Discusión del caso clínico

Dra. Maritxu Larraza
 

Voy a analizar el caso de una mujer de 29 años de edad, que tiene como antecedentes la presencia de úlceras orales y genitales recurrentes, artralgias y dos internaciones previas por cuadro de meningitis aséptica y afectación de los pares craneales. En la primera oportunidad presentaba afectación de los pedúnculos cerebelosos en la resonancia magnética por imágenes (RMI) interpretándose el cuadro como meningoencefalitis por listeria o virus del herpes simple  por lo que recibió tratamiento con ampicilina y aciclovir. Dos meses más tarde  reingresa por un cuadro similar y en la resonancia se evidencia lesión a nivel del tronco encefálico  comenzando nuevamente con ampicilina, gentamicina y aciclovir por la posibilidad de recurrencia de la meningoencefalitis por listeria ya que había realizado tratamiento insuficiente al inicio de la enfermedad.

Ingresa actualmente por cuadro de cefalea, fiebre, desorientación temporoespacial, constatándose al examen físico parálisis facial central derecha, hemiparesia braquiocrural izquierda y Babinsky izquierdo

Se realiza una punción lumbar que informa LCR con pleocitosis a predominio mononuclear e hiperproteinorraquia. En la RMI se observa lesión diencéfalo-mésensefálica con leve realce post contraste.

Lo que nos sugiere que estamos ante la presencia de una lesión a nivel de SNC.

Para iniciar mi discusión voy a tomar como dato guía la presencia de úlceras orales y genitales recurrentes sumado a la afectación de SNC.

Son múltiples las causas de lesiones orales (tumorales, infecciosas, aftosis recurrente, enfermedad de Behcet, aftosis compleja, liquen plano, enfermedad del tejido conectivo) al igual que las de compromiso de SNC en particular tronco encefálico (causas isquémicas, inflamatorias, infecciosas, degenerativas, metabólicas-tóxicas estructurales)

Pensando en nuestra paciente creo que presenta una enfermedad crónica, recurrente, que se caracteriza por la presencia de úlceras orales y genitales lo que avala a descartar causas isquémicas, metabólicas-tóxicas, tumorales y estructurales de afectación de SNC

De esta manera, son pocas las enfermedades que presentan ambas manifestaciones, las cuales analizaré a continuación.

El Lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune, más frecuente en la mujer que en el varón, que se presenta entre los 20 a 30 años de edad. Son variadas sus manifestaciones pero una de ellas son las úlceras orales presentes en un 40%, artralgias y dentro de las de SNC la meningitis aséptica.

Nuestra paciente solo contaba con un criterio diagnóstico, de los cuales es necesario reunir 4 para realizar diagnóstico de Lupus lo que sumado a que el laboratorio inmunológico es negativo quedaría descartada esta entidad.

Dentro de las causas infecciosas me voy a referir al VHS, Sífilis y HIV.

El virus del herpes cursa con manifestaciones a nivel bucofaríngeo como la gingivoestomatitis y la faringitis en la primoinfección y el herpes labial en la forma recurrente.

En cuanto al compromiso de SNC es la principal causa de muerte por encefalitis esporádica. Se han reportado casos de recurrencia dentro de los cuatro años del primer episodio.

El gold estándar para el diagnóstico es la determinación de PCR en LCR que tiene una sensibilidad del 98% y una especificidad ente el 94 y 100%. Si bien en esta internación no contamos con la PCR del LCR, si pensamos que estamos ante una enfermedad crónica las determinaciones de PCR en las internaciones previas fueron negativas por lo que la considero un diagnóstico alejado.

Dentro de las causas infecciosas voy a hacer referencia a la sífilis, la misma es una infección generalizada por el Treponema Pallidum. Recordemos que en la sífilis primaria encontramos el chancro de inoculación y las adenopatías bilaterales indoloras. La sífilis secundaria se caracteriza por la presencia de sifilídes, condilomas planos, placas mucosas que  pueden aparecer como erosiones y en cuanto al compromiso del SNC el meningismo está presente en un 5 % de los pacientes

Por último, los gomas, que se pueden presentar como nódulos o úlceras indoloras, son característicos de la sífilis tardía al igual que la neurosífilis. Esta última hace referencia al compromiso del SNC, que se presenta con mayor frecuencia en pacientes HIV, casi exclusivamente con formas tempranas. En el LCR hallamos pleocitosis a predominio mononuclear e hiperproteinorraquia.

