Discusión del caso clínico

Dr. Eduardo González

Se discute el caso de un varón de 26 años de edad, infectado con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana en etapa de SIDA, en tratamiento antirretroviral y con antecedentes de serología positiva para Virus de la Hepatitis B, histoplasmosis diseminada diagnosticada hace 2 meses con afectación cutánea y pulmonar, y Sarcoma de Kaposi con afectación cutánea y bronquial. El mismo consulta por un cuadro de déficit neurológico con compromiso periférico, caracterizado por afectación de la sensibilidad y motricidad de miembros y de pares craneales. Los hallazgos más relevantes en los estudios complementarios son: patrón de neuropatía de tipo axonal en miembros superiores en la electromiografía, hiperproteinorraquia y pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo y alteraciones en la RMI de cerebro y columna cervical caracterizadas por un refuerzo patológico postcontraste EV en el núcleo del 5to par craneal, pared del seno cavernoso y fosa de Meckel y a nivel de  C1 y C2 refuerzo en los pedículos, láminas y apófisis.

Para iniciar la discusión, creo conveniente repasar las afecciones neurológicas más frecuentes en los pacientes VIH positivos.     

Uno de los grupos de enfermedades a considerar son las neuropatías periféricas. Las mismas se caracterizan por afectar raíces nerviosas dorsales o ventrales, ganglios dorsales, plexos braquiales y lumbosacro, pares craneales (excepto I y II) y nervios sensitivos, motores o autonómicos, sin afectación de estructuras del sistema nervioso central. Se clasifican según la localización (mononeuropatía, mononeuropatía múltiple, polineuropatía y plexopatía), tipo de fibra afectada (corta, larga, motora y autonómica), histopatología (desmielinizante, axonal y neuronal) y la evolución (aguda, subaguda, crónica y recurrente). Dado el contexto clínico del paciente, creo conveniente hacer hincapié en aquellas afecciones más frecuentes en el paciente VIH: Polineuropatía simétrica distal, Síndrome de Guillain-Barre, Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, Mononeuritis múltiple, Polirradiculopatía por CMV, Virus Herpes Zoster, TBC, linfoma y Neuropatía tóxica. Las 3 primeras las descarto dado el curso clínico y la afección axonal, para hacer mención del grupo de las mononeuritis múltiples, el CMV y la neuropatía tóxica.

La mononeuropatía múltiple se caracteriza por la afección múltiple de distintos nervios individuales. La mayoría de ellas responde a una etiología inflamatoria. Dentro de las causas más relevantes se encuentran: Poliarteritis nudosa, Síndrome de Churg-Strauss, Artritis reumatoidea, Lupus eritematoso sistémico, Esclerodermia, Crioglobulinemia, Granulomatosis de Wegener, Enfermedad de Lyme y el Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Otra causa es la infección por Citomegalovirus, que se caracteriza por afectar por lo general a pacientes con recuentos de CD4 < 200/mm3 y que se aleja de la discusión debido a la negatividad en la búsqueda del antígeno pp65 en nuestro paciente. Respecto a la producida por tóxicos, está descripta aquella mediada con mayor frecuencia por Estavudina (d4T), Didanosina (ddI) y Zalcitabina (ddC); si bien nuestro paciente se encuentra en tratamiento con otros antirretrovirales (Tenofovir, Lamivudina (3TC), Ritonavir y Lopinavir) no se puede descartar su rol en la neuropatía. En referencia al VIH, el mismo puede producir daño nervioso por dos caminos: el primero es el efecto directo evidenciado por  la detección de antígeno VIH p24 en vasos endoneurales, la replicación viral en biopsias de nervio y el crecimiento viral en cultivos de nervio que determina una vasculitis necrotizante a nivel de los vasa nervorum; el segundo se caracteriza por la formación de complejos de antígeno-anticuerpo y depósito de los mismos en los vasos sanguíneos con la consecuente vasculitis. Dado el fenómeno fisiopatológico, se postula el tratamiento con corticoides a dosis inmunosupresoras, la inmunoglobulina endovenosa y la plasmaféresis en caso de afectación de tipo vasculítica. Respecto a la toxicidad por drogas, se plantean dos posturas: el retiro completo del fármaco o la disminución de la dosis al 50% con evaluación en 2 semanas. A favor del diagnóstico de mononeuritis múltiple están los hallazgos clínicos compatibles, la infección por VIH y Hepatitis B, el empleo de fármacos antirretrovirales, la EMG compatible y la afectación V par craneal mediante RMI; en contra está la evidencia de afectación de la columna cervical, que no puede ser explicada por estas entidades.

