Discusión del
caso clínico
Dr. Diego
Bértola
Hoy tenemos en consideración el caso de un varón de 41
años que consulta por mialgias progresivas, a predominio
distal, acompañadas de edema leve de 10 días de
evolución. En el laboratorio de ingreso destaca una
elevación de la enzima creatinfosfokinasa (CPK). También
se encuentran leucocitosis y elevación de las enzimas
lactatodeshidrogenasa (LDH) y aminotransferasas. El
paciente es hipertiroideo desde hace 2 años (en una
internación provocada por un episodio de parálisis
súbita flácida), y recibe tratamiento con tionamidas y
betabloqueantes. Refiere cambio en la dosificación desde
el comienzo del tratamiento y una dosis de Iodo 131 hace
3 meses. Se obtiene un laboratorio de función tiroidea
durante la internación que muestra TSH notablemente
aumentada y T4 libre disminuida. Las alteraciones
cardinales del caso son las mialgias y la elevación de
las enzimas musculares, por lo que comenzaré analizando
éstas.
La CPK es una enzima citoplasmática que cataliza la
transferencia de fosfato de alta energía desde el
fosfato de creatina a la adenosina-difosfato (ADP), la
cual se convierte en adenosina-trifosfato (ATP). Se
halla en altas concentraciones en el tejido muscular
esquelético y cardíaco, aunque también está presente en
menores cantidades en el cerebro y otros órganos
(intestino, pulmón y vejiga). Tiene 3 isoenzimas MM, MB
y BB. El músculo esquelético posee principalmente la
forma MM (>95%) y el músculo cardíaco las formas MM
(80%) y MB (20%). El cerebro, sistema genitourinario y
gastrointestinal principalmente la forma BB. En un
paciente con mialgias y elevación de CPK, es
válido suponer el origen muscular esquelético de ésta,
aún sin determinar la isoenzima predominante.
Dado que la enzima es intracelular, debe ocurrir daño a
nivel de la membrana del miocito y ruptura de mismo para
que se eleve en plasma; es decir, rabdomiólisis.
La necrosis del miocito conlleva a la liberación de sus
constituyentes a la circulación. La severidad del cuadro
puede variar desde elevaciones asintomáticas de enzimas
musculares hasta cuadros extremos, como los disbalances
electrolíticos y la falla renal aguda, que pueden
comprometer la vida. El síndrome clásicamente incluye:
mialgias, elevación de las enzimas musculares (CPK, LDH,
AST y ALT) y orinas amarronadas (por la mioglobinuria).
Es frecuente observar hiperpotasemia, hiperfosfatemia e
hiperuricemia, hipocalcemia y acidosis metabólica. En
casos graves, la insuficiencia renal aguda es posible.
Nuestro paciente presenta mialgias y elevación
enzimática, sin alteraciones electrolíticas ni renales.
La orina de ingreso fue color amarillo y no amarronada,
con un test negativo para hemoglobinuria, el cual es
típicamente positivo en estos casos, ya que las tiras
reactivas no diferencian hemoglobina de mioglobina. No
obstante, la afectación muscular es indudable, y quizás
de magnitud leve, lo cual podría justificar la ausencia
de esos hallazgos.
Las causas de rabdomiólisis se pueden dividir en 3
grandes grupos:
1-
Causas traumáticas/compresivas
2-
Causas no traumáticas relacionadas con
el esfuerzo
3-
Causas no traumáticas, no relacionadas
con el esfuerzo
Las causas traumáticas incluyen los
politraumatismos secundarios a accidentes, golpizas o
catástrofes. Los pacientes inmovilizados durante largos
periodos de tiempo (cirugías, coma) sufren rabdomiólisis
compresiva, posiblemente secundaria a isquemia
regional. Nuestro paciente no presenta ninguno de estos
antecedentes.
Algunos pacientes sin antecedentes traumáticos pueden
sufrir rabdomiólisis luego de un esfuerzo físico.
Esto puede ocurrir en un músculo sano, cuando la energía
para suplir al musculo durante el ejercicio es
insuficiente para cubrir las demandas. Esto ocurre en
individuos no entrenados que realizan esfuerzos
desmedidos, en ambientes cálidos y húmedos, con grandes
pérdidas de potasio con la sudoración. En raros casos,
el ejercicio puede desencadenar rabdomiólisis en un
músculo anormal, como en los pacientes con defectos
hereditarios de alguna de las vías metabólicas
musculares. Es el grupo de las miopatías metabólicas,
y el más frecuente es déficit de carnitina-palmitoil-transferasa.
Son pacientes con rabdomiólisis de esfuerzo recurrente
sin causas evidentes. La rareza de estos cuadros, la
ausencia de antecedentes familiares, la edad adulta de
aparición de las mialgias de nuestro paciente, la
ausencia de relación el esfuerzo, alejan a estos
cuadros. También existe una predisposición genética a
presentar rabdomiólisis ante la administración de
determinados anestésicos inhalatorios, cuadro conocido
como Hipertermia Maligna.
