Discusión del caso clínico

Dr. Diego Bértola
 

El caso  a discutir en el día de la fecha es el de una mujer de 55 años, con un cuadro de larga evolución (2 años) caracterizado por la aparición progresiva y  persistencia de: astenia, pérdida de peso, febrícula intermitente, artritis en manos, bicitopenia, erupción maculopapular fotosensible y adenopatías cervicales. Dentro de la metodología de estudio con la cual fue evaluada la paciente se encuentra una biopsia de las lesiones cutáneas con un informe histopatológico compatible con afectación por Lupus Eritematoso Sistémico (LES) o Dermatomiositis (DM). Teniendo en cuenta el informe anatomopatológico, voy a centrar mi discusión en el análisis del cuadro clínico-bioquímico que presenta la paciente, intentando acercar el diagnóstico a una de las dos entidades previamente mencionadas.

Voy a comenzar por el Lupus Eritematoso Sistémico, enfermedad inflamatoria crónica de etiología autoinmune y causa desconocida que puede afectar piel, articulaciones, riñones, pulmones, sistema nervioso central y serosas. Un rasgo prominente de esta enfermedad son las alteraciones inmunológicas, especialmente la producción de un número variable y diverso de anticuerpos antinucleares. Su curso es crónico y se caracteriza por alternar períodos de remisiones y reactivaciones. Afecta predominantemente a mujeres, en la tercera o cuarta década de la vida. Las manifestaciones clínicas del LES son muy diversas, y varias de ellas son compatibles con el cuadro clínico de la paciente.

 Los síntomas constitucionales (fatiga, fiebre y pérdida de peso) se hacen presentes en algún momento del curso de la enfermedad en un 50-100%.

La artritis ocurre en un 90 % de los casos, tiende a afectar pocas articulaciones (preferentemente las manos), y suele ser asimétrica, moderadamente dolorosa y no erosiva (no deformante).

El compromiso mucocutáneo se encuentra en un 80-90% de los casos, y es muy variable. Se han descripto numerosos tipos de lesiones cutáneas asociadas al lupus eritematoso. Estas se han clasificado de acuerdo a su evolutividad y al grado de compromiso sistémico asociado. Es así que existen lesiones cutáneas agudas (en el LES clásico, con la afectación multiorgánica habitual), lesiones subagudas (Lupus Cutáneo Subagudo, en un 10% de los pacientes, con menor afectación sistémica) y lesiones crónicas (Lupus Discoide Crónico, el cual raramente ocasiona afectación diseminada, en forma leve). Una clasificación más completa es la propuesta por Gilliam en 1997, la cual las agrupa en: 1) lesiones cutáneas específicas; 2) lesiones cutáneas vasculares; 3) alopecía no cicatrizal; y 4) lesiones varias. Dentro de las entidades específicas agudas, la más frecuente es el “eritema en alas de mariposa”, eritema localizado de distribución malar (en mejillas y dorso de nariz, respetando surco nasogeniano) que aparece luego de la exposición solar en el 50 % de los pacientes con LES. La fotosensibilidad en el lupus es muy frecuente (60-100%) y se ha asociado a anticuerpos anti-Ro. En ocasiones esta fotosensibilidad desencadena una erupción maculopapular más generalizada, llamada “Dermatitis lúpica fotosensible”. Cuando ello ocurre en ausencia de diagnóstico de LES, nos obliga a realizar diagnóstico diferencial con otras reacciones de fotosensibilidad, entre ellas la Erupción Polimorfa a la Luz (la fotodermatosis más frecuente, que justifica un 90% de las erupciones fotosensibles en la población sana) y las  reacciones a drogas o alimentos. Las lesiones del Lupus Cutáneo Subagudo son de dos tipos: papuloescamosas (psoriasiformes) o anulares, las cuales pueden coalescer formando figuras policíclicas. Predominan en hombros, torso, cuello y brazos, y también guardan relación causal con la fotosensibilidad. El rostro suele estar respetado. Con respecto a las lesiones crónicas, suelen estar presentes en un 25% de los pacientes con LES, aunque pueden ocurrir en ausencia de otras manifestaciones lúpicas, conformando el cuadro de Lupus Discoide Crónico. Son lesiones  en placas, eritematosas, con escamas bien definidas y adheridas con tapones foliculares. Estas placas muestran actividad inflamatoria y se expanden en forma periférica, dejando un centro cicatrizal y atrófico, con hipo o hiperpigmentación y telangiectasias. Involucran  usualmente rostro, cuero cabelludo (originando alopecía cicatrizal), pabellones auriculares, cuello, y menos frecuentemente, el tórax superior. El resto de la alteraciones son menos frecuentes e incluyen cuadros muy variados: formas hipertróficas o verrucosas de Lupus Discoide Crónico, el Lupus Túmido, el Lupus Profundo (una verdadera paniculitis lúpica), etc. La alopecía es un problema frecuente, y puede clasificarse en cicatrizal o no cicatrizal, siendo la primera irreversible y la segunda reversible, junto a la mejoría del cuadro general.  A nivel mucoso, se describen las úlceras orales o nasales, habitualmente pequeñas e indoloras, presentes en un 15-45% de los pacientes.

