/  Rosario - Santa Fe - Argentina

 
 
     
 

 

Seminario central del
15 de octubre
de 200
9

 

Varón de 41 años con rabdomiolisis e hipertiroidismo

 

Presenta:

Dra. Ana E. Chiesa

Discute:

Dr. Diego Bértola

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca



 

     
 
Versión en PDF:
Tras haber sido discutido el caso en el Seminario Central, que se celebra todos los jueves a las 10 hs, el caso, las imágenes y su discusión se ofrecen en esta página en formato PDF.
 

 

 
 
 

Discusión del caso clínico

Dr. Diego Bértola
 

Hoy tenemos en consideración el caso de un varón de 41 años que consulta por mialgias progresivas, a predominio distal, acompañadas de edema leve de 10 días de evolución. En el laboratorio de ingreso destaca una elevación de la enzima creatinfosfokinasa (CPK). También se encuentran leucocitosis y elevación de las enzimas lactatodeshidrogenasa (LDH) y aminotransferasas. El paciente es hipertiroideo desde hace 2 años (en una internación provocada por un episodio de parálisis súbita flácida), y recibe tratamiento con tionamidas y betabloqueantes. Refiere cambio en la dosificación desde el comienzo del tratamiento y una dosis de Iodo 131 hace 3 meses. Se obtiene un laboratorio de función tiroidea durante la internación que muestra TSH notablemente aumentada y T4 libre disminuida. Las alteraciones cardinales del caso son las mialgias y la elevación de las enzimas musculares, por lo que comenzaré analizando éstas.

 

La CPK es una enzima citoplasmática que cataliza la transferencia de fosfato de alta energía desde el fosfato de creatina a la adenosina-difosfato (ADP), la cual se convierte en adenosina-trifosfato (ATP). Se halla en altas concentraciones en el tejido muscular esquelético y cardíaco, aunque también está presente en menores cantidades en el cerebro y otros órganos (intestino, pulmón y vejiga). Tiene 3 isoenzimas MM, MB y BB. El músculo esquelético posee principalmente la forma MM (>95%) y el músculo cardíaco las formas MM (80%) y MB (20%). El cerebro, sistema genitourinario y gastrointestinal principalmente la forma BB. En un paciente con mialgias y elevación de CPK, es válido suponer el origen muscular esquelético de ésta, aún sin determinar la isoenzima predominante.

 

Dado que la enzima es intracelular, debe ocurrir daño a nivel de la membrana del miocito y ruptura de mismo para que se eleve en plasma; es decir, rabdomiólisis. La necrosis del miocito conlleva a la liberación de sus constituyentes a la circulación. La severidad del cuadro puede variar desde elevaciones asintomáticas de enzimas musculares hasta cuadros extremos, como los disbalances electrolíticos y la falla renal aguda, que pueden comprometer la vida. El síndrome clásicamente incluye: mialgias, elevación de las enzimas musculares (CPK, LDH, AST y ALT) y orinas amarronadas (por la mioglobinuria). Es frecuente observar hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia, hipocalcemia y acidosis metabólica. En casos graves, la insuficiencia renal aguda es posible. Nuestro paciente presenta mialgias y elevación enzimática, sin alteraciones electrolíticas ni renales. La orina de ingreso fue color amarillo y no amarronada, con un test negativo para hemoglobinuria, el cual es típicamente positivo en estos casos, ya que las tiras reactivas no diferencian hemoglobina de mioglobina. No obstante, la afectación muscular es indudable, y quizás de magnitud leve, lo cual podría justificar la ausencia de esos hallazgos.

 

Las causas de rabdomiólisis se pueden dividir en 3 grandes grupos:

1-     Causas traumáticas/compresivas

2-     Causas no traumáticas relacionadas con el esfuerzo

3-     Causas no traumáticas, no relacionadas con el esfuerzo

 

Las causas traumáticas incluyen los politraumatismos secundarios a accidentes, golpizas o catástrofes. Los pacientes inmovilizados durante largos periodos de tiempo (cirugías, coma) sufren rabdomiólisis compresiva, posiblemente secundaria a  isquemia regional. Nuestro paciente no presenta ninguno de estos antecedentes.

 

Algunos pacientes sin antecedentes traumáticos pueden sufrir rabdomiólisis luego de un esfuerzo físico.

