Discusión del caso clínico
Dr. Javier Montero
 

Se presenta el caso de un paciente de 70 años, con el antecedente de osteoartritis tuberculosa probable, para la cual comenzó tratamiento antibacilar con cuatro drogas de primera línea un mes previo al ingreso, y que se interna con un cuadro febril de pocos días de evolución, apareciendo luego púrpura palpable, artralgias, dolor abdominal, falla renal y vasculitis de pequeños vasos leucocitoclástica en una biopsia cutánea. Este último dato es irresistible como guía para iniciar el análisis de lo que le está pasando a este paciente.

El término vasculitis engloba un grupo heterogéneo de procesos que reconoce como sustrato patológico común la presencia de inflamación de los vasos sanguíneos. Estos procesos han recibido múltiple clasificaciones. La clasificación según el tamaño predominante del vaso afectado (grandes, medios o pequeños vasos) me parece práctico para asimilarlo a nuestro paciente ya que los vasos afectados por la vasculitis leucocitoclástica son arteriolas, capilares y, predominantemente, vénulas.  Estas pueden ser agrupadas de la siguiente forma: 1) Vasculitis Asociadas a Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos (ANCA): que incluye a las ya conocidas Granulomatosis de Wegener, Síndrome de Churg-Straus y Poliangeitis Microscópica, pudiendo agregarse en este grupo a las Vasculitis asociada a ANCA inducida por Fármacos. Cada una de ellas tiene sus características distintivas y se caracterizan por el compromiso renal y pulmonar predominante (Síndrome pulmón-riñón asociado a ANCA); 2) Vasculitis Asociadas a Inmunocomplejos (o vasculitis por hipaersensibilidad); inflamación de pequeños vasos por depósito de inmunocomplejos producidos por la exposición reiterada al sistema inmune de diversos antígenos, exógenos o endógenos; entre las desencadenadas por antígenos exógenos tenemos a la Púrpura de Schölein Henoch, a las Vasculitis asociado a Fármacos y a las vasculitis asociadas a infecciones (actualmente encerradas bajo el nombre de Vasculitis por Hipersensibilidad del Adulto, cuando a éstos afecta); las producidas por antígenos endógenos son las Vasculitis asociadas a neoplasias (habitualmente enfermedades linfo o mieloproliferativas, y a carcinomas), Vasculitis asociadas a enfermedades del colágeno (LES, AR, Sjögren), Crioglobulinemia esencial. Otras son el  Sindrome de Goodpasture y la  enfermedad de Becet. Si asumimos que este paciente tiene el valioso antecedente de ingesta de drogas antituberculosos, que presenta una inflamación de los pequeños vasos con  leucocitoclasia y que el ANCA es negativo debo pensar que estamos frente a una Vasculitis por Hipersensibilidad del Adulto con expresión sistémica, por lo cual voy a extenderme en éstas.

 Se han propuesto cinco criterios para el definir a las Vasculitis por Hipersensibilidad en el Adulto. Estas son :1) edad mayor de 16 años, 2) uso reciente de una droga capaz de producir el cuadro, 3) púrpura palpable, 4) rash máculo-papular, y 5) biopsia de lesiones cutáneas mostrando neutrófilos alrededor de arteriolas o vénulas. El cumplimiento de tres o más criterios tiene una sensibilidad del 71 % y una especificidad del 84 %. Nuestro paciente cumple con cuatro de éstos. Actualmente la mayoría de las veces son asociadas a drogas que actúan como haptenos para estimular una respuesta inmune existiendo una larga lista de medicamentos que pueden desencadenarla (entre ellas hay dos que consumió nuestro paciente: rifampicina e isoniacida. Clínicamente se presenta luego de siete a diez días de la exposición al antígeno, si bien es variable y puede ser desde dos días hasta dos semanas, con fiebre, púrpura palpable, artralgias, poliadenopatías, elevación de la eritrosedimentación y descenso del complemento. El compromiso de órganos es raras veces observado, pero puede ser severo. La afección renal, en forma de glomerulonefritis o nefritis intersticial, y grados variables de lesión hepática han sido descriptos. Extremadamente infrecuentes son el compromiso pulmonar, nervioso o pericárdico. El caso expuesto presenta el antecedente de ingesta de rifampicina e isoniacida, lesiones cutáneas, artralgias, daño renal y el patrón histológico compatible, siendo ésta una posibilidad diagnóstica muy atractiva. Existen numerosas publicaciones en la literatura médica de vasculitis mediadas por inmunocomplejos asociada a la administración de rifampicina. Menos frecuente es desencadenada por isoniacida.

