Discusión del caso clínico

Dra. Esilda Giancola
 

Voy a discutir el caso de una paciente de 35 años hipertiroidea (diagnosticada hace 5 años) que realizó tratamiento incompleto con metil-mercaptoimidazol, controles posteriores inadecuados y falta de adherencia al tratamiento. También refiere fuertes antecedentes familiares de hipertiroidismo. La consulta que realiza es por dispepsia de 45 días de evolución, asociada a  pérdida de peso y debilidad generalizada. Es evaluada inicialmente  por un endocrinólogo quien, sospechando insuficiencia suprarrenal solicita cortisol sérico el que se encuentra levemente disminuido. Del mismo tiempo refiere exoftalmos y disminución de la agudeza visual progresivos. Como dato guía para mi discusión voy a tomar el hipertiroidismo y la oftalmopatía.

En lo que respecta al hipertiroidismo existen diversas entidades nosológicas capaces de provocarlo. Las dos causas más comunes son la enfermedad de Graves-Basedow y la enfermedad de Plummer, abarcando entre ambas el 95% de los casos.

La enfermedad de Graves-Basedow (EG), se trata de un trastorno autoinmune, producto de la formación de autoanticuerpos contra el receptor de TSH, que estimulan el crecimiento glandular, la síntesis hormonal y su liberación. La oftalmopatía, el mixedema pretibial y la acropaquia (muy infrecuente) son manifestaciones extratiroideas de enfermedad tiroidea autoinmune. La enfermedad de Plummer (el adenoma tóxico solitario y el bocio multinodular toxico), resulta de la hiperplasia focal y/o difusa de las células foliculares de la tiroides, cuya capacidad funcional es independiente del control de la TSH. La autonomía se debe a mutaciones somáticas activadoras en el gen del receptor de TSH. Nuestra paciente presenta antecedentes familiares, bocio difuso, oftalmopatía (confirma naturaleza autoinmune) y centellograma con concentración del radiofármaco homogénea en ambos lóbulos tiroideos, sin evidenciarse áreas francas de hipo o hipercaptación. Todo esto sugiere alta probabilidad de enfermedad de Graves-Basedow, si bien por el momento no tenemos determinación de Acs. TRab (anticuerpos anti-receptor de TSH) ni de TPOAb (anticuerpos anti-tiroperoxidasa), los que confirmarían esta entidad.

Al evaluar inicialmente un paciente con exoftalmos hay que considerar  distintas etiologías. Aunque en el contexto de enfermedad de Graves el diagnóstico es claro, nombraré estas causas a tener en cuenta.

El síndrome de Cushing puede cursar con exoftalmos en un 0-30% de los casos por acumulación de grasa retroorbitaria. La miositis orbitaria es la inflamación inespecífica idiopática de uno o más músculos extraoculares que se da en adultos, con diplopía y dolor de inicio brusco, exacerbado con los movimientos oculares. La celulitis orbitaria es una infección postseptal grave, generalmente unilateral, que cursa con fiebre, dolor retroocular y afectación de la visión con compromiso general. La histiocitosis X suele darse en la infancia con acúmulos de histiocitos en tejidos blandos y huesos, el compromiso oftálmico es poco frecuente pero cuando aparece se manifiesta con exoftalmos y se acompaña de DBT insípida por afectación hipofisaria. La miastenia gravis tipo I ocular pura se manifiesta con oftalmoparesia con ptosis palpebral y debilidad de los músculos extraoculares con diplopía, pudiendo cursar con exoftalmos. Todas estas entidades las descarto, ya que nuestra paciente no presenta cuadro clínico compatible con ninguna y además existe una enfermedad clara más probable como causa del exoftalmos. La oftalmopatía de Graves es el diagnóstico más probable.

La oftalmopatía de Graves (OG) es un proceso autoinmune órgano específico donde hay una oftalmopatía asociado con un malfuncionamiento tiroideo. El 93% de los casos ocurren en pacientes con hipertiroidismo de Graves, pero 3% de pacientes con OG tienen hipotiroidismo y el 4% son eutiroideos. En pacientes con EG la enfermedad ocular se manifiesta en un 20% antes del comienzo, en un 40% concurrente con ella y en el 40% restante después del comienzo.

La evidencia de OG subclínica en pacientes hipertiroideos sin OG aparente debe considerarse, e incluye: valores de proptosis mayores que en controles sanos, un aumento anormal en la presión intraocular al dirigir la mirada hacia arriba y engrosamiento de los músculos extraoculares en la TAC o en la ecografía.

Clínicamente se manifiesta en mujeres en un 73% sin embargo, los hombres que tienen oftalmopatía son más propensos a cuadros severos. El compromiso es bilateral y simétrico, con signos característicos como son la proptosis y el edema periorbitario. Los síntomas principales son fotofobia, lagrimeo, sensación de cuerpo extraño, dolor orbital, ojos rojos, saltones, diplopía, disminución de la visión de los colores y menor agudeza visual. La visión borrosa puede deberse a una menor capa de lágrimas (que desaparece al parpadear), a visión doble (que desaparece al cubrir uno de los ojos) o neuropatía óptica (que no desaparece al realizar las maniobras anteriores).