Dentro de las infecciones oportunistas cabe mencionar la producida por el polioma JC, que determina un cuadro llamado Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Es una enfermedad desmielinizante mortal, casi exclusiva de inmunodeprimidos (< 200 CD4/mm3) y que se presenta con manifestaciones neurológicas subagudas caracterizadas por alteración del estado mental, déficits motores, ataxia y síntomas visuales (lesiones localizadas en la sustancia blanca). Presenta dos respuestas al tratamiento antirretroviral: mejoría o empeoramiento, siendo éste último sospechado por la producción del Síndrome de Reconstitución Inmune que se caracteriza entre otras cosas por un recuento de CD4/mm3 menor a 100 con un posterior ascenso de 50 CD4/mm3 y una relación temporal entre el inicio de la enfermedad y el tratamiento antirretroviral. Respecto al diagnóstico, las neuroimágenes muestran desmielinización de la sustancia blanca multifocal, simétrica o asimétrica, sin correlación con áreas vasculares y sin efecto de masa ni realce post contraste, siendo la biopsia cerebral el método preciso que evidencia oligodendrocitos infectados por JCV, gliosis reactiva, astrocitos bizarros y macrófagos con restos de mielina y detritos celulares, haciendo la confirmación mediante inmunohistoquímica o hibridación in-situ. No obstante, debido a lo cruento de la biopsia cerebral, puede establecerse el diagnóstico a través de la detección mediante PCR del JCV en LCR, con una sensibilidad y especificidad aceptables (S: 72 a 92% y E: 92 a 100% en pacientes sin tratamiento antirretroviral). En cuanto al tratamiento, no existe uno específico. En pacientes VIH positivo, se postula la optimización del tratamiento antirretroviral y si existiera deterioro neurológico asociado a edema cerebral el empleo de glucocorticoides (dexametasona 8 mg cada 4 horas EV durante 2 semanas) con suspensión del tratamiento antirretroviral (durante 2 semanas). En cuanto a los pacientes VIH negativo, se indica la suspensión del tratamiento inmunosupresor y se postula, sustentado en ensayos con pocos pacientes, el empleo de citarabina arabinósido (ARA-C) (2 mg/kg durante 5 días). A favor del diagnóstico de Leucoencefalopatía multifocal progresiva esta el cuadro clínico, la inmunodepresión profunda y el inicio de sintomatología asociado a tratamiento antirretroviral; en contra se postula que las neuroimágenes no compatibles y que no estamos en presencia del  Síndrome de Reconstitución Inmune.

Otra infección oportunista a considerar es la Histoplasmosis debido al antecedente reciente. La misma es producida por el hongo Histoplasma capsulatum. Se presenta de diversas formas clínicas: Asintomática, Pulmonar aguda, Progresiva diseminada y Crónica Cavitaria. Respecto a la diseminada, puede tener dos formas: Aguda, con insuficiencia respiratoria, shock, coagulopatía y falla multiorgánica, y Subaguda, con manifestaciones inespecíficas como fiebre y pérdida de peso y hepatoesplenomegalia, meningitis, lesiones cerebrales focales, úlceras orales, úlceras gastrointestinales, insuficiencia suprarrenal y lesiones cutáneas. En cuanto a las manifestaciones neurológicas, si bien no son las más frecuentes, puede originar cuadros meníngeos, encefálicos, de lesión focal y de afectación medular. Dentro de los hallazgos en los estudios complementarios se destacan: anemia, leucopenia y trombocitopenia, histoplasmas intramacrofágicos en el frotis de sangre periférica, elevación de transaminasas, FAL, LDH y bilirrubina, infiltrado intersticial difuso o reticulonodulillar en la radiografía de tórax, pleocitosis a predominio linfocítico e hipoglucorraquia en el análisis del líquido cefalorraquídeo, imágenes únicas o múltiples con o sin realce post contraste en las neuroimágenes, detección del Ag polisacárido de Histoplasma en orina, LCR y líquido obtenido por lavado bronquioloalveolar, visualización del Histoplasma en la biopsia, detección de Ac anti Histoplasma y cultivos micológicos positivos de sangre,  médula ósea, esputo, LBA o biopsia pulmonar, orina, lesiones bucales, piel, gastrointestinales, ganglios o adrenales. Es una enfermedad con alta mortalidad sin tratamiento (muerte en 2 a 12 semanas). El mismo se basa en la administración de Anfotericina inicialmente, con la posterior consolidación con itraconazol por vía oral. Se propone la medición de Ag urinario para el seguimiento del tratamiento, debido a que su disminución sería correlacionada con la respuesta al tratamiento. Respecto al tratamiento de la enfermedad neurológica, se debe tener en cuenta que existe poca penetración de los antimicóticos al SNC y que la respuesta es de un 60 a 80% en la meningitis, con recaída del 50% a los meses. Por recomendación de expertos se propone el uso de Anfotericina liposomal (5 mg/kg/día con una dosis total de 175 mg/kg en 4 a 6 semanas) e Itraconazol (400 a 600 mg diarios por lo menos durante 1 año). No hay datos contundentes respecto a la discontinuación del tratamiento en la enfermedad neurológica. A favor del diagnóstico de histoplasmosis diseminada como responsable del cuadro clínico actual postulo el antecedente, la inmunodepresión profunda, el inicio tratamiento antirretroviral, el compromiso neurológico múltiple y progresivo y la afectación pares craneales por RMI. En contra está la regresión de lesiones cutáneas, el tratamiento con antimicóticos y la afectación columna cervical.