El diagnóstico de certeza se realiza con la determinación de VDRL en LCR, siendo la misma muy específica pero poco sensible, requiriendo la confirmación con FTA-ABS en caso de ser negativa.

En nuestro caso además de ser negativas las determinaciones previas en LCR, la paciente tiene VDRL sérica negativa (recordar que solo es negativa en menos del 1% de los casos de sífilis secundaria) por lo que la considero un diagnóstico alejado.

Por último no debemos olvidar a la infección por HIV, si bien nuestra paciente tiene serología negativa, puede manifestarse con úlceras aftosas y afectación del SNC que puede ser secundaria a las infecciones oportunistas frecuentes en estos pacientes o por el propio virus responsable de la meningitis aséptica que aparece en fases tempranas de la infección, con cefalea, fotofobia, meningismo y compromiso de los pares craneales V, VII y VIII, la cual suele desaparecer espontáneamente en dos a cuatro semanas.

Por último, otro diagnóstico diferencial es la enfermedad de Behcet, la cual es crónica, multisistémica y recidivante, de etiología desconocida. Es una vasculitis leucocitoclástica o linfocítica, con mayor incidencia  entre los 20 y 35 años y predominio en varones.

Se manifiesta con úlceras orales recurrentes, las cuales están presentes en el 97% de los casos, son múltiples, dolorosas y curan sin dejar cicatriz. Es frecuente también la presencia de úlceras genitales, ambas presentes en nuestra paciente. Otras manifestaciones son lesiones cutáneas, oculares, artralgias, úlceras gastrointestinales y enfermedad vascular, cardíaca, renal, pulmonar y neurológica. Esta última ocurre en un 5 a 20% de los casos, en el 3% puede ser la primera manifestación.

El compromiso puede ser:

§  Parenquimatoso

ü  Tronco encefálico

ü  Cerebro

ü  Médula espinal 

§  No parenquimatoso

ü  Trombosis venosa

ü  Aneurismas intracraneales o extracraneales

Nuestra paciente presenta claro compromiso parenquimatoso. Las manifestaciones clínicas pueden ser múltiples, tales cómo meningoencefalitis, déficit focales, mielitis aguda, trastornos cognitivos, cambios de la personalidad, neuropatía periférica, parálisis de los pares craneales. La meningoencefalitis ocurre en un 75% de las formas parenquimatosas, con un curso progresivo que afecta más frecuentemente tronco encefálico, pudiendo estar asociado a síntomas de exacerbación de la enfermedad como fiebre, malestar general, aparición de úlceras orogenitales, etc. Puede existir resolución espontánea previa al inicio del tratamiento. Como hallazgo de laboratorio puede presentar anemia normocítico normocrómica, aumento de la velocidad de eritrosedimentación y PCR reactiva.

En el líquido cefalorraquídeo es característica la pleocitosis a predominio linfocitario e hiperproteinorraquia. Puede haber aumento de inmunoglobulinas IgA e IgG así como bandas oligoclonales (16%).

Es característica la presencia del HLA B51, presente en el 60% de los turcos y japoneses y en el 10 a 20 % de los europeos.

En la RMI se pueden observar lesiones hipointensas en T1 e hiperintensas en T2 en  la fase aguda y subaguda; e isointensas en T1 y levemente hiperintensas en T2. La región más afectada es la unión de la protuberancia con pedúnculos cerebrales, seguido de la unión bulboprotuberancial, la región tálamo-hipotalámica, ganglios basales y cerebelo.

