Discusión del caso clínico

Dra. Evelin Cera
 

Voy a discutir el caso de un paciente varón de 63 años, con antecedente de poliquistosis, trasplantado renal de donante cadavérico hace 17 años, en tratamiento inmunosupresor con azatioprina, prednisona y ciclosporina. Un mes previo comienza con lesiones sobreelevadas, eritematovioláceas, algunas con costras y úlceras con secreción serosa y componente infeccioso sobreagregado que no mejoraron con 4 dosis de penicilina benzatínica. De igual tiempo refiere astenia e hiporexia marcadas. En las lesiones se aislaron estafilococo aureus, inmunoflorescencia directa positiva para herpes simple I y II y en la biopsia de piel cambios compatibles con linfoma.

Con el antecedente de trasplante renal sumado al hallazgo histopatológico voy a centrar mi discusión en los desórdenes linfoproliferativos post-trasplante (cuya sigla en inglés es PTLD que significa Posttransplant Lymphoproliferative Disorders).

Esta es una entidad caracterizada por la proliferación descontrolada de células B en el contexto de la inmunosupresión post-trasplante tanto de órganos sólidos como de médula ósea.

Los PTLD son una de las más serias y fatales complicaciones en pacientes trasplantados con inmunosupresión crónica, siendo una de las neoplasias más comunes. La mayoría de los casos son Linfomas No Hodgkin (LNH - 93%) originados en células B (87%), aunque también existe proliferación anormal de células T (13%) y de Natural Killer. En un 30-70% presentan compromiso extranodal.

Con respecto a su fisiopatología, se trata de proliferación de células B inducida por el VEB (Epstein Barr virus) por la inmunosupresión.

El VEB es un herpes virus ADN linfotrópico que puede causar dos tipos de infecciones en las células, una que favorece la replicación viral y produce la lisis celular y otra que introduce su genoma viral en las células B y se replica con ellas permaneciendo en forma latente. En este último caso la inmunosupresión requerida para evitar el rechazo del trasplante haría disminuir la función de los linfocitos T citotóxicos encargados de destruir las células B infectadas por VEB, lo cual favorecería su proliferación. Las proteínas latentes de membrana inducidas por el VEB en las células B infectadas actuarían como oncogenes.

En los trasplantes de órganos sólidos, las células B anormales son originadas en el receptor (originadas en el donante en el caso de trasplante de médula ósea) con afectación multisistémica tras 6 años del trasplante. En cambio cuando se originan del donante generalmente es limitada al injerto, ocurre tras 5 meses del trasplante y retrograda con la disminución de la inmunosupresión.

También han sido reportados casos no relacionados con el VEB y se caracterizan por presentarse tardíamente (más de 2 años post-trasplante), se relacionan más a proliferación de células tipo No B, su incidencia aumenta con el tiempo y son más agresivos.

Están descriptos 3 tipos:

1.       Linfoproliferación policlonal B benigna como una infección tipo mononucleosis, 2-8 meses tras el trasplante (55%)

2.       Similar presentación con evidencia de transformación maligna temprana, como anormalidades clonales citogenéticas y enrarecimiento del gen de la inmunoglobulina (30%)

3.       Tumor sólido extranodal con proliferación de células B monoclonales, con anormalidades citogenéticas malignas y enrarecimiento del gen de inmunoglobulina (15%)

Su incidencia se duplicó en los últimos años siendo del 1% (30 a 50 veces más que en la población general). Esto puede verse asociado a la mayor duración de los injertos con mejores drogas inmunosupresoras, las cuales disminuyen la incidencia de rechazo por un lado, pero favorecen la aparición de infecciones y neoplasias en el receptor. Además su frecuencia de aparición es mayor dependiendo del grado de inmunosupresión requerida según el órgano trasplantado. Por lo tanto se observa más frecuentemente en injertos de intestino o multiorgánicos (11-33%), seguido por pulmón (2-8%), cardíaco (2-10%), hepático (2-8%) y por último renal (1-3%)

