Discusión del caso clínico

Dr. Juan Pablo Trabachino
 

Se discute el caso de un varón de 28 años con diagnóstico reciente de enfermedad celíaca (confirmada por presencia de anticuerpos positivos anti-endomisio, anti-transglutaminasa y anti-gliadina a títulos altos y biopsia de intestino compatible), que además presenta mejoría inicial de los síntomas con el comienzo de la dieta libre de gluten, con reaparición de la diarrea un mes previo. Agregó del mismo tiempo de evolución ascitis y dolor abdominal. En el laboratorio destacan la presencia de discreta anemia, alteración de las enzimas fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transpeptidasa, y aumentos de los tiempos de coagulación. Por la presencia de ascitis se efectuó paracentesis, la cual arrojó un recuento celular con 1.800 elementos (70% de polimorfonucleares), con gradiente de albúmina seroascítico de 0,6 g/dL. Por otro lado y como metodología de estudio, se realizó ecografía testicular que mostró microcalcificaciones bilaterales. Voy a tomar como problemas a profundizar en la discusión: la enfermedad celíaca y la recidiva de los síntomas, la presencia de ascitis con gradiente sero-ascítico de albúmina menor a 1,1 g/dL, y por último comentaré la conducta frente al hallazgo de calcificaciones testiculares.

La enfermedad celíaca (1,2) constituye un trastorno malabsortivo muy frecuente, caracterizado por intolerancia persistente a ciertas proteínas del gluten que, en sujetos genéticamente predispuestos, por un mecanismo inmunitario, conduce a una lesión morfológica cuya  expresión oscila entre cambios mínimos de la mucosa  hasta una lesión florida caracterizada por una atrofia severa de las vellosidades intestinales. Fue descrita en los niños por Gee en 1888 y en los adultos en 1932 por Thaysen. La prevalencia ha aumentado desde 1:4.000 en Europa en 1950 (momento del descubrimiento), hasta 1:100-1:300 en la actualidad.

Las formas de presentación de la celiaquía permiten clasificarla en:

1.     Clásica: que cursa con  malabsorción de prácticamente todos los nutrientes; lesión histológica constante de la mucosa yeyunal, característica pero inespecífica, y rápida mejoría clínica e histológica al eliminar el gluten de la dieta.

2.     Asintomática: diagnosticados accidentalmente, con cambios en la mucosa y con presencia del patrón inmunológico característico.

3.     Atípica: síntomas difusos, daño en la mucosa y con presencia del patrón inmunológico característico.

4.     Latente: con síntomas difusos y sin daño en la mucosa intestinal.

Debe recordase que los cambios histológicos no se relacionan con la severidad de los síntomas.

La forma florida de manifestación se caracteriza por diarrea, astenia y adelgazamiento. Sin embargo, la enfermedad celíaca cursa con un amplio espectro de manifestaciones extra-intestinales. Los síntomas más frecuentes son los derivados de la anemia, que puede ser microcítica por malabsorción de hierro en el duodeno, macrocítica por deficiente absorción de ácido fólico en el yeyuno alto, o mixta. Es muy rara la anemia secundaria a carencia de vitamina B12. El fallo de la absorción de la vitamina K puede traducirse en una diátesis hemorrágica. La malabsorción de calcio y de vitamina D puede determinar un cuadro clínico de hipocalcemia, que, junto con una deficiente absorción de magnesio, puede producir parestesias, calambres y tetania en casos graves. Con mayor frecuencia, la deficiencia de calcio y vitamina D, junto con la hipoproteinemia, se traduce en el desarrollo de osteomalacia y osteoporosis, con aparición de dolores óseos en espalda, pelvis y costillas. Los edemas de extremidades inferiores (relativamente frecuentes) y la ascitis o la anasarca (rara salvo en casos límite) constituyen la principal manifestación clínica de la hipoproteinemia de la malabsorción. Los pacientes con enfermedad celíaca no tratada de larga evolución pueden presentar signos de hipopituitarismo y de insuficiencia corticosuprarrenal, como amenorrea, caída del vello sexual, hipotensión, debilidad, hiponatremia e hiperpigmentación. Se ha descrito hasta en el 20% de los pacientes la presencia de aftas bucales recidivantes.