Debido a la dificultad para el diagnóstico se han postulado ciertos criterios (Grupo Internacional Behcet, 1990), siendo necesaria la presencia de un criterio mayor (ulceras orales recurrentes, presentes en tres oportunidades en un año) y al menos dos de los cuatro criterios menores como son: lesiones cutáneas (eritema nudoso, pseudofoliculitis), lesiones oculares (uveítis anterior, uveítis posterior y vasculitis retiniana), lesiones genitales y prueba de patergia positiva (hiperreactividad cutánea ante un traumatismo). Dichos criterios tienen una sensibilidad del 91% y una especificidad del 96%, pero recordemos que el uso de éstos como herramienta diagnóstica puede retrasar la identificación de muchos pacientes y por lo tanto el inicio del tratamiento, tal es así que las úlceras orales pueden no estar presentes al inicio de la enfermedad hasta en un 20 a 24% de los casos.

Otra salvedad es que la prueba de patergia positiva es menos común en el norte de Europa y América. En ese caso otras manifestaciones sustituyen a dicha prueba, como ser la meningoencefalitis, la vasculitis, la artritis.

De acuerdo a otra clasificación (Behcet disease research Commitee of Japam) estaríamos ante la presencia de un Behcet incompleto, ya que nuestra paciente presenta dos criterios mayores, como las úlceras orales y genitales recurrentes, y dos criterios menores como las artralgias y meningoencefalitis.

En cuanto al tratamiento está recomendado el uso de corticoides a dosis de 1 mg/kg/día, o pulsos de metilprednisolona, manteniendo los mismos durante un mes con descenso gradual y agregado de otro inmunosupresor (azatioprina, metotrexate, micofenolato, ciclofosfamida)  para mantener la inmunosupresión y evitar las recidivas.

Como conclusión creo que tanto las manifestaciones clínicas como algunos datos de laboratorio, junto al curso crónico, progresivo, recurrente y con remisión espontánea son características de la enfermedad de Behcet; si bien nuestra paciente no cumple con los criterios diagnósticos, de ninguna manera pueden ser tomados en cuenta para descartar esta enfermedad. Por lo que propongo continuar con prednisona durante un mes y agregar otro inmunosupresor.

Bibliografía:

1) Campi M, Tempra A. “Casuística en Resonancia Magnética Neuro Behcet”.  Revista del Hospital Privado de la comunidad 2003; 6

2) Adnan AI, Araji Desmond. “Neuro Behcet’s disease epidemiology, clinical characteristics, and management”. Lancet Neurol 2009; 8:192-204

3) Mondejar B, García Montero M, Lopez Ariztegui N, et al. “Meningoencefalitis recurrente como inicio de enfermedad de Behcet”. Neurología 2007; 22(5): 324-328

4) Smith E, Stone J, Schur P. “Treatment of Behcet s disease”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2007.

5) Smith E. “Clinical manifestations and diagnosis of Behcet s disease”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2007.

6) Goldstein B, Goldstein A. “Oral lesions”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2007.

7) Gonzalez G, Perez R, Satriano R, et al. “Neuro Behcet, a propósito de un caso”. Arch Pediatr drug 2007; 78 (2)

8) Delas Alos B, Gonzalez A, Escoto R. “Enfermedad de Behcet: prevalencia, formas de presentación y evolución en un centro de referencia de patología ocular”. Arch. Soc. Canar. Oftal 2007; 18.

Discusión del Servicio de Neurología

Dra. Sabrina Ortica

Las patologías a considerar ante la presencia de un paciente con signos clínicos de lesión de tronco encefálico son:

Isquemica

Inflamatoria/ Desmielinizante

n  Paraneoplásicas

n  Bacterias (Listeria, Sífilis, TBC, Mycoplasma)

n  Virus (VHS I-II)

n  Colagenopatías

n  Esclerosis Múltiple

n  Enfermedad de Whipple

n  Enfermedad de Behcet

n  Bickerstaff

n  Neoplasias

n  Gliomas de tronco

Metabólicas/Tóxicas

n  Encefalopatía de Wernicke

n  Enfermedad de Leigh

n  Mielinolisis

Desordenes degenerativos

n  Parálisis Supranuclear Progresiva

n  Parálisis Bulbar Progresiva

Desordenes estructurales

n  Arnold Chiari

n  Siringobulbia

Pero teniendo en cuenta las manifestaciones sistémicas, la evolución clínica  y los exámenes complementarios en esta paciente, discutiremos como diagnósticos posibles Esclerosis Múltiple, Encefalitis Herpética, Neurolisteriosis y Enfermedad de Behcet.