Otra posibilidad diagnóstica es la Púrpura de Schölein-Henoch, vasculitis sistémica que combina púrpura palpable (100 %), angina intestinal (63 %), sangrado digestivo (33 %) y hematuria (40 %). Este cuadro suele verse en niños luego de infecciones de vías aéreas superiores, pero hasta un 10 % de los casos se presenta en adultos, en quienes suele ser desencadenado por drogas. Las lesiones cutáneas suele afectar región anterior de piernas y pies en pacientes ambulatorios, y en región sacra en aquellos que permanecen acostados, directamente relacionado con los puntos de apoyo. Las artralgias son transitorias, migratrices y afectan a grandes articulaciones. El cuadro abdominal se presenta como dolor cólico asociado a vómitos, probablemente asociado a vasculitis gastrointestinal, y el sangrado digestivo, secundario a pequeñas úlceras vasculares, puede ser evidenciado hasta en un 50 % de los pacientes si se estudia sangre oculta en materia fecal. La afección renal es común y en la mayoría suele ser leve, manifestándose con hematuria y/o proteinuria con creatinina normal o levemente aumentada, siendo expresión de una glomerulonefritis secundario a depósitos de IgA en el mesangio glomerular de distribución focal y segmentaria. Es poco común la presencia de síndrome nefrótico, hipertensión y falla renal, lo que suele asociarse con desarrollo de semilunas y fibrosis mesangial. El hallazgo histológico característico es la presencia de depósitos de IgA en la biopsia de tejidos afectados (piel, riñón, etc.). El dosaje de IgA suele estar aumentado en el 50 % de los casos y el complemento permanece entre los límites normales. Estos dos últimos hallazgos, asociados al patrón histológico de vasculitis leucocitoclástica en pequeños vasos a predominio poscapilar y a la presencia de inmunocomplejos compuestos por IgA son diagnósticos de esta enfermedad. Nuestro paciente presenta la tétrada clínica diagnóstica y los hallazgos histológicos, por lo que nos estarían faltando la inmunofluorescencia para demostrar los depósitos de IgA y los valores del complemento para confirmarla.

A modo de comentario quería referirme a las vasculitis asociadas a infecciones. Algunas infecciones crónicas o de evolución tórpidas y diagnóstico tardío, pueden asociarse con este síndrome. La exposición reiterada de antígenos microbianos produce un estímulo inmunológico permanente resultando en la sobreproducción de anticuerpos que forman inmunocomplejos circulantes y que pueden tener afinidad por diversos tejidos, como puede ser en la sinovial, el riñón, la piel, etc. Son así conocidas las vasculitis como manifestación extrahepáticas asociadas a infección por VHB, VHC y las asociadas a la infección por VIH. Otros ejemplos, la endocarditis infecciosa por S. Viridans, la endocarditis de válvulas derechas por S. Aureus, la presencia de abscesos ocultos, sífilis, lepra.  Se  han descrito casos de vasculitis cutáneas con patrón leucocitoclástico asociado a la infección por Mycobacterium Tuberculosis. Empero, no creo que esto justifique el cuadro actual del paciente. 

Si intentamos superponer este marco teórico con el cuadro clínico actual de este  paciente, podemos decir que estamos frente a un cuadro sistémico de vasculitis leucocitoclástica, que la podríamos rotular de una u otra forma (vasculitis asociada a drogas, púrpura de Schölein-Henoch), pero que es por hipersensibilidad. Ahora bien, no me preocupa tanto definir el nombre propio de la enfermedad, sino el deterioro progresivo de la función renal que se produjo en esta internación, ya que esto suele dictar el pronóstico de estos pacientes.

Todas las manifestaciones del paciente, o cuanto menos la mayoría, parecen estar relacionadas con un fenómeno de hipersensibilidad disparados, a mi entender, por la ingesta de drogas (mal estado general, fiebre, artralgias, rash cutáneo, daño renal, etc.). En estos casos, el riñón puede mostrar lesión glomerular (o glomerulo-mesangial) o intersticial. La afección glomerular, que puede aparecer hasta en un 75 % de las veces, puede expresarse con proteinuria (70 %), hematuria (60 %), y con menos frecuencia síndrome nefrótico (40 %) e insuficiencia renal (25 %). En los casos leves y estudiados al inicio, la biopsia renal suele mostrar lesiones mesangiales discretas o una glomerulonefritis focal y segmentaria con depósitos de inmunoglobulinas, preferentemente Ig G, y complemento en las paredes vasculares. En los casos más graves, se comprueba la extensión proliferativa difusa, a menudo con áreas de necrosis, infiltración leucocitaria, semilunas epiteliales, esclerosis focal y adherencias capsulares. No se ha demostrado que los corticoides y los inmunosupresores modifiquen sustancialmente el curso de la enfermedad, aunque un tratamiento agresivo puede estar justificado en formas graves con proliferación extracapilar.

Cuando el intersticio es involucrado por mecanismos de hipersensibilidad, se desarrolla la llamada nefritis intersticial aguda (NIA) por fármacos. Larga es la lista de drogas que pueden desencadenar este cuadro, entre las que se encuentra la rifampicina como responsable común. Se suele presentar, en un 87 %, con aumento de la temperatura luego de que haya desaparecido la fiebre que motivó la administración del fármaco; la hematuria aparece en el 95 % de los casos y en un tercio es macroscópica; la eosinofilia es común (80 %) y es de corta duración; y la erupción cutánea está en el 30 % de los casos. En el análisis de orina, la protinuria suele ser de 1,5 g/24 horas y se acompaña de microhematuria, leucocituria, eosinofiluria y cilindros predominantemente granulosos. La oliguria puede verse en un 30 – 50 % de los casos.  Habitualmente, luego de unos días de suspender las drogas responsables, el cuadro regresa. Sin embargo, hasta un 30 % pueden requerir soporte dialítico, al menos transitoriamente. El tratamiento consiste en suspender la droga y si es necesario medidas de sostén. Los corticoides en dosis inmunosupresoras (prednisona 1 mg/kg/día) deben administrarse si no existen contraindicaciones.