Esto puede ocurrir en un músculo sano, cuando la energía para suplir al musculo durante el ejercicio es insuficiente para cubrir las demandas. Esto ocurre en individuos no entrenados que realizan esfuerzos desmedidos, en ambientes cálidos y húmedos, con grandes pérdidas de potasio con la sudoración. En raros casos, el ejercicio puede desencadenar rabdomiólisis en un músculo anormal, como en los pacientes con defectos hereditarios de alguna de las vías metabólicas musculares. Es el grupo de las miopatías metabólicas, y el más frecuente es déficit de carnitina-palmitoil-transferasa. Son pacientes con rabdomiólisis de esfuerzo recurrente sin causas evidentes. La rareza de estos cuadros, la ausencia de antecedentes familiares, la edad adulta de aparición de las mialgias de nuestro paciente, la ausencia de relación el esfuerzo, alejan a estos cuadros. También existe una predisposición genética a presentar rabdomiólisis ante la administración de determinados anestésicos inhalatorios, cuadro conocido como Hipertermia Maligna.

 

Cuando no existe traumatismo ni relación con el esfuerzo, se deben considerar un  grupo diversos de patologías. Entre ellas están las miopatías por drogas o tóxicos, por trastornos electrolíticos o endócrinos, y las miositis, infecciosas o inmunitarias. Por último, una amplia miscelánea de trastornos puede afectar el músculo esquelético, sin poder incluirlas en los grupos antes mencionados.

 

Dentro de las drogas o toxinas que pueden afectar la integridad del miocito se encuentran el alcohol, los glucocorticoides, las drogas hipolipemiantes, cocaína, fármacos antimaláricos, colchicina, drogas antirretrovirales, penicilamina e interferón alfa. El alcohol produce miopatía de forma aguda y de forma crónica. Es una de las causas más frecuentes de rabdomiólisis no traumática. La forma aguda tiene lugar en pacientes alcohólicos luego de una transgresión severa, posiblemente debido a efecto directo del alcohol o de uno de sus metabolitos sobre los intermediarios del metabolismo del miocito, con afectación de la integridad funcional y estructural de la membrana celular. Los pacientes con este cuadro presentan mialgias generalizadas a predominio sural, calambres y elevación variable de las enzimas musculares. A veces desarrollan insuficiencia renal aguda. La forma crónica se presenta como debilidad proximal progresiva, acompañada de atrofia muscular difusa. No  suele producir mialgias, y la elevación de CPK es leve. Nuestro paciente refiere el antecedente lejano de consumo de alcohol, aunque el consumo actual encubierto es posible. Existe elevación de la transaminasas, que podría ser justificada por la afectación muscular, con predominio de ALT sobre AST y valores normales de GGT, lo cual aleja la posibilidad de una hepatopatía alcohólica concomitante. Parece improbable que el alcohol justifique este cuadro

 

Los glucocorticoides tienen efecto catabólico directo sobre el musculo esquelético, destinado a proveer aminoácidos como sustratos de la gluconeogenésis. También interfieren la actividad del factor de crecimiento símil-insulina (IGF-I), potenciando la apoptosis de los miocitos. Las drogas hipolipemiantes son causa conocida de miopatía, en especial las estatinas, combinadas con gemfibrozil o ciclosporina. Inhiben la síntesis de colesterol, componente fundamental de la membrana celular. Además reducen la síntesis de coenzima Q10 (ubiquinona), que juega un rol importante en la producción de energía celular, lo cual podría contribuir. El abuso de cocaína produce rabdomiólisis por isquemia secundaria a vasoconstricción, y a alteraciones en el manejo del calcio intracelular. La hidroxicloroquina se acumula  en los lisosomas inhibiendo las enzimas lisosomales, llevando a la acumulación anormal de glucógeno y fosfolípidos, produciendo casos raros de miopatía. La colchicina alteraría el citoesqueleto celular necesario para la normal movilidad de los lisosomas dentro de la célula. Las drogas análogas de nucleósidos, inhibidoras la transcriptasa inversa como la zidovudina, inhiben la síntesis de ADN mitocondrial, y la alteración de la fosforilación oxidativa del miocito deriva en miopatía.  Por último, la D-penicilamina ha sido vinculada con numerosos desordenes autoinmunes, entre ellos una miopatía inflamatoria (indistinguible de la polimiositis). Pacientes que reciben drogas neurolépticas pueden sufrir un cuadro caracterizado por fiebre, rigidez generalizada y rabdomiólisis conocido como Síndrome Neuroléptico Maligno. Todas ellas son drogas que nuestro paciente no refiere haber recibido. Los betabloqueantes, particularmente los que presentan actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), como pindolol y carteolol, han sido vinculados con calambres y elevación de CPK. Nuestro paciente recibe tratamiento con metoprolol, betabloqueante sin ASI. Por lo tanto sería una causa no descripta e improbable de rabdomiólisis.

 

Los trastornos electrolíticos pueden causar rabdomiólisis, entre ellos la hipopotasemia (potasio < 2,5 mEq/l) y la hipofosfatemia. El laboratorio normal permite descartar estas causas.