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante de la sustancia blanca que se presenta en mujeres alrededor 30 años, en su mayoría mediante un curso de brotes y remisiones. Habiendo descartado otras entidades deberíamos tenerla presente, ya que podría estar asociada a  un cuadro de aftosis recurrente.

Pero debido a que la formas de inicio más frecuentemente encontradas en EM son las neuritis ópticas o mielitis y que el LCR en nuestra paciente presenta un elevado recuento celular (>50 células) y Bandas Oligoclonales negativas (en la primera internación), sumado a la rápida resolución (en días) del cuadro y que las lesiones no respetan las áreas típicas de EM (periventriculares, cuerpo calloso, yuxtacorticales, infratentoriales) ni refuerzan de manera ávida con el contraste como debería esperarse frente a un cuadro activo, descartamos ésta entidad como diagnóstico posible.

Otro  entidad a considerar son las encefalitis virales, las cuales,  producen un proceso inflamatorio agudo del parénquima cerebral. El 10-20% de los casos son producidos por Virus Herpes Simple (VHS I-II), el 95% de los casos le pertenecen al VHS I. La afectación  característica son lesiones necrotizantes en el lóbulo temporal mesial, cara inferior del lóbulo frontal y corteza insular, generalmente bilaterales y asimétricas. Aunque en el 20%  se presentan  de manera atípicas, ya sea restringido a tronco cerebral o en el caso del VHS I afección encefálica leve, encefalitis con recaídas y remisiones; y  en el caso del VHS II, meningitis aguda, encefalitis subagudas, meningitis recurrentes, mielitis y formas psiquiátricas.

Si bien no es lo más frecuente, pueden presentar recurrencias hasta 4 años del diagnóstico inicial.

 La seropositividad es de  60-100% para VHS I y  10-80% para VHS II  y el estudio de elección es la PCR en LCR, la cual presenta una sensibilidad del 98% y una especificidad del 94%.

Si esta entidad no es tratada,  la tasa de mortalidad supera el 70%, y menos del 10% de todos los pacientes afectados recuperan una función neurológica normal.

Para  poder considerar a esta patología como posible diagnóstico, deberíamos pensar que estamos frente a una primera infección,  ya que en la internación anterior, fue descartada mediante varios estudios. Sólo presenta a su favor, en esta oportunidad, no haber sido estudiada mediante PCR para VHS de LCR, las manifestaciones clínicas de presentación, así como una posible respuesta al aciclovir  y  las úlceras oro-genitales (VHS I o VHS II respectivamente),  pero  debido a que tanto la resonancia de cráneo como la pleocitosis del LCR mayor a 200 elementos, la serología actual, la rápida respuesta al aciclovir y el tener presente los antecedentes de internaciones previas, esta entidad debe ser descartada.

La  Neurolisteriosis es una  infección producida por Listeria monocytogenes que afecta habitualmente a inmunodeprimidos. El 97% se manifiesta como meningitis aguda, aunque puede presentar formas raras como meningitis crónicas asociadas a demencia, abscesos cerebrales o medulares y Romboencefalitis, ésta última forma parte del 1-24% de las manifestaciones de neurolisteriosis, el 70% se presenta en inmunocompetentes. Se cree que habría un probable flujo axonal y reservorio en las raíces nerviosas, lo cual podría condicionar cuadros recurrentes. Se caracteriza por un curso bifásico, con síntomas prodrómicos (cefalea, fiebre, nauseas, vómitos con o sin signos meníngeos) que duran entre 0-16 días. Luego se instalan los síntomas neurológicos: afección de pares craneales (VII 78%, seguidos de VI y IX), signos cerebelosos, alteraciones del sensorio y  afectación de vías largas. Las lesiones se ubican  con mayor frecuencia en protuberancia y bulbo, luego en mesencéfalo y médula.   Se acompañan en el 85% de los casos de fiebre  y ausencia de signos meníngeos representativos. El 41% se asocia a insuficiencia respiratoria. En el 60% de los hemocultivos  se rescata la bacteria y ésta positividad aumenta con la repetición de la muestra. El LCR presenta cultivos positivos en el 40%,  normoglucorraquia, pleocitosis linfomonocitaria. La tomografía computada de cráneo es normal, salvo complicaciones y la resonancia evidencia áreas de hiperintensidad en la secuencia T2.