Cuando no existe traumatismo ni relación con el
esfuerzo, se deben considerar un grupo diversos de
patologías. Entre ellas están las miopatías por drogas o
tóxicos, por trastornos electrolíticos o endócrinos, y
las miositis, infecciosas o inmunitarias. Por último,
una amplia miscelánea de trastornos puede afectar el
músculo esquelético, sin poder incluirlas en los grupos
antes mencionados.
Dentro de las drogas o toxinas que pueden afectar
la integridad del miocito se encuentran el alcohol, los
glucocorticoides, las drogas hipolipemiantes, cocaína,
fármacos antimaláricos, colchicina, drogas
antirretrovirales, penicilamina e interferón alfa. El
alcohol produce miopatía de forma aguda y de forma
crónica. Es una de las causas más frecuentes de
rabdomiólisis no traumática. La forma aguda tiene lugar
en pacientes alcohólicos luego de una transgresión
severa, posiblemente debido a efecto directo del alcohol
o de uno de sus metabolitos sobre los intermediarios del
metabolismo del miocito, con afectación de la integridad
funcional y estructural de la membrana celular. Los
pacientes con este cuadro presentan mialgias
generalizadas a predominio sural, calambres y elevación
variable de las enzimas musculares. A veces desarrollan
insuficiencia renal aguda. La forma crónica se presenta
como debilidad proximal progresiva, acompañada de
atrofia muscular difusa. No suele producir mialgias, y
la elevación de CPK es leve. Nuestro paciente refiere el
antecedente lejano de consumo de alcohol, aunque el
consumo actual encubierto es posible. Existe elevación
de la transaminasas, que podría ser justificada por la
afectación muscular, con predominio de ALT sobre AST y
valores normales de GGT, lo cual aleja la posibilidad de
una hepatopatía alcohólica concomitante. Parece
improbable que el alcohol justifique este cuadro
Los glucocorticoides tienen efecto catabólico
directo sobre el musculo esquelético, destinado a
proveer aminoácidos como sustratos de la gluconeogenésis.
También interfieren la actividad del factor de
crecimiento símil-insulina (IGF-I), potenciando la
apoptosis de los miocitos. Las drogas hipolipemiantes
son causa conocida de miopatía, en especial las
estatinas, combinadas con gemfibrozil o ciclosporina.
Inhiben la síntesis de colesterol, componente
fundamental de la membrana celular. Además reducen la
síntesis de coenzima Q10 (ubiquinona), que juega un rol
importante en la producción de energía celular, lo cual
podría contribuir. El abuso de cocaína produce
rabdomiólisis por isquemia secundaria a
vasoconstricción, y a alteraciones en el manejo del
calcio intracelular. La hidroxicloroquina se
acumula en los lisosomas inhibiendo las enzimas
lisosomales, llevando a la acumulación anormal de
glucógeno y fosfolípidos, produciendo casos raros de
miopatía. La colchicina alteraría el
citoesqueleto celular necesario para la normal movilidad
de los lisosomas dentro de la célula. Las drogas
análogas de nucleósidos, inhibidoras la transcriptasa
inversa como la zidovudina, inhiben la síntesis
de ADN mitocondrial, y la alteración de la fosforilación
oxidativa del miocito deriva en miopatía. Por último,
la D-penicilamina ha sido vinculada con numerosos
desordenes autoinmunes, entre ellos una miopatía
inflamatoria (indistinguible de la polimiositis).
Pacientes que reciben drogas neurolépticas pueden
sufrir un cuadro caracterizado por fiebre, rigidez
generalizada y rabdomiólisis conocido como Síndrome
Neuroléptico Maligno. Todas ellas son drogas que nuestro
paciente no refiere haber recibido. Los
betabloqueantes, particularmente los que presentan
actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), como
pindolol y carteolol, han sido vinculados con calambres
y elevación de CPK. Nuestro paciente recibe tratamiento
con metoprolol, betabloqueante sin ASI. Por lo tanto
sería una causa no descripta e improbable de
rabdomiólisis.
Los trastornos electrolíticos pueden causar
rabdomiólisis, entre ellos la hipopotasemia
(potasio < 2,5 mEq/l) y la hipofosfatemia. El
laboratorio normal permite descartar estas causas.