Dentro de los factores de riesgo encontramos:

·         Grado de inmunosupresión: su incidencia es mayor durante el primer año post-trasplante y para órganos que requieren mayor grado de inmunosupresión para no ser rechazados. Más asociado al uso de tacrolimus y ciclosporina

·         Infección por VEB y CMV: mayor riesgo en donante positivo y receptor negativo. La prevalencia en receptores seronegativos es 24 veces mayor que en seropositivos en relación al VEB

·         Otros: neoplasia pre-trasplante, menor compatibilidad, en niños (asociado a serología negativa para VEB) y en caucásicos

El diagnóstico se realiza en pacientes con alta sospecha clínica, aumento de la LDH y scan corporal de cabeza a pelvis con TC o PET. Se debería evaluar si es mono o policlonal, alteraciones citológicas de malignidad y si se origina en donante o receptor.

Con 2 de los siguientes, asociados a tumor linfoide hacemos el diagnóstico de PTLD:

§         Disrupción de la arquitectura normal del tejido por proceso linfoproliferativo

§         Presencia de poblaciones oligo o monoclonales determinadas por marcadores celulares o virales

§         Infección de las células por VEB

En cuanto a las manifestaciones clínicas puede iniciarse con síntomas inespecíficos como fiebre, astenia y pérdida de peso. Más del 50% da masas extranodales en tracto gastrointestinal, pulmón, piel, hepáticas, en el SNC (20-25%) y en el injerto (20-25%). Puede ser causa de fiebre de origen desconocido y simular un rechazo del injerto. Otra manifestación que también puede servir para monitorizar la

respuesta al tratamiento y predecir la aparición de este trastorno es la presencia de gammapatía monoclonal (71% en PTLD vs 27% en no PTLD).

Debido a los síntomas neurológicos agregados por el paciente voy a hacer especial mención al compromiso secundario del LNH en SNC (sistema nervioso central).

Puede afectarlo a cualquier nivel por invasión directa, compresión o síndrome paraneoplásico, es indicativo de mal pronóstico y tiene alta tasa de recurrencias. Está descrito que un 2-10% de los LNH agresivos presentarán compromiso del SNC durante su evolución. Más frecuentemente produce meningitis linfomatosa seguido por compresión medular, metástasis intramedulares y por último rara vez pueden manifestarse como masas intracerebrales.

Existen factores de riesgo asociados a presencia de compromiso del SNC en el LNH. Los 2 más relevantes son el tipo histológico y el sitio primario de la afección, siendo éstos últimos a nivel óseo, médula ósea, ganglios retroperitoneales, testículos y linfoma cutáneo.

Otros factores asociados se relacionan con el Índice Pronóstico Internacional como el estadio de Ann Arbor III-IV, más de un sitio extranodal afectado, LDH >450, albúmina baja (<3,5), en mayores de 60 años, performance status mayor o igual a 2 y también incluyen la presencia de síntomas B y un comportamiento agresivo del tumor.

En cuanto a la meningitis linfomatosa es el tipo más común de manifestación neurológica.

Se manifiesta por alteración en el estado mental, deterioro del sensorio, debilidad focal, cefalea, y principalmente déficit en los pares craneales (80%) con predilección por I, II, III, V, VI y VII. Raramente cursan con convulsiones.

El diagnóstico se realiza con el análisis de LCR (Líquido cefalorraquídeo) por punción lumbar previa TC (tomografía computada) o RMI (resonancia magnética) con contraste para descartar MOE que contraindiquen el procedimiento y como parte de la estadificación.

En LCR puede encontrarse alta presión de apertura con leve hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia en el análisis citofísicoquímico. El gold standard es la citología del líquido, la cual debe repetirse hasta 3 veces para aumentar el rédito diagnóstico, ya que puede dar falsos negativos, por lo tanto debería complementarse con citometría de flujo.