El compromiso renal se encuentra en un 50-75% de los pacientes. Puede causar 5 variedades diferentes de Nefritis lúpica, diagnóstico al que se arriba a través de la biopsia renal. La probabilidad de evolución a insuficiencia renal depende del tipo específico de nefritis, siendo la  manifestación más habitual la proteinuria, y la ausencia de síntomas o signos de afectación renal no descarta la presencia de la misma. No obstante, la realización de una biopsia renal en todos los pacientes con LES, especialmente aquellos sin evidencia clínica de lesión renal no se recomienda en la actualidad. Las posiciones extremas, es decir practicar biopsia renal a todo paciente con LES o a ningún paciente, han sido abandonadas. Las indicaciones de biopsia renal en pacientes con LES son: proteinuria > 0.5 g/día, deterioro de la función renal, hematuria (especialmente eritrocitos dismórficos) y  cilindros celulares, y en aquellos en los que se observa  fracaso de la terapéutica o recidiva tras la terapéutica. En estos casos permite confirmar diagnóstico, evaluar actividad de la enfermedad, determinar pronóstico y definir terapia. Diferente es el caso de los pacientes con nefritis lúpica silenciosa (función renal y sedimento urinario normales), en los cuales a pesar de una  biopsia anormal, se demostró que independientemente del tipo histológico, la falla renal terminal es rara.

La afectación pulmonar incluye la pleuritis con o sin derrame pleural, neumonitis lúpica aguda y crónica, hipertensión pulmonar, hemorragia alveolar difusa y el “síndrome de pulmones encogidos”. La paciente del caso no presenta síntomas ni signos de afectación respiratoria, pero la radiografía de tórax muestra imágenes cálcicas (posiblemente ganglionares) y una probable lesión secuelar pleural derecha, las cuales podrían ser secuelares a la tuberculosis padecida en la juventud. 

Las alteraciones hematológicas son frecuentes, e incluyen recuentos anormalmente bajos en las 3 series, asociados o en forma aislada. Leucopenia (menor a 4.500 cel/mm³) se halla presente en un 45-65% de los pacientes. La anemia  suele ser secundaria a enfermedad crónica (como en este caso), más raramente es hemolítica (con Test de Coombs positivo).

Algunos pacientes pueden presentar esplenomegalia y adenopatías periféricas.

Mención especial también merecen algunas alteraciones de  laboratorio (no específicas) que suelen estar presentes: velocidad de eritrosedimentación (VES) elevada, hipocomplementemia, e hipergammaglobulinemia.