Diversas infecciones se han asociado a rabdomiólisis. Las infecciones virales incluyen: influenza A y B, Coxsackie, parainflueza, adenovirus, Epstein-Barr, citomegalovirus y HIV. La miositis por HIV podría estar producida por invasión directa del musculo por el mismo virus, con acción citopática directa, una respuesta citotóxica mediada por células, o ambos mecanismos. Es difícil de diferenciar de la miopatía por antirretrovirales. La serología por HIV se encuentra aún pendiente. El paciente no refiere un cuadro clínico previo compatible con ninguna de las virosis antes mencionadas. No obstante, es tan difícil diagnosticar con certeza estas virosis como descartarlas.

Dentro de las parasitosis, la trichinellosis es un cuadro a tener en cuenta, si bien no existe el antecedente de ingesta de embutidos, ni cuadro diarreico previo, hemorragias subungueales o  edema bipalpebral  con inyección conjuntival. La leucocitosis descendió al 3 día, y en la fórmula posterior no se observa eosinofilia.

Las infecciones bacterianas pueden producir miositis piógena (afectación localizada) y  daño muscular por endotoxinas, en los casos de septicemia, sin afectar directamente al músculo. Tampoco es el cuadro clínico del paciente.

 

Las miopatías inflamatorias como  la dermatomiositis (DM) y polimiositis (PM) producen debilidad muscular simétrica y proximal, a veces acompañada de mialgias. Las clásicas lesiones cutáneas de la DM incluyen el “eritema en heliotropo”, “pápulas de Gottron”, lesiones eritematopapulares fotosensibles, distribuidas en hombros y parte superior de tórax (signos del “chal” y de la “V” del escotelas llamadas “manos de mecánico”, telangiectasias periungueales, etc. En algunos casos se puede ver afectación de la musculatura estriada esofágica, lo cual causa disfagia. La afectación pulmonar ocurre en un 10-20% de los casos, en forma de enfermedad pulmonar intersticial difusa. El laboratorio suele mostrar elevación de las enzimas musculares CPK, aldolasa, ALAT, ASAT y LDH. Los ANA están presentes hasta en un 60-80% de los casos, y existen anticuerpos específicos musculares: el anti-Mi-2, anti-SRP y el más conocido: anti-Jo-1 (20%). La electromiografía (EMG) muestra habitualmente cambios miopáticos (potenciales de  unidad motora de escasa amplitud y de corta duración, aumento de potenciales polifásicos e irritabilidad de membrana), aunque existe un 10% de falsos negativos. La biopsia muscular usualmente muestra evidencia de miositis inflamatoria. Nuestro paciente no presenta lesiones cutáneas, y el cuadro clínico incluye más mialgias que debilidad. No existieron síntomas inflamatorios sistémicos y la VES es normal. No obstante, el hipertiroidismo en este caso es autoinmune, y las enfermedades autoinmunes suelen asociarse.

 

Las enfermedades endócrinas suelen afectar al  músculo durante su curso. Entre ellas no podemos dejar de mencionar, obviamente, tanto al hipotiroidismo como al hipertiroidismo.

La miopatía hipertiroidea se presenta en el 70 % de los pacientes sin tratamiento, en forma de debilidad muscular con o sin mialgias o calambres.  No obstante, es infrecuente que los síntomas sean relevantes con respecto a otros síntomas de hipertiroidismo, que suelen dominar el cuadro. La patogénesis es aún desconocida, si bien la rápida respuesta al tratamiento antitiroideo y los betabloqueantes sugiere una alteración funcional a nivel metabólico. La forma de presentación puede ser aguda o crónica. La forma aguda es un cuadro raro con debilidad proximal y distal severa, que puede comprometer a los músculos respiratorios. La rabdomiólisis puede estar presente, en los casos de crisis tirotóxicas. La forma crónica es más frecuente, con debilidad proximal, lentamente progresiva, asociada a mialgias. Evoluciona en semanas o meses. En ambos casos no se evidencia atrofia, y la CPK suele ser normal, excepto en las crisis tirotóxicas donde la rabdomiólisis es variable. Suele haber neuropatía periférica asociada por lo que la electromiografía (EMG) muestra un patrón inespecífico (miopático o neuropático) en la mitad de los casos. El tratamiento no es otro que el del hipertiroidismo causal. El paciente tiene el antecedente de hipertiroidismo tratado, actualmente no presenta síntomas compatibles, y tiene un laboratorio de función tiroidea que lo clasifica como hipotiroideo.