El tratamiento consiste en radioterapia local (si existe efecto de masa) y quimioterapia intratecal con citarabina o metotrexate junto a la quimioterapia sistémica. La PCR (reacción de polimerasa en cadena) positiva para VEB en LCR y la carga viral de VEB en plasma o monocitos de sangre periférica son otros métodos complementarios para evaluar afectación a este nivel.

La enfermedad medular ocurre en 0,1-6,5% de los casos y puede comprometer cuerpo vertebral, espacio epidural y raramente la médula, produciendo en este último caso debilidad o espasticidad y pérdida de control de esfínteres.

Al tratamiento en estos casos se agrega el uso de corticoides y radioterapia.

La medición de la carga viral para VEB es un dato más para arribar al diagnóstico. La presencia de más de 1000 copias/100 microlt de plasma o de 500 copias/100.000 linfocitos tiene una especificidad del 100% y baja sensibilidad para el diagnóstico de PTLD. Esto podría relacionarse con la alta prevalencia en la población adulta de tardía aparición de PTLD tipo T no asociado a VEB.

Como diagnósticos diferenciales podemos mencionar:

·         Angiomatosis bacilar o enfermedad por arañazo de gato con aislamiento de bartonella henselae en las lesiones o presencia de IgM anti bartonella. La misma puede cursar con similares lesiones y manifestaciones y remite con tratamiento antimicrobiano.

·         Sarcoma de Kaposi

·         Tuberculosis

Como prevención de esta complicación post-trasplante, se debería tratar de disminuir muy progresivamente y lo más posible la inmunosupresión. En pacientes con alto riesgo (donante positivo para VEB con receptor negativo) se puede realizar ganciclovir EV por 100 días post-trasplante. En caso de bajo riesgo (donante y receptor positivos para VEB, donante negativo con receptor positivo o negativo para VEB) se puede realizar ganciclovir EV sólo durante la hospitalización post-trasplante y luego continuar con aciclovir 40mg/kg/día VO.

El tratamiento en el caso de enfermedad policlonal (tipos I y II) se basa en la disminución de la inmunosupresión y el tratamiento antiviral. La disminución del tratamiento inmunosupresor tiene una respuesta del 63% a las 3,6 semanas y presenta menos beneficios cuando aparece tardíamente al trasplante. Debe disminuirse la prednisona a dosis de mantenimiento (10 mg/día), reducir 50% la dosis de ciclosporina o tacrolimus y suspender la azatioprina y el micofenolato, si luego de 2 semanas no se observa respuesta, se puede disminuir otro 50% las dosis de estas drogas con el riesgo de rechazo del injerto. Si no hubiera respuesta debe recurrirse a quimioterapia.

En cuanto al tratamiento antiviral no hay consenso entre la utilización de aciclovir o ganciclovir y tampoco hay evidencia acerca de la eficacia del mismo. Se postuló la utilización de ganciclovir con arginina butirato por 3 semanas. Podrían ser efectivos contra la replicación viral pero no en la infección latente que es la forma predominante en esta enfermedad

Si se trata de linfomas malignos monoclonales se aplican las medidas anteriores y además requieren el empleo de quimioterapia. Pueden utilizarse anti CD20 como el rituximab con una tasa de respuesta de 44%, la cual puede evaluarse con determinaciones de los niveles de LDH y la carga viral para VEB, que en estos casos tiende a aumentar tras la lisis de las células B infectadas y la liberación del ADN viral.

La quimioterapia convencional incluye el esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) con una respuesta de aproximadamente el 70%. Durante la misma debe suspenderse el tratamiento inmunosupresor con el consiguiente riesgo de rechazo del injerto.

La radioterapia puede utilizarse como adyuvante en la afectación del SNC o enfermedad localizada.

Otra terapéutica disponible es el IFN alfa por su actividad antiviral (5.000.000 U 3 veces por semana por 3 semanas). Sólo hay descriptos reportes de casos y en pacientes con trasplante renal puede promover el rechazo agudo irreversible, el cual es menos probable tras mayor tiempo post-trasplante.