Diversas infecciones se han asociado a
rabdomiólisis. Las infecciones virales incluyen:
influenza A y B, Coxsackie, parainflueza, adenovirus,
Epstein-Barr, citomegalovirus y HIV. La miositis por HIV
podría estar producida por invasión directa del musculo
por el mismo virus, con acción citopática directa, una
respuesta citotóxica mediada por células, o ambos
mecanismos. Es difícil de diferenciar de la miopatía por
antirretrovirales. La serología por HIV se encuentra aún
pendiente. El paciente no refiere un cuadro clínico
previo compatible con ninguna de las virosis antes
mencionadas. No obstante, es tan difícil diagnosticar
con certeza estas virosis como descartarlas.
Dentro de las parasitosis, la trichinellosis es
un cuadro a tener en cuenta, si bien no existe el
antecedente de ingesta de embutidos, ni cuadro diarreico
previo, hemorragias subungueales o edema bipalpebral
con inyección conjuntival. La leucocitosis descendió al
3 día, y en la fórmula posterior no se observa
eosinofilia.
Las infecciones bacterianas pueden producir
miositis piógena (afectación localizada) y daño
muscular por endotoxinas, en los casos de septicemia,
sin afectar directamente al músculo. Tampoco es el
cuadro clínico del paciente.
Las miopatías inflamatorias como la
dermatomiositis (DM) y polimiositis (PM)
producen debilidad muscular simétrica y proximal, a
veces acompañada de mialgias. Las clásicas lesiones
cutáneas de la DM incluyen el “eritema en heliotropo”,
“pápulas de Gottron”, lesiones eritematopapulares
fotosensibles, distribuidas en hombros y parte superior
de tórax (signos del “chal” y de la “V” del escotelas
llamadas “manos de mecánico”, telangiectasias
periungueales, etc. En algunos casos se puede ver
afectación de la musculatura estriada esofágica, lo cual
causa disfagia. La afectación pulmonar ocurre en un
10-20% de los casos, en forma de enfermedad pulmonar
intersticial difusa. El laboratorio suele mostrar
elevación de las enzimas musculares CPK, aldolasa, ALAT,
ASAT y LDH. Los ANA están presentes hasta en un 60-80%
de los casos, y existen anticuerpos específicos
musculares: el anti-Mi-2, anti-SRP y el más conocido:
anti-Jo-1 (20%). La electromiografía (EMG) muestra
habitualmente cambios miopáticos (potenciales de unidad
motora de escasa amplitud y de corta duración, aumento
de potenciales polifásicos e irritabilidad de membrana),
aunque existe un 10% de falsos negativos. La biopsia
muscular usualmente muestra evidencia de miositis
inflamatoria. Nuestro paciente no presenta lesiones
cutáneas, y el cuadro clínico incluye más mialgias que
debilidad. No existieron síntomas inflamatorios
sistémicos y la VES es normal. No obstante, el
hipertiroidismo en este caso es autoinmune, y las
enfermedades autoinmunes suelen asociarse.
Las enfermedades endócrinas suelen afectar al
músculo durante su curso. Entre ellas no podemos dejar
de mencionar, obviamente, tanto al hipotiroidismo como
al hipertiroidismo.
La miopatía hipertiroidea se presenta en el 70 %
de los pacientes sin tratamiento, en forma de debilidad
muscular con o sin mialgias o calambres. No obstante,
es infrecuente que los síntomas sean relevantes con
respecto a otros síntomas de hipertiroidismo, que suelen
dominar el cuadro. La patogénesis es aún desconocida, si
bien la rápida respuesta al tratamiento antitiroideo y
los betabloqueantes sugiere una alteración funcional a
nivel metabólico. La forma de presentación puede ser
aguda o crónica. La forma aguda es un cuadro raro con
debilidad proximal y distal severa, que puede
comprometer a los músculos respiratorios. La
rabdomiólisis puede estar presente, en los casos de
crisis tirotóxicas. La forma crónica es más frecuente,
con debilidad proximal, lentamente progresiva, asociada
a mialgias. Evoluciona en semanas o meses. En ambos
casos no se evidencia atrofia, y la CPK suele ser
normal, excepto en las crisis tirotóxicas donde la
rabdomiólisis es variable. Suele haber neuropatía
periférica asociada por lo que la electromiografía (EMG)
muestra un patrón inespecífico (miopático o neuropático)
en la mitad de los casos. El tratamiento no es otro que
el del hipertiroidismo causal. El paciente tiene el
antecedente de hipertiroidismo tratado, actualmente no
presenta síntomas compatibles, y tiene un laboratorio de
función tiroidea que lo clasifica como hipotiroideo.
Otra forma de afectación muscular relacionada con el
hipertiroidismo es la parálisis periódica tirotóxica,
que si bien no coincide con el cuadro actual del
paciente, es sugerido por los antecedentes. Es un raro
trastorno neuromuscular, relacionado con defectos en los
canales de iones musculares, que se manifiesta como
debilidad aguda indolora. La mayoría de las formas
suelen ser familiares hereditarias, pero hay formas
esporádicas secundarias a hipertiroidismo. Suelen ser
pacientes hipertiroideos adultos (los casos familiares
se dan en pacientes más jóvenes), que sufren episodios
de debilidad extrema generalizada, con hiporreflexia o
arreflexia y nivel de conciencia preservado. En casos
extremos se puede observar parálisis respiratoria letal.