 

Otra forma de afectación muscular relacionada con el hipertiroidismo es la parálisis periódica tirotóxica, que si bien no coincide con el cuadro actual del paciente, es sugerido por los antecedentes. Es un raro trastorno neuromuscular, relacionado con defectos en los canales de iones musculares, que se manifiesta como debilidad aguda indolora. La mayoría de las formas suelen ser familiares hereditarias, pero hay formas esporádicas secundarias a hipertiroidismo. Suelen ser pacientes hipertiroideos adultos (los casos familiares se dan en pacientes más jóvenes), que sufren episodios de debilidad extrema generalizada, con hiporreflexia o arreflexia y nivel de conciencia preservado. En casos extremos se puede observar parálisis respiratoria letal. Es habitual la hipopotasemia como desencadenante en estos cuadros. La restitución del eutiroidismo elimina los ataques. Los betabloqueantes disminuyen la frecuencia de éstos mientras el tratamiento se instala. La actual presentación de forma subaguda, con mialgias y potasemias normales nos permite diferenciarla.

La miopatía hipotiroidea  es mucho más frecuente, ocurre en más del  80% de los pacientes con hipotiroidismo. Abarca un amplio espectro de alteraciones:

-       Elevaciones asintomáticas de CPK (valores menores a 10 veces el valor normal);

-       Mialgias, rigidez muscular, debilidad exageradas por el esfuerzo;

-       Hipertrofia muscular generalizada, con CPK elevada (cuando se acompaña de rigidez,  calambres dolorosos y  debilidad constituye el síndrome de Hoffmann);

-       Miopatía proximal, cuadro de debilidad proximal simétrica acompañado de otros síntomas de hipotiroidismo, EMG normal y biopsia sin cambios inflamatorios;

-       Mioedema: endurecimiento y tumefacción localizada del musculo luego de ser percutido, que persiste por 30-60 segundos y luego  desaparece (debido a relajación enlentecida);

-       Rabdomiólisis con elevaciones masivas de CPK y compromiso renal, por lo general asociado a ejercicio intenso o uso concomitante de estatinas.

 

Las alteraciones metabólicas resultantes del déficit de hormonas tiroideas explican estos cuadros, en los que la EMG es normal en la mitad de los casos y anormal (con patrón miopático) en la otra mitad. La biopsia, que no suele ser necesaria, no muestra cambios o bien cambios sutiles, que incluyen atrofia de fibras tipo II, hipertrofia de fibras tipo I, acumulo de glucógeno inclusiones mitocondriales y distorsión miofibrilar. Estos cuadros clínicos responden al tratamiento con hormona tiroidea.

Nuestro paciente tiene hipertiroidismo tratado con tionamidas y con Iodo 131 hace 3 meses. Los valores de TSH son elevados y la T4 baja, lo cual indica que efectivamente se encuentra hipotiroideo. El hipotiroidismo posterior al hipertiroidismo es frecuente, ya sea por la propia evolución de la enfermedad de Graves o bien por efecto de la medicación antitiroidea, o ambos. El tratamiento con  Iodo radioactivo tiene infrecuentes efectos adversos, a excepción del hipotiroidismo posterior. La declinación de la función tiroidea comienza a manifestarse a partir de las 6 a 12 semanas posteriores de la administración, y debe monitorearse con determinaciones de T4L y no de TSH, la cual puede permanecer baja durante semanas a pesar la disminución de los valores de T4 y T3 a valores fisiológicos o infrafisiológicos. No es este el caso, en el que tenemos la TSH ya elevada.

No olvidemos que otras endocrinopatías como el síndrome de Cushing, la insuficiencia adrenal, el hiperaldosteronismo y el hiperparatiroidismo pueden afectar la función muscular, cuadros que en este contexto parecen improbables, por lo cual no me voy a detener en ellos.

Para concluir, creo que el paciente presento un episodio de rabdomiólisis leve, debido a un hipotiroidismo iatrógeno. Iatrógeno al menos en parte, ya que se encontraba recibiendo tratamiento antitiroideo, y no podemos saber que parte de su hipotiroidismo se debe a la medicación o a la evolución del hipertiroidismo per se. Este episodio de rabdomiólisis leve remitió sin instauración de le terapia sustitutiva hormonal, solo mediando el reposo como medida terapéutica. Correspondería no obstante suspender la medicación antitiroidea actual (metimazol 2,5 mg/día) y comenzar con el tratamiento con hormona tiroidea, para prevenir nuevos episodios. Si el paciente es llevado a un estado de eutiroidismo y no presenta recurrencias, el diagnóstico estará confirmado. Si por el contario presenta nuevos cuadros similares, deberíamos plantearnos en ese contexto la realización de exámenes complementarios como laboratorio inmunológico, EMG y biopsia muscular, esgrimiendo las hipótesis diagnósticas que correspondan, las cuales seguramente deberán incluir a las miopatías inflamatorias.

 

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Discusión

La discusión de este seminario corresponde al 15 de octubre de 2009, a cargo del Dr. Diego Bértola.

 
Imágenes del caso
 
 
 
 
 

 

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