Los cambios oculares se explican por el efecto de masa del volumen aumentado de los músculos extraoculares y de la grasa orbital, debida a la acumulación de glicosaminoglicanos (GAG). Los GAG son producidos y segregados por los fibroblastos orbitarios, células primarias en el ataque autoinmune, que expresan receptores de TSH funcionales. La secreción de GAG por los fibroblastos se incrementa por las citocinas liberadas por los linfocitos T, como el TNF α y el IF Ɣ, lo que implica que la activación de las células T es una parte importante en la patogenia de esta enfermedad. Los GAG son compuestos polianiónicos hidrofílicos que atraen osmóticamente grandes cantidades de agua, produciendo  un aumento en la presión de la órbita.

Los cambios oculares pueden registrarse de acuerdo a la clasificación NOSPECS (acrónimo que significa en inglés “sin anteojos”) desarrollada por la Asociación Americana de Tiroides (ATA), la que tiene importancia histórica y es muy descriptiva en cuanto a severidad. No obstante, no tiene buen correlato con la actividad del proceso y se discute el orden secuencial de los estadios.

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El diagnóstico se basa en la evaluación de los cambios oculares, evidencia de la autoinmunidad tiroidea coexistente y en imágenes de las órbitas, para excluir un diagnóstico alternativo.

El Grupo Europeo sobre Orbitopatía de Graves (EUGOGO) ha publicado recomendaciones para la evaluación ocular. Se debe evaluar la severidad de la enfermedad de acuerdo a la clasificación NO SPECS. Se indica derivación urgente si presenta: historia de ojos súbitamente saltones, deterioro inexplicable de la visión, cambio en la intensidad o la calidad de la visión coloreada (signo muy sensible de neuropatía óptica distiroidea) en uno o ambos ojos y papiledema.

También se puede evaluar la actividad de la enfermedad de acuerdo al Puntaje de Actividad Clínica (PAC), desarrollado  en base a los signos y síntomas característicos de la inflamación retroocular:

·         dolor retrobulbar espontáneo

·         dolor al intentar mirar hacia arriba o hacia abajo

·         enrojecimiento palpebral

·         enrojecimiento conjuntival

·         edema palpebral

·         quemosis

El PAC es la suma de todos los elementos presentes (un punto cada uno), un PAC de 3 o más indica OG activa.

Con respecto a las imágenes de las órbitas por TAC o RMI pueden no ser necesarias en todos los pacientes, están indicadas cuando el diagnóstico es incierto, en casos de enfermedad unilateral y cuando se sospecha neuropatía óptica distiroidea.

Nuestra paciente presenta varias afecciones antes descriptas pero la que la lleva a la consulta es la disminución de la agudeza visual por probable compromiso del nervio óptico. La neuropatía óptica distiroidea (NOD) es una complicación grave, que suele afectar a menos del 5 % de los pacientes y puede conducir a la pérdida irreversible de la visión, en el 80% es bilateral y el 65% presenta defecto en el campo visual. Se produce por compresión directa del nervio óptico o por compresión de los vasos que lo irrigan a nivel del vértice orbitario. Para llegar al diagnóstico de esta entidad existen diferentes pruebas de función visual, como potenciales evocados positivos en un 94%, test de la visión de los colores alterado y defectos del campo visual en un 65%. En un 50% el nervio óptico presenta apariencia normal al fondo de ojo o imágenes.

El EUGOGO recomienda tomar decisiones terapéuticas agresivas de acuerdo a la severidad y la actividad de la enfermedad ocular. Nuestra paciente presenta una OG con NOD muy severa, por lo tanto requiere tratamiento urgente ante el riesgo de pérdida definitiva de la visión.Escuchar

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LLLLLLLos pulsos de metilprednisolona (PIVM) se asocian a un mejor resultado que la descompresión quirúrgica inmediata y la radioterapia. El esquema incluye un PIVM de 1g/día por 3 días. Si no hay mejoría, se repite otro PIVM a la semana. Si a pesar de ello las funciones visuales no mejoran en 2 semanas, se indica descompresión quirúrgica urgente. Por lo demás continuamos con prednisona oral 40mg/día por 2 semanas, luego 30mg/día por 4 semanas, 20mg/día por 4 semanas disminuyendo gradualmente hasta suspender en 8 semanas.

En cuanto a la debilidad muscular asociada al hipertiroidismo hay que hacer ciertas consideraciones.