La rapamicina puede utilizarse como inmunosupresor ya que además de prevenir el rechazo tiene propiedades antiproliferativas de células B (no serviría en linfomas tipo T)

Otras estrategias terapéuticas son la inmunoglobulina EV, la IL2 específica para VEB (puede precipitar rechazo) y la fotoquimioterapia con irradiación ultravioleta extracorpórea.

El pronóstico variará de acuerdo a la clonalidad y la extensión de la enfermedad con una sobrevida de 25-35%. En los tumores monoclonales la mortalidad asciende al 80% y los tipo T tienen muy pobre pronóstico.

Existen factores de mal pronóstico cómo:

v       Mayores de 60 años

v       LDH aumentada

v       Performance status mayor o igual a 2 (escala que evalúa actividad del paciente)

v       Extensión según clasificación de Ann Arbor III o IV

v       Más de un sitio de compromiso extranodal

Como conclusión a favor de esta patología en nuestro paciente tenemos que se trata de un paciente trasplantado, inmunosuprimido, con biopsia cutánea compatible con linfoma, con crecimiento agresivo (en un mes se extendió a miembro inferior contralateral y piel de región cervical), además el hisopado de las lesiones fueron positivas para Herpes simple. Con respecto a esto último podríamos inferir que se trata de una reacción cruzada con el VEB, aunque no tenemos evidencia bibliográfica de ello, o que fuera una sobreinfección de las lesiones en el contexto de la inmunosupresión. Con respecto al deterioro del sensorio agregado durante la internación se puede interpretar como secundario a la sepsis intrahospitalaria con focos probables urinario y pulmonar por lo cual se encuentra en tratamiento con Cefepime actualmente. Otra explicación podría ser el compromiso del linfoma en SNC debido a que además se asoció a paresia facial central, con pérdida de control de esfínteres y que mejoró significativamente tras la primera dosis de Dexametasona utilizado como reductor de masa tumoral en estos casos.

En contra de esta patología tenemos que no presenta evidencia de masa en otro órgano de la economía, aunque se halló derrame pleural bilateral que podría interpretarse como secundario a infiltración linfomatosa. La PCR negativa en LCR sería un dato en contra del compromiso del SNC y puede considerarse que la aparición es tras 17 años del trasplante (tardío). Sin embargo, no es indispensable que se cuente con los hallazgos anteriormente mencionados para descartar esta patología por lo cual considero al PTLD un diagnóstico altamente probable en nuestro paciente. Si tenemos en cuenta las características presentadas en este caso podría tratarse de un linfoma tipo T que podría no estar asociado a la infección por VEB y podría ser o no monoclonal lo cual aún queda por definir con los exámenes complementarios pendientes.

Como conductas a seguir planteo:

·         Mantener esquema inmunosupresor con sirolimus y prednisona de mantenimiento

·         Vigilancia estrecha del agregado de nuevas infecciones intrahospitalarias

·         En caso de sospecha, anribióticos de amplio espectro para luego adecuar según cultivos

·         Continuar con aciclovir por lo menos hasta cumplir 3 semanas VO

·         Inmunomarcación de la biopsia de piel

·         Evaluar compromiso de médula ósea y SNC

·        Quimioterapia durante la cual se suspenderán inmunosupresores (sistémica como intratecal)

·         Control de probable rechazo y ante la sospecha, biopsia del injerto

Bibliografía:

1)       Friedberg, J; Jessup, M; Brennan, D. “Lymphoproliferative disorders following solid organ transplantation”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2008

2)       Norden, A; Hochberg, E; Hochberg, F.  “Secondary involvement of the central nervous system bynon-Hodgkin`s lymphoma”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2008

3)       Dharnidharka, V. “Posttransplant Lymphoproliferative disease”. Abril 2008, publicación virtual en www.emedicine.com

4)       Scheinfeld, N; Zimbler, M. “Posttransplantation Lymphoproliferative Disorders”.  Julio 2008, publicación virtual en www.emedicine.com