El laboratorio inmunológico más útil para el diagnostico de LES es la determinación de anticuerpos antinucleares (ANA), también conocidos como factor antinúcleo (FAN). El FAN es positivo en títulos significativos (usualmente 1:160 o mayores) en prácticamente todos los pacientes lúpicos (95%). La incidencia de falsos positivos en pacientes sanos es inversamente proporcional al título de anticuerpos: con FAN de 1:40 los falsos positivos llegan a 30%, mientras que con títulos de 1:320 solo al 3%. No obstante, los ANA también pueden ser positivos en otras enfermedades autoinmunes: Enf. Mixta del Tejido Conectivo (93%), Esclerosis Sistémica Progresiva (85%), Polimiositis/Dermatomiositis (80-60%) y Artritis Reumatoide (40%), por ejemplo.

¿Presenta nuestra paciente un cuadro de LES? Si nos remitimos a los criterios diagnósticos de la American Rheumatism Association (1982), podemos decir que estamos ante un LES definido, ya que encontramos al menos 5 de los 11 criterios presentes en la historia clínica de la paciente, siendo necesarios 4 o más. La paciente presenta: rash fotosensible (posiblemente también el eritema en alas de mariposa de no ser por el uso de filtro solar), artritis, proteinuria persistente, leucopenia menor a 4.500cel/mm³ en más de dos oportunidades y un título anormal de anticuerpos antinucleares (FAN 1:320). La sensibilidad y especificidad de estos criterios (inicialmente diseñados para definir casos a incluir en estudios clínicos) son del 96%. Además, la paciente presenta otros síntomas menos específicos pero también habituales en pacientes con LES: fiebre, pérdida de peso, astenia, adenopatías, VES elevada e hipergammaglobulinemia.

La Dermatomiositis (DM) y la Polimiositis (PM), por su parte, son miopatías inflamatorias idiopáticas que afectan a predominantemente a mujeres entre los 40-50 años. La presencia o ausencia de lesiones cutáneas no es la única diferencia entre ambas entidades, ya que inmunopatogenicamente presentan mecanismos de lesión distintos: en la DM se puede observar el depósito de inmunocomplejos a nivel muscular, lo cual sugiere un mecanismo inicialmente humoral, mientras que en la PM el daño muscular es principalmente mediado por células T citotóxicas.  Otra diferencia adicional entre ambas es la asociación más frecuente de la DM con neoplasias.

El cuadro clínico incluye debilidad muscular simétrica y proximal, a veces acompañada de mialgias. L

Las clásicas lesiones cutáneas incluyen el “eritema en heliotropo” y las “pápulas de Gottron”, que son patognomónicas. No obstante también son descriptas en este cuadro otras lesiones características,  eritematopapulares fotosensibles, distribuidas en hombros y parte superior de tórax (signos del “chal” y de la “V” del escote), las cuales pueden observarse con relativa frecuencia. Este tipo de lesiones son muy similares a las presentadas por nuestra paciente. Otras lesiones menos frecuentes son: la eritroderma, las llamadas “manos de mecánico”, telangiectasias periungueales, etc.

En algunos casos se puede ver afectación de la musculatura estriada esofágica, lo cual causa disfagia.

La afectación pulmonar ocurre en un 10-20% de los casos, en forma de enfermedad pulmonar intersticial difusa.

El laboratorio suele mostrar elevación de las enzimas musculares CPK, aldolasa, ALAT, ASAT y LDH.

Los ANA están presentes hasta en un 60-80% de los casos, y la determinación de tipos específicos de anticuerpos es fundamental para detectar asociaciones de otras enfermedades del colágeno (síndromes de superposición u “overlap syndromes”). Anticuerpos específicos musculares también son útiles para determinar patrones de afectación y pronóstico, siendo los  más conocidos los anticuerpos anti-sintetasa. Dentro de ese grupo se encuentra el anticuerpo anti-Mi-2, anti-SRP y el más conocido: anti-Jo-1 (20%). Este se asocia fuertemente con enfermedad intersticial pulmonar, fenómeno de Raynaud, artritis y “manos de mecánico”, conformando el ”Sme. Anti-sintetasa” que se encuentra en un 20% de los casos.

