Discusión del caso clínico

Dr. Eduardo González
 

Voy a discutir el caso de una paciente de 41 años, con antecedente de Cáncer de Cérvix en estadio avanzado localmente, hipotiroidismo y uropatía obstructiva secundaria a la neoplasia. Presenta un cuadro clínico de cefalea, convulsiones y fiebre, con datos en el laboratorio de serología positiva para Virus de la Hepatitis B, dos determinaciones negativas para la serología del Virus de la Inmunodeficiencia Humana y en el análisis del líquido cefalorraquídeo pleocitosis, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, análisis directo con evidencia de Bacilos y hallazgo en el cultivo micológico de Criptococcus neoformans, hallazgos en los estudios de imágenes de hidrocefalia y refuerzo leptomeníngeo, y mejoría clínica con corticoides y antimicóticos. Como datos guía para esta discusión voy a utilizar a la neoplasia maligna de Cérvix, a la inmunodepresión ni VIH, al cuadro de meningoencefalitis y al hallazgo de C. neoformans en LCR.

Cáncer de Cérvix

Presenta mayor incidencia entre los 30 a 50 años y en pacientes de condición socio económica baja. Presenta una relación etiológica muy estrecha con genotipos virales de riesgo del Papiloma Virus Humano (HPV) (subtipos 16, 18, 31 y  45), siendo indispensable su presencia para la formación del cáncer. Otros factores implicados son: inicio precoz de relaciones sexuales, múltiples parejas, pareja con hábitos sexuales de riesgo, enfermedades autoinmunes, infección por VIH y tabaquismo. Histológicamente se divide en carcinoma de células escamosas (70%), adenocarcinomas (20-25%) y carcinoma adenoescamosos (5%). La prevención radica en la vacuna cuadrivalente HPV (tipos 16, 18, 6 y 11), en tanto que el screening se realiza mediante la citología cervical. El diagnóstico definitivo es mediante biopsia guiada por colposcopia. La presentación clínica puede ser por asintomática (PAP), sangrado anormal o postcoital, flujo vaginal amarillento, lumbalgia, edemas de miembros inferiores y síntomas urinarios. La estadificación propuesta se escalona en 5 niveles, desde el carcinoma in situ hasta la invasión localmente avanzada y las metástasis a distancia.

Un  punto importante a discutir es la posibilidad de diseminación al sistema nervioso central. En una revisión japonesa de 1961 pacientes con cáncer de cuello durante 20 años, solamente 8 presentaron metástasis a SNC. Esto muestra la baja frecuencia e incidencia de la misma. Otro punto importante es el pronóstico de la asociación, siendo el mismo de 3 meses en promedio.

Inmunosupresión secundaria

Cuando nos enfrentamos a un enfermo con una infección oportunista, la primera pregunta que nos hacemos es: ¿es VIH positivo? Este caso nos enseña a no olvidar toda las otras causas de inmunodepresión no VIH.

En el caso de nuestra paciente, considero que la inmunosupresión que favoreció la infección por C. neoformans puede estar explicada por la neoplasia avanzada de Cérvix. Respecto a la inmunodepresión por cáncer, se presente más frecuentemente en los linfohematológicos; en tanto que en los sólidos puede tener alguna relación con la inmunosupresión.

Criptococosis

Cryptococcus neoformans es un hongo encapsulado, que ingresa por vía inhalatoria y se disemina por vía hematógena y es característicamente patógeno oportunista en inmunocomprometidos. Se presenta con mayor frecuencia en VIH-SIDA, corticoideoterapia, trasplante de órganos, diálisis peritoneal, diabetes, cirrosis, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico y enfermedades linfoproliferativas. Si bien puede afectar diversos órganos (pulmón, piel, hígado), tiene predilección por el SNC. Las manifestaciones clínicas pueden ser cefalea, fiebre, parálisis pares craneales, cambios de la personalidad, pérdida de la memoria, letargia y coma. La presentación puede ser aguda, sub-aguda y crónica. El diagnóstico radica en primera instancia en el análisis cito-físico-químico del LCR, donde se evidencia un recuento celular bajo en VIH (0 a 50/mm3) y más alto en no-VIH (20 a 200/mm3), a predominio mononuclear, hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia.