Bueno, entonces… ¿que le pasa a los riñones de este anciano? Creo que están sufriendo un perjuicio por hipersensibilidad.

Puede ser un daño intersticial (NIA) por antituberculosos, secundario a la rifampicina, por frecuencia. Esto lo baso, por un lado en el cuadro clínico, y por otro, en  los hallazgos de la orina que mostró proteinuria de rango intermedio, hematuria sin rasgos dismórficos, y cilindros granulosos y leucocitarios. Reconozco que esta justificación no es de peso suficiente. No hay trabajos controlados que evalúen la eficacia de los corticoides u otros inmunosupresores, no obstante hay evidencia experimental y clínica para avalar su uso. Las recomendaciones sugieren suspender las drogas y si no mejora la función renal luego de varios días, se puede practicar una biopsia renal e indicar tratamiento inmunosupresor.

El segundo cuadro, quizás más probable basándonos en la clínica, es que presente daño renal severo en el contexto de un síndrome de Schölein-Henoch. El pronóstico de la función renal es bueno en la mayoría de estos pacientes, sobre todo en los que presentan hematuria y proteinuria leve, expresión de un compromiso glomerular focal y segmentario. En aquellos con elevación de la creatinina, hipertensión o que presentan proteinuria de rango nefrótico, el pronóstico a corto y largo plazo suele ser reservado ya que está relacionado con proliferación extracapilar (5 a 25 %). No hay trabajos controlados que demuestren que el tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día o con ciclofosfamida hayan tenido efectos benéficos sobre la afección renal (no así sobre las manifestaciones gastrointestinales y articulares donde son efectivos). Cuando es evidenciada la proliferación extracapilar, terapias más agresivas pueden ser beneficiosas. Estas consisten en la administración de pulsos de metilprednisolona (250-1000 mg/día por tres días) seguidas de prednisona (1 mg/kg/día por tres meses). Sin embargo, si tenemos presente que la recuperación espontánea puede evidenciarse también en estos pacientes, no se sabe realmente si estos regímenes agresivos son mejores que la conducta expectante o menos agresiva teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes con afección renal, inclusive en la afección grave, pueden mejorar.

Entonces, teniendo en cuenta estos planteos, la pregunta es… ¿que conducta tomaría? Voy a exponer mi planteo teniendo en cuenta que, probablemente, tenga una tuberculosis osteoarticular, debido a que la serología para brucelosis repetida en nuestro hospital fue negativa, a que se evidenciaron bacilos ácido alcohol resistentes en el examen directo del material obtenido de la punción-biopsia de la lesión, aunque fue escasa dicha muestra, y que el rédito del cultivo puede estar disminuido por la ingesta previa, durante una semana, de rifampicina y estreptomicina.

Si demostramos la presencia de depósitos de Ig A por inmunofluorescencia  en la biopsia de piel, estoy tentado a pensar que esto mismo está ocurriendo en el riñón. En este caso, sospecharía que estamos frente a un síndrome de Schölein-Henoch y tomaría una conducta expectante conociendo el buen pronóstico que tiene esta enfermedad, incluso en cuadros graves, y los riesgos que representa indicar tratamiento agresivo con corticoides en un geronte con probable infección por el bacilo de la tuberculosis. Por otro lado, estos tratamientos inmunosupresores agresivos fueron estudiados en niños, habiendo poca experiencia en adultos, y menos aún, en ancianos. Otros datos que pueden ser útiles para inclinar la balanza en este sentido son el aumento de Ig A, que ocurre en un 50 % de los casos, y los valores normales del complemento. Ahora bien, si no encuentro los depósitos de IgA en la biopsia y el complemento está disminuido, podría pensar que estamos frente a una lesión renal por mecanismos de hipersensibilidad secundario a drogas, pudiendo tener una afección intersticial o glomerular. En este caso, la conducta inicial más importante ya fue tomada (suspender los antibióticos potencialmente responsables) y esperaría unos días. Si el paciente presenta un deterioro clínico importante, y la falla renal progresa, solicitaría la biopsia renal, para saber donde estamos parados, y plantearía la terapia agresiva con corticoides. Además no quiero dejar de nombrar la rara posibilidad, en este contexto, de una poliarteritis microscópica con ANCA negativo.

A la hora de decidir un tratamiento agresivo inmunosupresor en cualquiera de los casos expuestos, debemos hacer un buen análisis del riesgo-beneficio que implica este tratamiento en un paciente anciano con una probable tuberculosis osteoarticular, en el que además deberían administrarse conjuntamente terapia antibacilar de segunda línea (quinolonas, cicloserina, PAS, estreptomicina, etc.). Solo justificaría esta conducta luego de evaluar una biopsia renal y ante el empeoramiento clínico inminente.

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