La electromiografía (EMG) muestra habitualmente cambios miopáticos (potenciales de  unidad motora de escasa amplitud y de corta duración, aumento de potenciales polifásicos e irritabilidad de membrana), aunque existe un 10% de falsos negativos. En nuestra paciente la EMG realizada no mostró un patrón miopático, aunque diagnosticó síndrome de túnel carpiano bilateral severo.

Hay que tener en cuenta la asociación frecuente entre DM y otras enfermedades del tejido conectivo, presente en un 10 a 40% de los casos, lo cual conforma los llamados Síndromes de superposición (“Overlap syndrome”). Las entidades asociadas con mayor frecuencia son la Artritis Reumatoide, Esclerosis Sistémica Progresiva y LES. Para definir un síndrome de superposición es necesario reunir criterios diagnósticos para cada enfermedad por separado, y los síntomas pueden incluir esclerodactilia, poliartritis, queratoconjuntivitis seca y fenómeno de Raynaud, entre otros, según los cuadros asociados. Es habitual que estos pacientes presenten anticuerpos no específicos de miositis asociados, como anti-ADN, Scl-70, PM-Scl o ENA.

Un subgrupo importante de pacientes adultos con DM tiene alta incidencia de neoplasias subyacentes no diagnosticadas, aproximadamente un 15-30% del total de los casos. Esta asociación es más frecuente en  DM que en PM, y especialmente en aquellos casos  de diagnóstico tardío (en mayores de 45 años). La neoplasia puede preceder, ser concurrente, seguir el diagnóstico de DM, y usualmente se manifiesta dentro de los  2 años posteriores, siendo improbable su aparición luego de ese tiempo, aunque hay casos descriptos de neoplasias diagnosticadas 5 o 6 años luego del diagnóstico inicial del DM. Se ha intentado identificar  características diferenciales de las lesiones cutáneas de ambos grupos de DM  (paraneoplásica e idiopática), con resultados no alentadores. Las lesiones observadas en ambos grupos son similares, aunque un estudio encontró relación entre lesiones cutáneas necróticas y neoplasias. Por otro lado, la presencia del fenómeno de Raynaud ocurre sólo en los casos de DM idiopática.  Las lesiones cutáneas paraneoplásicas no presentan buena respuesta a la terapia farmacológica, y obviamente evolucionan en forma paralela a la neoplasia,  como es habitual en los síndromes paraneoplásicos. Los tumores más  frecuentes asociados son: ovario (20%), mama, cérvix, pulmón, estómago y los linfomas no Hodgkin.

Los primeros criterios diagnósticos fueron elaborados por Bohan y Peter en 1975, e incluían: 1) debilidad simétrica y proximal, 2) rash típico (diferencia DM de PM), 3) enzimas musculares elevadas, 4) EMG con cambios miopáticos y 5) biopsia muscular con evidencia de miositis. Un caso definido de DM incluye los 3 o 4  criterios más el rash, mientras 4 criterios todos excepto el Nº 2 definen un caso de PM. Con menos cantidad de criterios se habla de  cuadros de probable o posible DM o PM, según la presencia o no rash.

 A su vez, estos autores agruparon los casos diagnosticados de DM/PM en 5 categorías: DM idiopática, PM idiopática, DM/PM asociadas a neoplasias, DM/PM de la infancia con vasculitis, DM/PM asociada a otras enfermedades del colágeno. Estos criterios han sido revisados en 1995 por Tanimoto et al., incluyendo entre los mismos los síntomas constitucionales, las características distintivas de las lesiones cutáneas, las mialgias, la artritis y  anticuerpos específicos de miositis (Jo-1).

Criterios de Clasificación para Polimiositis y Dermatomiositis

(Tanimoto et al. 1995)

1-     Lesiones cutáneas: heliotropo, signo de Gottron, eritema con signo del chal o signo de la V.

2-     Debilidad muscular proximal  (cinturas escapular o pelviana).

3-     Elevación de CPK o aldolasa.

4-     Dolor muscular espontáneo o a la palpación.