La presión de apertura es característicamente  elevada (70% ≥ 20 cmH₂O en VIH). Respecto al examen directo, la tinción con tinta china muestra al hongo encapsulado sin teñir en un fondo negro, siendo la misma positiva en 50% en no-VIH y 75% en VIH. Respecto a la tinción de Gram, la misma puede confundir, dada la variabilidad de forma del hongo. Esto fue lo que motivó en un primer momento la sospecha de meningitis por L. monocytogenes. La confirmación es mediante el cultivo micológico del LCR, que arroja resultados en 3 a 7 días, siendo hasta 90% positivos en no-VIH. Otro pilar importante en el diagnóstico es el estudio serológico. La determinación del Antígeno criptocóccico polisacárido mediante ELISA y aglutinación en látex posee un 90% de sensibilidad y especificidad, siendo muy útil en criptococosis pulmonar y con Ag positivo en sangre para descartar afección del SNC. Respecto a las neuroimágenes, hasta 50% son normales, siendo los siguientes hallazgos los más relevantes: realce leptomeníngeo, criptococomas, pseudoquistes gelatinosos, hidrocefalia y áreas de infarto por vasculitis. No obstante, vale la pena destacar que no existen imágenes patognomónicas. Es importante destacar que en VIH con meningitis a C. neoformans las lesiones pueden corresponder a Linfoma o 2da infección, como ser toxoplasmosis. Respecto al seguimiento imagenológico, se debe tener en cuenta que puede mostrar empeoramiento de las lesiones sin que ello signifique un fallo terapéutico, por lo que debe ser analizado junto a la clínica del paciente. El tratamiento de la enfermedad consiste en 3 fases (inducción, consolidación y mantenimiento), siendo el fármaco de elección para el inicio la Anfotericina B para luego continuar con fluconazol. La respuesta al tratamiento se realiza a las dos semanas de iniciado según el grado de inmunosupresión y respuesta clínica, mediante punción lumbar de control. En pacientes trasplantados y con cáncer se postula hasta  12 meses de tratamiento, en tanto que aquéllos con criptococomas el mismo aumenta a 18 a 24 meses. Un punto importante en el tratamiento, que tiene estrecha relación con el pronóstico y la mobimortalidad, es el control de la hipertensión endocraneana. El mismo puede realizarse mediante punciones lumbares frecuentes y derivación ventriculoperitoneal. La corticoideoterapia tiene un rol controvertido, recomendándose el análisis particular en cada caso, en tanto no se recomienda es uso de manitol y acetazolamida. Los factores pronósticos son: carga micótica, sensorio al ingreso, tinta china positiva, altos títulos de Ag polisacárido, poca respuesta inflamatoria en LCR y desarrollo de hidrocefalia. Nuestra paciente presenta dos de ellos, lo que sumado a su neoplasia avanzada nos marca un muy mal pronóstico.

