Discusión del caso clínico

Dr. Rodolfo Navarrete

 

Voy a discutir el caso de una mujer de 40 años que presenta como problemas principales:
-Enzimas musculares aumentadas asociado a mialgias y lesiones en piel.
-Síndrome colestásico asociado a granulomas hepáticos.

Como objetivos de mi discusión me propongo responder  a dos interrogantes:
   1.  ¿Estos problemas se deben a una misma enfermedad, o es una asociación de patologías coexistentes?
   2.  ¿Se justifica comenzar un tratamiento empírico?
 

Comenzaré hablando de la asociación entre patologías musculares y lesiones en piel.
Las miopatías son un síndrome que se caracteriza por la presencia de enzimas musculares aumentadas (TGO, TGP, CPK, Aldolasa) asociado a mialgias y/o debilidad. Dentro de las posibles etiologías causantes se decriben causas infecciosas, inflamatorias, drogas, enfermedad de motoneurona, distrofias, metabólicas, rabdomiólisis, endócrinas e iatrogénicas. Debido al cuadro clínico que presenta nuestra paciente, voy a descartar varias de estas etiologías, dejando como posibles causas las inflamatorias e infecciosas.
Dentro de las patologías inflamatorias se encuentran la dermatomiosistis, polimiositis,  miopatías por cuerpos de inclusión y sarcoidosis. Con respecto a las causas infecciosas, se encuentran las noxas bacterianas, víricas, mycobacterium tuberculosis y hongos.
Ahora bien, ¿cuáles de estas causas de miopatías pueden presentarse con lesiones cutáneas como las de nuestra paciente? La sarcoidosis, histoplasmosis, candidiasis o mycobacterium tuberculosis pueden asociarse con lesiones en piel, pero ninguna de ellas con las características de las lesiones en nuestra paciente.
Analizando las lesiones en piel de nuestra paciente, podemos observar que son compatibles con eritema heliotropo, pápulas de Gottron y eritema en escote fotosensible. Estas lesiones pueden ser confundidas cono prpias del lupus eritematoso sistémico, pero esta patología no presenta dos características presentes en nuestra paciente como son el prurito y la miopatía.
Por lo tanto, teniendo en cuenta la asociación de lesiones cutáneas típicas y miopatías considero que estamos frente a un cuadro producido por miopatías inflamatorias idiopáticas. Dentro de estas, se encuentran la dermatomiosistis, polimiositis y miopatía por cuerpos de inclusión.
Existen criterios diagnósticos bien definidos para definir a estas patologías, los cuales incluyen: debilidad muscular proximal, aumento de enzimas musculares, electromiografía y biopsia muscular compatible con miopatías y asociación con lesiones en piel. Nuestra paciente presenta lesiones en piel y aumento de enzimas musculares, por lo tanto lo hace un diagnóstico posible.
La dermatomiositis se caracteriza por presentarse en mujeres de 40 años, con un comienzo subagudo, cursando con complemento consumido. Las mialgias no son tan frecuentes, pero pueden presentarse hasta en un 30 % de los casos.
Nuestra paciente, si bien presenta lesiones cutáneas patognomónicas, no presenta manifestaciones  musculares típicas por lo que no puede ser diagnosticada estrictamente como dermatomisotis. Debido a ello la Academia Americana de Dermatología en el año 2006 analizó a una serie de pacientes que no presentaban todos los criterios para miopatías inflamatorias, pero que presentaban lesiones en piel y enzimas musculares aumentadas, observando que en un seguimiento a 10 años la mayoría de pacientes presentaron debilidad muscular reuniendo los criterios diagnósticos necesarios. Además la asociación con neoplasias y enfermedad pulmonar intersticial fue similar tanto en los pacientes con presentación clásica como en los pacientes sin todos los criterios.
Con respecto al tratamiento de estas patologías, se las puede dividir en dos pilares.
Por un lado, el manejo de las manifestaciones cutáneas, principalmente el tratamiento sintomático del prurito y la fotosensibilidad.  El prurito suele ser  invalidante para el paciente causando irritabilidad e insomnio. Para el tratamiento se aconseja el uso de soluciones tópicas, como  el alcanfor, mentol, corticoides tópicos y  clorhidrato de pramoxina. La fotosensibilidad debe prevenirse con protectores solares.
Tales síntomas son refractarios en un alto porcentaje de los casos, resultando ambas medidas poco eficaces.
Por lo tanto, tanto en estos casos como o en quienes presenten desde el comienzo afectación muscular, debe comenzarse con tratamiento sistémico. De elección, se utilizan los corticoides en dosis de 1 mg/kg durante cuatro semanas, para luego disminuir la dosis hasta cumplir doce meses de tratamiento. El objetivo de esta terapia es mejorar la debilidad, las lesiones cutáneas e incluso prevenir las manifestaciones extramusculares.

