y con respecto a los fármacos y tóxicos, los anorexígenos fueron categorizados como factores de riesgos definitivos para el desarrollo de esta enfermedad, específicamente, los aminores y fenfluraminas, los cuales fueron retirados del mercado en 1997, aunque en este momento podemos estar viendo los efectos en quienes los consumieron antes de esta fecha. En nuestra paciente no existe dicho antecedente por lo cual quedaría alejado como causa.

La HAP asociada con enfermedades del corazón izquierdo también se puede descartar ya que tenemos un ecocardiograma transtorácico y doppler que no demuestran patología de cavidades izquierdas.

Para la HAP asociada con enfermedades respiratorias pulmonares y/o hipoxia, la radiografía de tórax no muestra signos de lesión parenquimatosa y varias gasometrías sin hipoxemia alejan este diagnóstico, aunque deberíamos realizar una TC de tórax de alta resolución para finalizar el estudio.

Y con respecto a la debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica, será analizada más adelante.

A pesar de que la patogenia de la HAP se conoce poco, se sabe que es multifactorial y entre las teorías posibles se incluye la clásica interacción entre predisposición genética por mutaciones y polimorfismos diferentes, si bien se identificaron en algunos pacientes, todavía no se conocen sus relaciones y factores de riesgo como anorexígenos, infección por VIH, aumento de flujo pulmonar, hipertensión portal, enfermedades del tejido conectivo, etc, que pueden inducir daño vascular pulmonar, afectando a todas las células que forman la vasculatura, con disfunción endotelial y de las células musculares lisas, activación de plaquetas, de células inflamatorias y cambios en la matriz extracelular. Todo esto lleva a un desequilibrio entre factores trombogénicos, mitogénicos, proinflamatorios y vasoconstrictores en contraposición  con los mecanismos anticoagulantes, antimitóticos y vasodilatadosres que se manifestarían con procesos de vasoconstricción, proliferación, trombosis e inflamación perpetuando un círculo vicioso que daría inicio y progresión a la hipertensión vascular pulmonar.

Al iniciar el estudio de esta enfermedad, es importante utilizar una estrategia diagnóstica, siguiendo un orden secuencial, lo cuál facilita el proceso. Por lo tanto, ante la sospecha clínica por anamnesis y exploración física o por hallazgo casual como fue el caso de nuestra paciente que al ingreso existía un diagnóstico presuntivo de convulsiones; se deben solicitar los estudios complementarios mínimos para su detección: ECG, radiografía de tórax y ecocardiograma transtorácico que en nuestra paciente fueron todos positivos. El siguiente paso es el de identificar la clase de HP de acuerdo a la clasificación clínica, a través de diferentes estudios: prueba funcional pulmonar y gasometría arterial, gammagrafía ventilación/perfusión, TC de tórax de alta resolución, TC espiral, angiografía pulmonar. Por último, puede ser necesario realizar una evaluación con estudios adicionales para identificar el tipo (análisis de sangre e inmunología, serología VIH y ecografía abdominal), así como la valoración de la capacidad funcional a través de la prueba de la marcha de los 6 minutos y de la hemodinámica con cateterismo cardíaco derecho con prueba de  vasorreactividad.

En esta paciente tenemos una condición que sin lugar a dudas debe pensarse como primera causa de su HAP y es su antecedente de LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES).

La HAP es una complicación bien conocida de las enfermedades del tejido conectivo (ETC). En el LES, es de presentación rara pero potencialmente mortal. Es más frecuente en la Esclerosis sistémica, Lupus eritematoso sistémico y ETC mixta y en menor grado en la Artritis reumatoide, Dermatopolimiositis y el Síndrome de Sjögren.

Su prevalencia se estima, ya que es difícil de calcular dada la escasez de datos epidemiológicos, los cuales dependen de la definición, método de evaluación y sesgos potenciales que pueden existir en esta población de estudio en particular.

Sin embargo en algunos reportes se estima que es  de 0.5 a 14% en el LES. Y en uno de ellos realizado por Haas C. y publicado en el 2004 se evaluaron características de esta asociación y analizó 105 casos resultando en  que el 90% eran mujeres con un  promedio de 33 años de edad. La mortalidad fue de  25-50% a los 2 años del diagnóstico de HP, la disnea fue el  primer síntoma y más del 58% se presentaron con Fenómeno de Raynaud.