A favor de esta entidad consideramos la presencia de romboencefalitis recurrente, la posible respuesta a ampicilina y la baja sensibilidad de los hemocultivos. Pero debido a no presentar la localización más frecuente, imágenes no características, falta de síntomas prodrómicos, hemocultivos negativos, rápida respuesta al tratamiento y la presencia de lesiones ulcerosas podríamos descartar a esta patología como posible diagnóstico.

La enfermedad de Behcet (EB) es un proceso recurrente multisistémico, de etiología desconocida, que causa inflamación perivasculitica en los tejidos (perivenular). Presenta una relación hombre/mujer (3/1), edad de comienzo entre los 20-40 años y una mayor incidencia en Medio Oriente, Asia y costa este del Mediterráneo.

La frecuencia de afectación neurológica varía según estudios  entre 1.3- 59%, pero en la mayoría  de los casos ronda 13% en hombres y 5% en mujeres. Comúnmente se desarrollan luego de tres años de comienzo de síntomas sistémicos de EB, aunque pueden precederlas o aparecer en conjunto.

El compromiso neurológico, puede clasificarse de la siguiente manera:

            Parenquimatosas

n  Meningoencefalitis

n  Tronco encefálico

n  Difusa (tronco +)

n  Medular

n  Cerebral

n  Asintomáticas

    No parenquimatosas

n  Trombosis venosa central: hipertension endocraneana

n  Aneurisma intracraneales

n  Aneurismas extracraneales o disección

   Otros:

n  Meningitis aguda

n  Lesión simil tumor

n  Síntomas psiquiátricos

n  Neuropatia óptica

Como características fundamentales, esta enfermedad  presenta un curso de brotes y remisiones, las lesiones parenquimatosas afectan fundamentalmente a tronco encefálico o ganglios de la base extendiéndose hasta diencéfalo, y  ocasionalmente puede ser bilateral. El 75% presenta meningoencefalitis subaguda, con hiperproteinorraquia y pleocitosis mononuclear, asociada a exacerbación de síntomas sistémicos. Las manifestaciones más frecuentes encontradas en las lesiones parenquimatosas en orden de frecuencia son: signos piramidales, hemiparesia, cambios en la conducta, impotencia y cefalea. Los factores asociados a mal pronóstico son LCR anormal, lesión de tronco, curso progresivo, lesión espinal y más de dos ataques.

La paciente no reúne los criterios de EB, además  teniendo en cuenta la baja frecuencia de la misma en nuestro medio, la remisión de los brotes sin tratamiento y la falta de agresividad en relación a los episodios recurrentes, podríamos alejar esta entidad como posible diagnóstico; pero debemos tener en cuenta que la sensibilidad de los criterios diagnósticos de manera aislada es baja y que las alteraciones neurológicas actuales que la paciente  presenta se asocian con el patrón más frecuente de Neuro-Behcet, apoyado en este caso,  por el LCR y las neuroimágenes; a su vez,  la sensibilidad del HLA B51 es muy baja en nuestro medio,  y teniendo en cuenta la presencia de úlceras orogenitales recurrentes, el antecedente de artralgias y la remisión de las lesiones previas (aunque no sea lo más frecuente) podríamos decir que estamos frente a una forma incompleta de Enfermedad de Behcet.  

Debemos mencionar también, que la paciente presenta factores de mal pronóstico, por lo que estamos obligados a comenzar un tratamiento en breve.