Meningitis carcinomatosa

Si bien el cuadro de la paciente puede explicarse en su totalidad por la afección criptococóccica, creo relevante mencionar a esta entidad dada la posibilidad en este contexto. La carcinomatosis meníngea es clínicamente evidente en el 5% de los cánceres metastásicos, siendo este porcentaje mayor en autopsias. La fisiopatología puede explicarse mediante la extensión directa desde el parénquima cerebral, la diseminación hematógena a través de vasos aracnoideos, la diseminación desde los plexos coroideos, la extensión desde MTS vertebrales, subdurales o epidurales, la invasión retrógrada a través de nervios craneales o periféricos o la formación de tumores leptomeníngeos de novo. Los mecanismos productores de la clínica son: efecto de masa, obstrucción al flujo de LCR, disfunción de nervios craneales o espinales, invasión parenquimatosa, edema cerebral y compromiso multifocal de encéfalo. La clínica es variada, pudiendo presentar: signos meníngeos, aumento de la presión intracraneana, signos focales o difusos (encefalitis carcinomatosa), invasión de pares craneales y compromiso radicular. El síntoma más frecuente de presentación es el dolor, siendo los más importantes el radicular, la cefalea, el cervical y el lumbar. También puede manifestarse inicialmente con convulsiones, alteraciones del estado mental o debilidad. Como metodologías diagnósticas se pueden mencionar la RMI, la tomografía computada por emisión de positrones y el análisis del LCR. En RMN las alteraciones características son el refuerzo tenue post contraste de leptomenínges, los depósitos nodulares en el espacio subaracnoideo, cerebelo o corteza y las masas tumorales meníngeas. En tomografía por emisión de positrones se demuestra la disminución del consumo de glucosa en un cerebro de apariencia sana. El estudio cito-físico-químico del LCR muestra: hiperproteinorraquia (> 32 mg/dL), pleocitosis moderada (linfocitos, eosinófilos), xantocromía (observada solo en el melanoma), hipoglucorraquia (LCR/suero < 0,6), siendo la presión de apertura mayor a 16 cm H2O. La anatomía patológica presenta alta especificidad y sensibilidad entre 80 – 95%. Para aumentar la sensibilidad se requieren 10 ml por muestra, un rápido procesamiento y una obtención desde líquido de un sitio con compromiso conocido. Puede repetirse la PL si la citología es negativa cuando la sospecha es alta. Un punto importante es el uso de marcadores tumorales. Se ha visto que una concentración en el LCR 2 a 3 veces mayor que en el plasma avala el compromiso neoplásico meníngeo. Por lo dicho anteriormente, el diagnóstico se fundamenta en un enfermo con una neoplasia maligna avanzada, con signos y síntomas neurológicos multifocales, hallazgos imagenológicos típicos y citología (+) células neoplásicas. Éste último punto establece el diagnóstico; sin embargo, puede establecerse el diagnóstico en casos de citología negativa cuando las neuroimágenes  son características o existe un aumento importante de los marcadores tumorales en el LCR. Previo al planteo del tipo de tratamiento, debe considerarse en qué categoría pronóstica se encuentra el paciente. Para los pacientes con buen pronóstico (relativo), está indicado el control de la hipertensión endocraneana con corticoides y sistemas de derivación ventrículo peritoneal, la radioterapia y la quimioterapia, tanto intratecal como sistémica. Para aquéllos con pronóstico pobre, el objetivo del tratamiento es la paliación de la signo-sintomatología, no teniendo utilidad alguna la quimioterapia ni la radioterapia.

Conclusiones y conductas

Para concluir, considero que estamos frente a una paciente con una neoplasia maligna avanzada que predispuso a la inmunosupresión, que permitió la presentación de la meningoencefalitis criptococóccica. En tanto a la enfermedad del SNC, considero puede ser explicada por el hongo, quedando la afección neoplásica más alejada dada su baja frecuencia. Además, creo que el pronóstico de la misma es más que sombrío, dado que la inmunosupresión es de carácter irreversible y que presenta signos de herniación cerebral, lo cual acorta el margen de tratamiento y aumenta la probabilidad de complicaciones. Por lo tanto, planteo como conductas completar 14 días de anfotericina B y evaluar inicio de consolidación con fluconazol según respuesta clínica, no evaluar respuesta mediante análisis LCR (riesgo enclavamiento), continuar tratamiento con corticoides, suspender tratamiento con acetazolamida, tratamiento antimicótico prolongado, no avanzar el estudio de enfermedad neoplásica en SNC, interpretación cuidadosa de las neuroimágenes, evaluación neuroquirúrgica (colocación catéter de derivación) y manejo interdisciplinario del cáncer.

Por último, me permito decir que una citología cervical tomada a tiempo hubiera evitado esta muerte. El Papanicolaou y la colposcopía deben realizarse anualmente en todas las mujeres que han iniciado su vida sexual.

Bibliografías

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