En estos pacientes la HAP puede presentarse asociada con Fibrosis intersticial o como consecuencia de la proliferación vascular directa sin enfermedad parenquimatosa o hipoxia crónica; además puede también estar presente hipertensión pulmonar venosa subsiguiente a enfermedad cardíaca izquierda. En nuestra paciente no existen evidencias de estas características asociadas.

Con respecto a la patogenia, además de los mecanismos comunes ya analizados anteriormente (vasoconstricción, proliferación, trombosis e inflamación), se cree que también estarían implicados mecanismos de tipo inmunológicos como el fenómeno de Raynaud, anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, inmunoglobulinas G y depósitos de fracción de complemento en la pared de los vasos pulmonares.

Un punto importante a considerar, es el tratamiento de la HAP, el mismo consiste en medidas generales, cómo anticoagulantes orales (indicado en todos los pacientes), diuréticos y oxígeno (si fueran necesarios). Todos los pacientes deben ser sometidos a la prueba de reactividad por cateterismo derecho. Si responden a la misma se comenzará tratamiento con bloqueadores de los canales cálcicos y se evaluará la respuesta sostenida en el tiempo a través de estudios de capacidad funcional y hemodinámicos cada 3 a 6 meses, la cual, si no resulta o si no responden a la prueba de vasodilatación aguda pulmonar, de acuerdo al estado funcional de la NYHA/OMS (New York Heart Association/Organización Mundial de la Salud)  con que clasifique, deben ser considerados para  tratamiento con alguno de los tres grupos de fármacos, actualmente algunos aprobados y otros en estudio como son las Prostaciclinas sintéticas y análogos (Epoprostenol, Treprostinil, Beraprost e Iloprost), los Antagonistas de los receptores de la endotelina 1 (Bosentán, Sitaxetan y Ambrisentan) y los Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (Sildenafil).

Ahora bien, en el caso de la HAP asociada a ETC, la terapéutica plantea una mayor complejidad. Por un lado la tasa de respuesta a la prueba de vasodilatación pulmonar aguda y la respuesta favorable al tratamiento con calcio antagonistas es más baja que en HAPI, sin embargo, la mayoría de los estudios dan cuenta de estos resultados en comparación con pacientes con Esclerodermia e HAPI; mientras que entre los pacientes con ETC, los pacientes con LES parece que responden más que aquellos con Esclerodermia.

Y por otro lado, el otro interrogante es si estaría indicada además la terapia inmunosupresora.

Para esto, en la búsqueda literaria no se hallan trabajos multicéntricos ni aleatorizados, pero si algunos estudios que analizan estos problemas.

Uno de ellos fue publicado en la revista CHEST en el año 2006 el cual fue un estudio monocéntrico,

retrospectivo, donde se analizaron 112 pacientes, los cuales fueron referidos a este centro durante enero de 1991 y febrero de 2001.Del total, se tomaron a 28 que no habían recibido ningún tratamiento para HAP y se les había indicado monoterapia inmunosupresora con Ciclofosfamida endovenosa mensual  por 3 meses, de los cuales, 22 pacientes recibieron además glucocorticoides vía oral y 5 además pulsos endovenosos por 5 días. Se observó la respuesta según CF (NYHA), función hemodinámica y prueba de la caminata de 6 minutos a los 3, 6 y 9 meses. Resultados: respondieron 8 pacientes (5 con LES y 3 con ETCM) y además tuvieron una mejor supervivencia a 1, 2, 3 y 5 años (100%). No respondieron 5 de 13 con LES, 3 de 8 con ETCM y todos con Esclerosis sistémica (6).

Este trabajo concluye que los pacientes con HAP asociado a LES o ETCM con Clase Funcional (NYHA) I o II deberían recibir tratamiento de primera línea con glucocorticoides y ciclofosfamida por 3 a 6 meses y en ausencia de respuesta, suspender por los efectos adversos, especialmente de tipo infecciosos y con clase III o IV, tratamiento combinado con inmunosupresores y específico para HAP.