La enfermedad celíaca puede asociarse a diversas enfermedades, la mayoría de base autoinmune, probablemente como consecuencia del depósito en otros órganos de inmunocomplejos circulantes formados en el intestino: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis crónica, aftosis recidivante, disgammaglobulinemia, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hipertiroidismo, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis cutánea y alveolitis fibrosante.

Con respecto al diagnóstico serológico, la presencia de los anticuerpos específicos IgA anti-transglutaminasa y anti-endomisio alcanzan sensibilidad y especificidad del 100%, siendo el anticuerpo anti-gliadina el menos específico y sensible (entre el 85% y 90%, según algunas series, respectivamente) (3). Debe mencionarse que falsos negativos pueden presentarse en aquellos pacientes con déficit de IgA.

En lo concerniente a la biopsia intestinal, la clasificación de Marsh propone distintos grados de afectación extendidos del 0 al 4, con variaciones en la atrofia intestinal, hiperplasia críptica e infiltración linfocitaria de la lámina propia.

De la gran cantidad de manifestaciones extraintestinales citadas, quisiera referirme particularmente a la afectación hepática en la enfermedad celíaca. El hígado puede presentar diversos hallazgos histológicos inespecíficos frecuentemente, entre los cuales se incluyen: inflamación periportal, incremento número de células de Kupffer, infiltración mononuclear en portal, esteatosis (microvesicular o macrovesicular), fibrosis o cirrosis franca. Es común encontrar hipertransaminasemia aislada con daño parénquima reversible con dieta libre en gluten (“hepatitis celíaca”). Otros cuadros son la asociados a celiaquía que pueden también producir daño hepático son la cirrosis criptogénica, cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hepatitis autoinmune (tipo 1 y tipo 2), colangitis esclerosante primaria, hemocromatosis, NASH, insuficiencia hepática aguda, hiperplasia nodular focal o bien un carcinoma hepatocelular. La hipertransaminasemia es un dato característico de afectación hepática descripto en el 60-80% de los pacientes, y suele revertirse con el inicio de la dieta libre de gluten. A esta interesante relación le vale el concepto de hepatitis celíaca. En el caso aquí discutido se aprecia una alteración principal de las enzimas FAL y GGT. La literatura revisada evidencia esta particularidad en hasta el 30% de los enfermos. Igualmente, se insiste en la necesidad de descartar una enfermedad hepática definida subyacente.

El paciente refiere una respuesta inicial a la dieta, pero reaparecen los síntomas un mes previo a la consulta pese al cumplimiento estricto de la DLG (según asegura el paciente). ¿Estamos frente a una enfermedad celíaca refractaria? Para contestar este interrogante, se deben descartar otras causas de recidiva de los síntomas en pacientes celíacos, entra las cuales se encuentra como causa principal la ingestión continua y a veces inadvertida  de gluten, dada la extensa lista de productos que lo contienen (tabla 1).

Si  bien el paciente asegura estar cumpliendo la dieta libre en gluten y conocer los alimentos a evitar, hay que considerar que el no cumplimiento es la causa más frecuente y siempre hay que descartarla, ya que a veces es involuntario. El paciente durante la internación se encontró recibiendo la dieta estricta hospitalaria para pacientes celíacos, con respuesta favorable a la misma y remisión de la diarrea. No obstante, ciertos pacientes que si cumplen con la dieta libre de gluten en forma estricta pueden presentar ausencia de respuesta a la misma en algún momento de su evolución. Ante la sospecha de este fenómeno (descartado el incumplimiento voluntario e involuntario por desconocimiento), se debe buscar: intolerancia a otros alimentos (lactosa, fructosa), sobrecrecimiento bacteriano, insuficiencia pancreática, colitis microscópica o colitis colágena, enfermedad inflamatoria intestinal, esprue colágeno, giardiasis, yeyunitis ulcerativa, enteropatía autoinmune, linfoma intestinal u otros tumores, y luego considerar la posibilidad de una enfermedad celíaca refractaria.