El hipertiroidismo mismo produce miopatía hipertiroidea y debilidad de los músculos proximales y se acompaña de disminución de la masa muscular que puede evolucionar a la atrofia. Es más común en pacientes ancianos. Debemos considerar también a la parálisis periódica hipokalémica, que es una manifestación neuromuscular infrecuente en de la tirotoxicosis, los ataques aparecen súbitamente con debilidad generalizada que afecta fundamentalmente a la musculatura proximal de miembros inferiores. El grado de hipokalemia es variable, y como factor desencadenante se describen el ejercicio físico y la ingesta de hidratos de carbono elevada. Existe una forma apática de crisis tirotóxica (forma “apática de Lahey”), que se observa principalmente en ancianos. Se caracteriza por postración extrema con apatía, somnolencia,  hipotonía muscular y cuadriparesia, en ausencia de bocio prominente y oftalmopatía. En el caso de nuestra paciente se encuentra alejado ya que no presentaba fiebre, ni taquicardia ni tampoco falla multiorgánica. Se ha reportado también la asociación de enfermedad de Graves con insuficiencia suprarrenal primaria y miastenia gravis como patologías autoinmunes asociadas las que pueden causar debilidad.

La insuficiencia suprarrenal idiopática o primaria autoinmune puede darse en el contexto de 2 síndromes poliglandulares autoinmunes (SPGA I y II). El primero se asocia a enf. Addison e hipoparatiroidismo, y el segundo a Addison, diabetes, enf. Graves y a miastenia gravis. Estos cuadros presentan adrenalitis autoinmune, la que se produce por anticuerpos frente a corteza suprarrenal, cuya presencia tiene valor diagnóstico. La presencia de anticuerpos suele preceder al desarrollo de la enfermedad, pero no todos los pacientes que los tienen van a padecerla. Los anticuerpos circulantes no son perjudiciales para la suprarrenal, pero sí indican el trastorno inmunológico. Para el diagnóstico debemos demostrar cortisol bajo (< 5µg/dL  es altamente sugestivo), y demostrar los acs. anti-suprarrenales. Además debería haber un cortisol libre urinario de 24hs bajo y  un valor ACTH elevada. Un test de estimulación con  ACTH no mostraría respuesta. El tratamiento es con reemplazo de glucocorticoides (hidrocortisona).

En lo que respecta a nuestra paciente presentaba debilidad asociada a cortisol levemente disminuido y ACTH normal, no obstante a lo anteriormente dicho el cortisol medido en la mañana como único valor no es concluyente de insuficiencia suprarrenal y la ACTH es inestable en sangre a temperatura ambiente, se rompe por las enzimas de las células sanguíneas y se adhiere al plástico de los tubos que contienen el suero a examinar por lo tanto podemos encontrar falsos negativos por la labilidad de la hormona.

Refiriéndome al tratamiento con metimazol, es importante aclarar que la paciente presentó previo al tratamiento un laboratorio con un recuento leucocitario de  4500 cel/mm³, con una fórmula relativa de38% de neutrófilos segmentados y un 54% de linfocitos. Presentaba neutropenia relativa (neutrófilos < 40%), con un recuento absoluto de 1.710 neutrófilos/mm³. Previo al conocimiento de este valor comenzó con el tratamiento, al obtener este resultado se suspendió el metimazol, no por neutropenia secundaria al mismo. Cuando la neutropenia es secundaria al tratamiento,  puede aparecer en menos de 48hs de iniciado el tratamiento y hasta 3 meses posteriores. Ocurre en el 0,2 al 0,5% de los pacientes tratados. Además, en la EG  la serie blanca presenta alteración de la fórmula leucocitaria con linfomonocitosis y neutropenia relativa. La presencia de leucopenia y neutropenia han sido descriptas en un 14 a 32% y habitualmente va asociado a la alteración de otras series. En estos casos, los mecanismos involucrados son la deficiencia relativa de vitamina B12 y/o ácido fólico. La detección de anticuerpos anti-neutrófilos en pacientes con EG y neutropenia, que suele resolver con el tratamiento de la enfermedad, hace suponer que existen mecanismos autoinmunes involucrados.

Concluyendo, creo que estamos en presencia de una paciente con enfermedad de Graves, asociada a oftalmopatía severa. Se realizó tratamiento adecuado para la misma (pulsos de corticoides). Habrá que evaluar la respuesta, para decidir la eventual  realización de nuevo pulso de corticoide si la respuesta clínica al primero no es la adecuada, y eventual cirugía descompresiva en caso de ser refractario. En cuanto a la debilidad me pregunto si forma parte de la misma enfermedad o presenta una patología asociada, lo que puedo asegurar que la debilidad se limito con el tratamiento instaurado  con corticoides. En lo que respecta al tratamiento con metimazol, sugiero continuar con el mismo con seguridad, con los controles correspondientes.

Sería propicio realizar una RMI de órbitas bilateral cortes axiales y coronales con supresión grasa, y cráneo, con focalización en región selar, para evaluar adecuadamente los tejidos blandos orbitarios y la hipófisis. Una determinación de TRab (anticuerpos anti-receptor de TSH) ni de TPOAb (anticuerpos anti- tiroperoxidasa) no es indispensable, pero terminaría de confirmar el diagnóstico de enfermedad de Graves. Los potenciales evocados visuales confirmarían el nivel de lesión en la vía visual. Una determinación de anticuerpos anti-suprarrenales junto a una prueba de estimulación con ACTH nos permitiría evaluar la eventual adrenalitis autoinmune asociada e insuficiencia suprarrenal. 

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