5-     Cambios miogénicos en EMG.

6-     Anticuerpo anti-Jo-1 positivo (histidil-ARN-sintetasa).

7-     Artralgias o artritis no erosiva.

8-     Signos inflamatorios sistémicos (fiebre, prot. C reactiva elevada o velocidad de eritrosedimentación mayor a 20 mm/1ª hora).

9-      Biopsia muscular con evidencia de miositis inflamatoria.

Los pacientes con al menos un hallazgo del ítem 1 y cuatro criterios de los ocho restantes, presentan un cuadro de Dermatomiositis (sensibilidad 94% y especificidad 90%). En ausencia de hallazgos del ítem 1 y con cuatro de los ocho restantes el paciente presenta un cuadro de Polimiositis (sensibilidad 99% y especificidad 95%).

¿Presenta nuestra paciente un cuadro de Dermatomiositis? Posee lesiones cutáneas compatibles, signos inflamatorios sistémicos y artritis no erosiva; el resto de los criterios se hallan ausentes, a excepción del anticuerpo anti-Jo-1 aún pendiente. En contra se encuentra la presencia de leucopenia y la proteinuria, ya que esos hallazgos raramente se ven en la DM.  Por todo ello podemos decir que el diagnóstico es incompleto, fundamentalmente por la ausencia de manifestaciones musculares.

Ahora bien, existe una variedad bien conocida de DM sin afectación muscular, la llamada Dermatomiositis amiopática (o DM “siné myositis”), no incluida en los criterios diagnósticos anteriormente mencionados. Representa el 2 al 10% de los casos de DM, y se caracteriza además por la presencia de fatiga intensa, prurito, fotosensibilidad y artralgias. En algunos casos la afectación muscular se hace presente con la evolución de la enfermedad, en otros casos solo puede ponerse en evidencia con imágenes de resonancia magnética (RMI). Se relaciona con neoplasias en la misma proporción que la DM clásica.

En resumen, el diagnóstico de DM es alejado con respecto al de LES, excepto que se tratara de una forma amiopática de la enfermedad. Asimismo, de confirmar el diagnóstico de Dermatomiositis amiopática, la presencia concomitante de criterios suficientes para el LES nos sitúa ante un síndrome de superposición.

Concluyendo, considero que la paciente posee LES, con manifestaciones cutáneas, articulares, hematológicas y renales. El tratamiento con hidroxicloroquina parece ser el adecuado por ahora, dada la notable mejoría de la paciente en cuanto a sus manifestaciones cutáneas y articulares. No obstante, es imperativa la realización de la biopsia renal para establecer el tipo y grado de compromiso renal, lo cual determinará  la  evolución  y pronóstico, así como la necesidad de eventual tratamiento específico.

Si bien el diagnóstico de DM no es concluyente de acuerdo con los criterios actualmente utilizados, la DM amiopática debe ser tenida en cuenta ante presencia de lesiones altamente compatibles y sugerentes. Dado que esta entidad presenta igual asociación con neoplasias que la DM idiopática, en esta paciente de 55 años, creo recomendable considerar este diagnóstico de forma operativa. Sería recomendable realizar un seguimiento de la paciente por lo menos durante 2 años, con controles periódicos en busca de una posible neoplasia, con un exhaustivo examen físico, laboratorio de rutina y ca-125, senografía, TAC de tórax, abdomen y pelvis. La TAC de tórax además de tener indicación  para búsqueda  de cáncer, sería útil para reevaluar el aparato respiratorio, en una paciente con antecedente de tuberculosis, con neumonía previa de lenta resolución previa, y radiografía de tórax patológica al ingreso. Si bien estas alteraciones parecieran ser secuelares a los procesos antes mencionados, la posibilidad de afectación pulmonar tanto por LES como por DM también debe ser considerada y a este respecto la TAC de tórax sería de mucho valor.

Por último, debería ajustarse el  tratamiento de hipotiridismo, y realizarse una evaluación y tratamiento del Síndrome del túnel carpiano.

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