El tratamiento de las lesiones neurológicas parenquimatosas (nivel de evidencia III) es mediante pulsos de metilprednisolona 1mg/kg/d por 3-7 días, seguidos  por corticoides vía oral durante 2-3 meses, e inmunosupresores; los mismos previenen las recurrencias y progresión de la enfermedad, tales como azatioprina 2,5mg/kg/d, metotrexate, pulsos de ciclofosfamida en casos más severos y antagonistas del Factor de necrosis tumoral alfa e interferón alfa.

Es fundamental el manejo interdisciplinario de la paciente, ya que estamos en presencia de una enfermedad de muy baja frecuencia en muestro medio.  Además debemos realizar RMI  de cráneo de control en un mes y Potenciales Evocados Visuales, que podrían apoyar el diagnóstico, aunque su uso sea actualmente controvertido.

Bibliografía:

1)     Adnan Al-Araji, Desmond P Kidd. “ Neuro-Behçet’s disease: epidemiology, clinical characteristics, and management”. Lancet Neurol 2009; 8: 192–204

2)     Antal E, Loberg E, Bracht P, et al. “Evidence for intrazonal spread of Listeria monocytogenes from periphery to central nervous system”. Brain Pathology 2001; 11:43

3)     Armstrong R, Fung P. “Encephalitis (Rhombencephalitis) due to Listeria monocytogenes: Case report and Review”. Clinical Infectious Diseases 1993; 16: 689-702.

4)     B Wechsler, B Dellsola, M Vidailhet, et al. “MRI in 31 patients with Behçet's disease and neurological involvement: prospective study with clinical correlation”. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993; 56; 793-798.

5)     Hearmon C, Salil K.  “Listeria monocytogenes meningitis in previously healthy adults”. Postgrad. Med.J 1989;65;74-78

6)     Eun Jin Chae, Kyung-Hyun Do, Joon Beom Seo, et al. “Radiologic and Clinical Findings of Behçet Disease: Comprehensive Review of Multisystemic Involvement”. RadioGraphics 2008; 10: 148

7)     G Hatemi, A Silman, D Bang, B Bodaghi, et al. “EULAR recommendations for the management of  Behçet disease”. Ann Rheum Dis 2008;67;1656-1662

8)     Gulsen Akman-Demir, Piraye Serdaroglu, Banu Tasçi. “Neuro-Behcet Study Group; Clinical patterns of neurological involvemet in Behcet´s disease: evaluation of 200 patients”. Brain 1999; 122: 2172-2181

9)     Kon Chu, Dong-Wha Kang, Jung-Ju Lee, et al. “Atypical Brainstem Encephalitis Caused by Herpes Simplex Virus 2”.  Arch Neurol. 2002;59:460-463

10)   Laïla Benjilali, Hicham Harmouche, Siham El Bied, et al. “Recurrent meningitis revealing a Behçet’s disease”. Rheumatol Int 2008; 29:91-93.

11)   M. T. Keogan. “Clinical Immunology Review Series: An approach to the patient with recurrent orogenital ulceration, including Behçet’s syndrome”. British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology 2009; 156: 1–11

12)   Naci Kocer, Civan Islak, Aksel Siva, et al. “CNS Involvement in Neuro-Behcet Syndrome: An MR Study”. Am J Neuroradiol 1999; 20:1015-1024.

13)   Salamano R, Braselli A, Hoppe A, et al. “Neurolisteriosis en adultos”. Arq Neuropsiquiatr 2005;63(4):1063-1069

14)   Sauders B, Wiedmann M, Desjardins M, et al. “Recurrent Listeria Monocytogenes Infection: Relapse or Reinfection With a Unique Strain Confirmed by Molecular Subtyping”. Clinical Infectious Diseases 2001; 33: 257-9

15)   Spadaro E, Migliacci M L, Romano LM. “Romboencefalitis por herpes virus tipo 1”. Revista del Hospital Privado de Comunidad, Spadaro y col 2008; 11.

16)   V Kontogiannis, R J Powell.  “Behçet’s disease”.  Postgrad Med J 2000;76:629–637