El diagnóstico de enfermedad celíaca refractaria (ECR) (5,6) se establece tras la exclusión de otras enfermedades antes mencionadas, junto a la persistencia de malabsorción y atrofia vellositaria en cumplimiento asegurado de la dieta libre de gluten. Se manifiesta en aproximadamente el  5% de la población celíaca. Para su diagnóstico es fundamental la detección de alteraciones en la población linfocitaria intraepitelial. Existen 2 formas de ECR:

•          ECR tipo I: la población de linfocitos intraepiteliales presenta el fenotipo de marcadores de superficie similar a los pacientes con EC activa sin haber comenzado la dieta sin gluten. Además, cuando por técnicas de biología molecular se analiza el reordenamiento de los genes del receptor de la célula T (TCR), se observa que es policlonal.

•          ECR tipo II: en estos casos el fenotipo de linfocitos intraepiteliales se encuentra alterado, y constituye una población «aberrante». Esta población linfocitaria ha perdido los marcadores de superficie (CD3, CD8 y TCR), conservando el CD103 que la caracteriza como intraepitelial, así como la expresión de CD3 intracitoplasmático. Además, esta población presenta un reordenamiento oligoclonal o monoclonal del TCR. Debido a estas características, a este tipo II de la ECR también se le denomina «linfoma críptico intestinal de célula T», considerado como un linfoma T latente.

Lo antes mencionado nos lleva a considerar las neoplasias relacionadas a enfermedad celíaca. Han sido observadas neoplasias que comparten la posible asociación entre inflamación intestinal crónica y transformación neoplásica: linfoma T asociado a enteropatía, adenocarcinoma de intestino delgado y carcinoma de boca, faringe y esófago.

El linfoma tipo T asociado a enteropatía (7) es una forma rara de linfoma no-Hodgkin tipo T, de alto grado, en el intestino delgado proximal asociado específicamente a celiaquía que constituye el 35% de todos los linfomas de intestino delgado. Se presenta en el 8% de los enfermos celíacos, con dolor abdominal, obstrucción, perforación, o sangrado intestinal en contexto de recaída clínica después de una respuesta favorable a la dieta, asociada a deterioro progresivo hacia formas de ECR. Si bien la epidemiología ubica a esta entidad en sujetos varones, mayores de 50 años, el 8% de este tipo de linfomas se presenta en menores de esa edad, como es el caso en consideración.

Otro aspecto del caso es la presencia de ascitis, con el posterior desarrollo de edemas periféricos. La ascitis representa la acumulación de líquido en la cavidad peritoneal por encima del valor normal de 25 mL. Entre las causas, se destaca por su mayoría la cirrosis, y dentro de ésta la de origen etílico. Las causas son variadas, entre las más frecuentes se encuentran: cirrosis, neoplasias, insuficiencia cardíaca, tuberculosis, insuficiencia renal crónica y la enfermedad pancreática. El cálculo del gradiente seroascítico de albúmina ha demostrado ser superior al concepto de trasudado-exudado para el diagnóstico de hipertensión portal (8). Aplicado a nuestro paciente, resulta por debajo de 1,1 g/dL. Dentro de las causas (9) de ascitis sin hipertensión portal se destacan:

Las imágenes de tomografía de abdomen descartan las causas A y B, por lo que analizaremos las restantes.

La tuberculosis intestinal (10) debe pensarse por razones de epidemiología. La misma se desarrolla por deglución, ingestión, diseminación hematógena o por contigüidad del bacilo tuberculoso. La clínica se caracteriza por síntomas vagos de origen agudo, subagudo o crónico. Debe tenerse alta sospecha frente a dolor abdominal (80-90%), anorexia,  fatiga, sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso,  constipación o diarrea. Al diagnóstico se llega mediante colonoscopía y TAC de  abdomen (engrosamiento de la pared íleo-cecal y adenopatías adyacentes al mesenterio). El diagnóstico de certeza lo aportan la tinción de Ziehl–Neelsen, el cultivo y la anatomía patológica.

Entre las causas de baja presión oncótica del plasma se encuentran el síndrome nefrótico y a los trastornos malabsortivos (la enfermedad celíaca es uno de ellos), como causa de hipoproteinemia marcada, ascitis y hasta anasarca que podría aplicarse a la evolución de nuestro paciente.

El síndrome nefrótico es una entidad diferencial descripta en un bajo porcentaje de pacientes con celiaquía (11,12), enfermedad en la que predominan la nefropatía membranosa y la glomerulonefritis por IgA como formas de nefropatía asociada. El análisis de la proteinuria de 24 horas en nuestro caso, alejó el diagnóstico.