En una publicación más reciente en la revista  Arthritis Rheum. en febrero de 2008, se compararon tratamiento inmunosupresor con y sin vasodilatadores pulmonares en 23 pacientes con LES o ETCM asociado a HAP. De los cuales, 16 recibieron  pulsos de ciclofosfamida endovenoso y 7, pulsos más vasodilatadores pulmonares. Del primer grupo, la mitad, 8 (50%) respondieron, (con mayor beneficio en aquellos con CF I o II o con IC mayor a 3,1lt/min/m2), 6 de los 8 no respondedores mejoraron con la adición de vasodilatadores pulmonares. El segundo grupo tuvo 4 (57.1%) respondedores. Por lo cual concluyen que los pacientes con HP asociada a LES o ETCM podrían responder al tratamiento combinado de ciclofosfamida y glucocorticoides. Hay un mayor beneficio en aquellos con enfermedad de base menos severa y que aquellos con enfermedad más severa deberían comenzar con tratamiento combinado.

Por último, existe una entidad que hay que tener en cuenta que es la HAP TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA. La misma ocurre en una minoría de pacientes luego de un embolismo pulmonar agudo. Su incidencia sería del 1% en sobrevivientes de TEP, sin embargo se cree que sería mayor, teniendo en cuenta lo dificultoso que es diagnosticar este último.

La causa se relaciona con la presencia de un  estado de hipercoagulabilidad, ya que en algunos estudios se encuentra que  más del 40% tienen elevación del Factor VIII y 10 a 20% presencia de Ac Antifosfolipídicos. La progresión estaría en relación con cambios en los vasos de resistencia pulmonar y no con embolias  pulmonares recurrentes.

Clínicamente los pacientes se presentan con disnea progresiva, dolor de pecho, pre-síncope o síncope, edemas en miembros inferiores. Pueden o no tener el antecedente de TEP o TVP, por eso muchas veces el diagnóstico es  tardío. El estudio de elección es el Centellograma  ventilación/perfusión que tiene una sensibilidad del 90-100% y una especificidad del 94-100%. Además debe ser completado con una arteriografía pulmonar, no solo para confirmar el diagnóstico sino para definir la extensión, ya que ésta última condicionará el tratamiento. Si la obstrucción es  proximal, es decir de la arteria pulmonar principal, lobares o segmentarias está indicada la cirugía, caso contrario se realizará tratamiento médico (al igual que en la HAPI) con Prostanoides, antagonistas de receptores de endotelina 1 e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.

Para concluir, la Hipertensión arterial pulmonar que se detectó en esta paciente está sin dudas asociada a su enfermedad de base, es decir, el Lupus eritematoso sistémico, sin embargo considero que es conveniente completar los estudios para finalizar la evaluación; por lo tanto habría que realizar un Centellograma ventilación/perfusión para descartar la enfermedad tromboembólica crónica, realizar la prueba de caminata de 6 minutos para clasificar la clase funcional si es posible y con los recaudos convenientes y la TC de tórax de alta resolución, para descartar alguna alteración parenquimatosa.

Un punto especial, es descartar un Ductus arterioso, por las conclusiones del cateterismo realizado, aunque es dudoso el hecho de que no se haya observado en el ecocardiograma transtorácico, por lo cual sería conveniente realizar un ecocardiograma con doppler o ventana supraesternal.

En cuánto al tratamiento, considero que la utilización de bloqueadores cálcicos no tendrían utilidad en esta paciente, ya que la respuesta, resultó leve con bajas dosis (la misma debió suspenderse por intolerancia), la positividad está bien definida  por un descenso de 10 o más mmHg de PAPm para llegar a una PAPm igual o menor a 40 mmHg, por lo que debería repetirse o directamente realizar prueba terapeútica con diltiazen en lugar de nifedipina retard, ya que nuestra paciente presenta una frecuencia cardiaca de 85 a 100 latidos por minuto.

Considero que debe continuar con anticoagulación VO,  sildenafil como comenzó e ir aumentando la dosis hasta la máxima tolerada. Y creo que aunque no existen trabajos controlados y multicéntricos hasta ahora que avalen la indicación de tratamiento inmunosupresor, debería recibirlos igualmente ya que  reportes actuales dan cuenta de su beneficio.

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