Es habitual la hipopotasemia como desencadenante en
estos cuadros. La restitución del eutiroidismo elimina
los ataques. Los betabloqueantes disminuyen la
frecuencia de éstos mientras el tratamiento se instala.
La actual presentación de forma subaguda, con mialgias y
potasemias normales nos permite diferenciarla.
La miopatía hipotiroidea es mucho más frecuente,
ocurre en más del 80% de los pacientes con
hipotiroidismo. Abarca un amplio espectro de
alteraciones:
-
Elevaciones asintomáticas de CPK
(valores menores a 10 veces el valor normal);
-
Mialgias, rigidez muscular, debilidad
exageradas por el esfuerzo;
-
Hipertrofia muscular generalizada, con
CPK elevada (cuando se acompaña de rigidez, calambres
dolorosos y debilidad constituye el síndrome de
Hoffmann);
-
Miopatía proximal, cuadro de debilidad
proximal simétrica acompañado de otros síntomas de
hipotiroidismo, EMG normal y biopsia sin cambios
inflamatorios;
-
Mioedema: endurecimiento y tumefacción
localizada del musculo luego de ser percutido, que
persiste por 30-60 segundos y luego desaparece (debido
a relajación enlentecida);
-
Rabdomiólisis con elevaciones masivas
de CPK y compromiso renal, por lo general asociado a
ejercicio intenso o uso concomitante de estatinas.
Las alteraciones metabólicas resultantes del déficit de
hormonas tiroideas explican estos cuadros, en los que la
EMG es normal en la mitad de los casos y anormal (con
patrón miopático) en la otra mitad. La biopsia, que no
suele ser necesaria, no muestra cambios o bien cambios
sutiles, que incluyen atrofia de fibras tipo II,
hipertrofia de fibras tipo I, acumulo de glucógeno
inclusiones mitocondriales y distorsión miofibrilar.
Estos cuadros clínicos responden al tratamiento con
hormona tiroidea.
Nuestro paciente tiene hipertiroidismo tratado con
tionamidas y con Iodo 131 hace 3 meses. Los valores de
TSH son elevados y la T4 baja, lo cual indica que
efectivamente se encuentra hipotiroideo. El
hipotiroidismo posterior al hipertiroidismo es
frecuente, ya sea por la propia evolución de la
enfermedad de Graves o bien por efecto de la medicación
antitiroidea, o ambos. El tratamiento con Iodo
radioactivo tiene infrecuentes efectos adversos, a
excepción del hipotiroidismo posterior. La declinación
de la función tiroidea comienza a manifestarse a partir
de las 6 a 12 semanas posteriores de la administración,
y debe monitorearse con determinaciones de T4L
y no de TSH, la cual puede permanecer baja durante
semanas a pesar la disminución de los valores de T4 y T3
a valores fisiológicos o infrafisiológicos. No es este
el caso, en el que tenemos la TSH ya elevada.
No olvidemos que otras endocrinopatías como el
síndrome de Cushing, la insuficiencia adrenal,
el hiperaldosteronismo y el
hiperparatiroidismo pueden afectar la función
muscular, cuadros que en este contexto parecen
improbables, por lo cual no me voy a detener en ellos.
Para concluir, creo que el paciente presento un episodio
de rabdomiólisis leve, debido a un hipotiroidismo
iatrógeno. Iatrógeno al menos en parte, ya que se
encontraba recibiendo tratamiento antitiroideo, y no
podemos saber que parte de su hipotiroidismo se debe a
la medicación o a la evolución del hipertiroidismo per
se. Este episodio de rabdomiólisis leve remitió sin
instauración de le terapia sustitutiva hormonal, solo
mediando el reposo como medida terapéutica.
Correspondería no obstante suspender la medicación
antitiroidea actual (metimazol 2,5 mg/día) y comenzar
con el tratamiento con hormona tiroidea, para prevenir
nuevos episodios. Si el paciente es llevado a un estado
de eutiroidismo y no presenta recurrencias, el
diagnóstico estará confirmado. Si por el contario
presenta nuevos cuadros similares, deberíamos
plantearnos en ese contexto la realización de exámenes
complementarios como laboratorio inmunológico, EMG y
biopsia muscular, esgrimiendo las hipótesis diagnósticas
que correspondan, las cuales seguramente deberán incluir
a las miopatías inflamatorias.
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Discusión |
La discusión de este seminario
corresponde al 15 de octubre de 2009, a cargo del
Dr. Diego Bértola. |
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