La presencia de edemas, hipoalbuminemia y alteración en los tiempos de coagulación permiten inferir una etiología carencial. La misma puede explicar el desarrollo de ascitis, a lo que se agrega el efecto disminuido de la inmunidad intestinal con su mecanismo de opsonificación lo que sumado a la probable translocación bacteriana favorecida por la permeabilidad intestinal aumentada descripta en la enfermedad celíaca, ha contribuido a desarrollar la neutroascitis evidenciada en el caso clínico.

Existen en la literatura reportes de casos de debut de enfermedad celíaca con ascitis (13,14). La posibilidad de desarrollar ascitis con hipertensión portal en la celiaquía ha sido observada en algunos casos de síndrome de Budd-Chiari secundario en donde se plantea como mecanismo fisiopatogénico la hipercoagulabilidad probablemente explicada por la trombocitosis de esta enteropatía (15). Por otra parte, se ha publicado un caso de hipertensión portal idiopática (16) confirmada por la presencia de várices esofágicas y aumento de la presión en el eje esplénico, en donde la cirrosis fue excluida por biopsia. Dada la remisión de la hipertensión portal por el cumplimiento de la dieta libre de gluten, se ha propuesto como mecanismo patológico ala respuesta inflamatoria en esta enfermedad.

Con respecto al hallazgo ecográfico de microcalcificaciones testiculares puede decirse que corresponden a calcificaciones originadas por degeneración celular en  los túbulos seminíferos. Miden entre 1 y 3 mm de diámetro y se han asociado a entidades como criptorquidia  (lo más habitual), infertilidad, pseudo-hermafroditismo,  traumatismo escrotal, torsión testicular, varicocele, orquialgia inespecífica, torsión de apéndice testicular y  síndrome de Klinefelter. Se ha descripto su asociación con  tumores testiculares de  células germinales (seminoma y carcinoma embrionario)  y con carcinomas testiculares. Tanto las microcalcificaciones testiculares como la aparición de neoplasias podrían deberse a un sustrato etiológico  común como podría ser la atrofia,  isquemia y degeneración del tejido testicular disgenético. Un reciente trabajo publicado en la revista Korean Journal of Urology (17) analiza la relación entre microcalcificaciones testiculares halladas por ecografía y distintos trastornos testiculares entre los que se hallan el hidrocele, criptorquidia, epididimitis, varicocele y tumores testiculares. Se concluye que en el 6% (87 de 1439 varones) de los analizados se presentaron microlitiasis testiculares y sólo 15 presentaron cáncer testicular. Como recomendación se concluye que estos pacientes deben controlarse anualmente con un adecuado examen físico, marcadores tumorales y ecografía testicular.

Como conclusión, estamos frente a un paciente con diagnóstico reciente de enfermedad celíaca el cual tras una respuesta inicial de los síntomas a la dieta desarrolla diarrea con ascitis marcada sin hipertensión portal. Se deben descartar, entre las causas más frecuentes de recidiva, el incumplimiento de la dieta, el linfoma intestinal y la tuberculosis intestinal. También hay que considerar  las  enfermedades hepáticas que no estén manifestándose completamente en este momento, ya que el paciente posee ascitis. El hecho que los síntomas hayan mejorado con la dieta estricta abona a favor del incumplimiento inadvertido por parte del paciente. La ascitis podría explicarse por causas carenciales, descartadas las causas de hipertensión portal y afectación peritoneal. Si esta hipótesis es correcta la evolución del cuadro con la correcta alimentación confirmará el diagnóstico. Con respecto a las microcalcificaciones testiculares, no creo que este hallazgo en el paciente sea de relevancia actualmente, pero si lo controlaría el tiempo. Como conductas a seguir propongo:

1.     Estricto cumplimiento de la dieta para celíaco

2.     Educación sobre fuentes encubiertas de gluten

3.     Completar estudios para descartar otras causas de recidiva (cultivos de líquido ascítico, ADA en líquido ascítico, citología de líquido ascítico)

4.     Serologías virales para completar estudio de la hepatopatía

5.     si la sospecha de linfoma fuera alta luego de descartar las otras causas (por ejemplo, recidiva de los síntomas nuevamente pese al cumplimiento), serían apropiadas una videoendoscopia digestiva alta con toma de biopsia y una enteroclisis por tomografía computada.

Bibliografía

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