Respecto a las alteraciones del líquido cefalorraquídeo encontradas, es sabido que hasta un 90% de los pacientes con VIH pueden tenerlas aún en fases asintomáticas. Son características la pleocitosis y la hiperproteinorraquia. Cabe mencionar que la infección del SNC por el VIH no implica un deterioro de la función cognitiva. No obstante, existe un cuadro llamado meningitis aséptica que se caracteriza por una clínica y laboratorio compatible con cultivos de rutina negativos. Los responsables más relevantes de este cuadro son: Virus (Echovirus, Coxsackie, Herpes simple, VIH, Virus coriomeningitis linfocitaria, Arbovirus, Polimixovirus y Poliovirus), Bacterias (Infección parameníngea, Meningitis parcialmente tratada, Leptospira, Borrelia y M. Tuberculosis), Fármacos (ibuprofeno) y Neoplasias (Linfoma, Leucemia y Metástasis). Respecto a la meningitis por el propio VIH, la misma es más frecuente en estadios tempranos y se propone como una enfermedad inmuno-mediada. Puede haber además afectación encefálica y de pares craneales (VII, V u VIII), y es indistinguible clínicamente de otras meningitis virales, con resolución espontánea en 2 a 4 semanas. El LCR presenta pleocitosis (linfocítica), hiperproteinorraquia y glucorraquia normal. Habiendo analizado este punto, y dado el contexto clínico actual del paciente, creo que carece de relevancia en este momento definir si estamos en presencia de una meningitis por VIH o de un hallazgo, dado que no modificará la conducta terapeutica.

Otra entidad que puede ser la responsable del cuadro es la vasculitis primaria del sistema nervioso central. Se caracteriza por ser una afectación de las arterias pequeñas cerebrales y leptomeníngeas sin evidencias de vasculitis necrotizante sistémica. La etiología de la misma es desconocida, pudiendo relacionarse al Mycoplasma, al Virus Inmunodeficiencia Humana y al Interferon gamma como factores relacionados. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas, pudiendo encontrarse cefalea, encefalopatía, cambios de la personalidad, déficits motores, neuropatía craneal y alteración de la conciencia. Los métodos de diagnóstico complementario muestran: VES acelerada, un LCR con aumento de la presión de apertura, hiperproteinorraquia, pleocitosis a predominio linfocitario, y glucorraquia normal, áreas únicas o múltiples de infartos o hemorragias cerebrales o cerebelosas en la RMI y evidencias de sangrado, aneurismas, estrechamiento luminal, oclusiones y efectos de masa no vasculares en la arteriografía cerebral. El diagnóstico definitivo lo brinda la biopsia cerebral. El tratamiento de la misma se basa en glucocorticoides a altas dosis, agentes citotóxicos (Ciclofosfamida 2 mg/kg/día) y bloqueantes de canales cálcicos, desconociéndose en la actualidad la duración óptima del tratamiento. A favor del diagnóstico de vasculitis primaria del SNC está el cuadro clínico, la infección por VIH, el examen cito-fisico-quimico de LCR compatible y unas neuroimágenes que podrían corresponder. En contra está el hecho que no se pueden descartar etiologías infecciosas.

Para finalizar, cabe mencionar la alteración encontrada a nivel cervical alto, que si bien no justifica el cuadro actual es un dato clínico que debe considerarse. La afección de los pedículos, las láminas y las apófisis articulares debe hacer pensar en dos grandes grupos de enfermedades: las infecciones y las neoplasias. Dentro de las primeras se encuentran Tuberculosis, infección piógena por Staphilococcus aureus, Brucelosis , Actinomycosis, Candidiasis e Histoplasmosis, quedando más alejadas en el segundo grupo en nuestro paciente  las neoplasias primarias y las metastásicas. Dada la frecuencia en nuestro medio, la tuberculosis debe ser tenida en cuenta. Afecta más frecuentemente la columna torácica y lumbar, con sintomatología insidiosa. La afectación pedicular, de las apófisis espinosas y las láminas, con preservación del cuerpo vertebral, deben hacer sospechar  TBC. Respecto a la histoplasmosis, también debe ser tenida en consideración debido al antecedente de afección diseminada.

Antes de concluir, considero que en el análisis de que es lo que le sucede a nuestro paciente debemos dejar de lado la idea de que una sola entidad es la responsable del cuadro para poder detenernos y pensar en una dolencia multifactorial.

Considero que el cuadro neurológico es compatible con neuropatía periférica, no pudiendo definir con exactitud si es causada por el VIH, el virus de la Hepatitis B o por las drogas antirretrovirales. No obstante, no se puede descartar histoplasmosis diseminada con afectación neurológica ni la vasculitis primaria del sistema nervioso central. Queda además pendiente definir con mayor exactitud la afección vertebral.

Como conducta propongo ampliar los métodos complementarios (EMG de miembros inferiores, PCR en búsqueda de JCV en LCR, Ag polisacárido de Histoplasma en LCR, Laboratorio inmunológico y tomografía computada de columna cervical), continuar tratamiento con corticoides (por la sospecha de un fenómeno inmunomediado aún no bien definido como responsable del cuadro), antirretrovirales y Anfotericina B, realizar la biopsia de uno de los nervios afectados y  el tratamiento quimioterápico para el Sarcoma de Kaposi.

Bibliografía:

1)     Asburg A. “Approach to the patient with peripheral neuropathy”.  En: Harrison's Internal Medicine. 17 Ed. Mc Graw Hill. 2007. Capítulo 379. Versión electrónica.

2)     Fauci A, Lane C. “Human Immunodeficiency Virus Disease: AIDS and Related Disorders”. En: Harrison's Internal Medicine. 17 Ed. Mc Graw Hill. 2007. Capítulo 182. Versión electrónica.

3)     Goetz C. “Non viral infections. Histoplasmosis”. En: Goetz C. Textbook of Clinical Neurology. 3ra Ed. Saunders. Philadelfia. Capítulo 42. Versión electrónica.

4)     Helburne SA, 3rd, Visnegarwala, F, Adams, C, et al. “Unusual manifestations of disseminated Histoplasmosis in patients responding to antiretroviral therapy”. Am J Med 2005; 118:1038.

5)     Koralnik I. “Progressive multifocal leukoencephalopathy”. En Up To Date. Versión electrónica 15.1.

6)     Nardin R, Freeman R. “Diagnosis, treatment and prognosis of HIV-associated neuropathies”. En: Up To Date. Versión electrónica 15.1.

7)     Ropper H, Brown R. “Infectios of the Nervous System”. En: Ropper H, Brown R. Adams and Victor Principles of Neurology. 8va Ed. Mc Graw Hill. 2005. 592.642.

8)     Sibtain N, Chinn R. “Imaging of the central nervous system”. Imaging. Vol 14. 2002. 48 – 59.

9)     Tali ET. “Spinal infections”. European Journal of Radiology. Mayo 2004. 120 – 133.

10)  Zalduondo, FM, Provenzale, JM, Hulette, C, Gorecki, JP. “Meningitis, vasculitis, and cerebritis caused by CNS histoplasmosis: radiologic-pathologic correlation”. Am. J. Roentgenol. 1996 166: 194-196.