Como otro problema, nuestra paciente presenta síndrome de colestasis asociada a granulomas en la biopsia hepática.
La colestasis se define como el aumento de las enzimas GGT, FAL y 5-nucleotidasa, asociado o no a hiperbilirrubinemia y transaminasas elevadas. El cuadro clínico cursa además, con una serie de síntomas y signos inespecíficos como son las náuseas, vómitos, dolor abdominal, coluria y fiebre.
El estudio de colestasis debe comenzarse con la realización de una ecografía abdominal. Esta dividiría las causas de este cuadro en trastornos extrahepáticos y trastornos intrahepáticos. Nuestra paciente presentaba vía biliar extrahepática normal, por lo tanto voy a considerar solo las colestasis intrahepáticas.
La forma de dividirlas es muy arbitraria, pero una de ellas es la diferenciación entre:
- Colestasis colangiocelular: cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), ductopenia idiopática del adulto, drogas, infecciones, enfermedad asociada a rechazo de transplante y hepatitis autoinmune.
- Colestasis hepatocelular: sepsis, endotoxinas, hepatitis alcohólica, hepatitis no-alcohólica, infiltraciones malignas, sarcoidosis, síndrome veno-oclusivo.
El siguiente paso en el estudio de la colestasis radica en solicitar los auto-anticuerpos AMA y ANA, para decartar el diagnóstico a hepatitis autoinmune o CBP. Como ya sabemos, en nuestra paciente estos auto-anticuerpos son negativos, por lo tanto se debe seguir investigando la causa, siendo necesaria la realización de una biopsia hepática. En ella pueden observarse tres patrones diferentes:
    - Compromiso de los conductos biliares: CBP, CEP, inducida por drogas, hepatitis autoinmune, sarcoidosis.
    - Conductos hepáticos indemnes pero con la presencia de granulomas, nódulos de regeneración o
      dilatación sinusoidal: CEP, colangitis esclerosante secundaria (CES), sarcoidosis e infecciones.
    - Mínimas anomalías hepáticas: estrógenos, sepsis, nutrición parenteral, neoplasias.
Como nuestra paciente presentaba conductos biliares indemnes y un cuadro clínico no compatible se descartan CBS, CES, colestasis inducida por drogas, asociada a hepatitis autoinmune, sepsis y nutrición parenteral. Por lo tanto, quedan como posibles diagnósticos la CEP, sarcoidosis, infecciones y las neopalsias.
El último paso en el estudio sistemático de las colestasis es la realización de una  colangiografía, la cual se puede realizar mediante una colangiopancreatografía-retrógrada-endoscópica (CPRE), o por una  conlagiopancreatografía por RMI (CP-RMI). La primera es mucho más específica y sensible pero se asocia a más efectos adversos. Por lo tanto, es aconsejable comenzar con la realización de una CP-RMI.
Analizaré por separado cada una de las sospechas diagnósticas mencionadas.
Colangitis esclerosante primaria:
Es más frecuente en hombres, de aproximadamente 40 años,y en más del 80% de los casos se asocia a enfermedad intestinal inflamatoria. Los síntomas son inespecíficos, ya que se presenta con vómitos, náuseas, dolor en hipocondrio derecho, pérdida de peso y fiebre. Lo datos de laboratorios no difieren en relación a otros síndromes de colestasis, y pueden cursar con valores positivos de ANA, AMA y ANCA-atípico. En cuanto a la biopsia, no presenta lesiones patognomónicas, y la ausencia de lesiones no descarta el diagnóstico ya que al presentar lesiones no uniformes la aguja de biopsia puede caer en un sitio sin alteraciones. La presencia de granulomas es un hallazgo frecuente. Para el diagnóstico, el patrón de oro es la colangiografía, en la que se pueden observar lesiones típicas como por ejemplo el “patrón en cuentas”.
Nuestra paciente presenta varias coincidencias con esta enfermedad, pero es necesario la realización de un estudio contrastado para apoyar el diagnóstico.
Sarcoidosis:
Es una patología poco frecuente, con una edad promedio de presentación de 10 a 40 años. Un dato importante es que el 50 % de los pacientes cursa con manifestaciones pulmonares. La afectación gastrointestinal es muy baja (1%), y dentro de ésta, la afectación hepática es la más frecuente.
Para el diagnóstico es fundamental que la biopsia presente granulomas no caseificantes, que pueden tener o no aumento de la enzima de conversión de angiotensina en su interior. Además deben estar presentes las adenopatías hiliares bilaterales o intersticiopatía pulmonar y, fundamentalmente debe excluirse la tuberculosis.
Por todo lo dicho, lo considero un diagnóstico poco probable.
Linfomas:
La colestasis en una manifestación muy poco usual y se presenta con mayor frecuencia en la variante Hodgkin. En un estudio realizado sobre 421 pacientes con linfoma Hodgkin se observó que solo 6 de ellos (1,4%) presentaron afectación hepática, de ellos: 6 se presentaron con fiebre, 4 con ictericia y en la biopsia hepática 4 presentaron células típicas (Reed-Sternberg).
Por todos estos datos considero una patología poco frecuente, pero que debe ser descartada.
Infecciones
Es extensa la lista de infecciones que pueden producir colestasis, pero debido a el cuadro clínico y la epidemiologia de nuestra zona voy a describir solo tres:
-Tuberculosis
La tuberculosis miliar del hígado es la más común (50-80%) y esta es una de las causas más frecuentes de granulomatosis hepática asociada a colestasis. La forma de llegada al hígado es en la mayoría de los pacientes por via hematógena a través del pulmón, aunque un pequeño porcentaje accede al hígado a partir de tuberculosis intestinal. Puede presentarse de tres maneras:
  -Forma miliar, formando parte de la TB miliar generalizada.
  -Enfermedad granulomatosa (hepatitis tuberculosa), cursando con fiebre de origen desconocido, biopsia con
    granulomas caseificantes y mejora con anti-bacilares.
  -TB hepática localizada, con y sin participación de los conductos biliares.
Las manifestaciones clínicas típicas son fiebre, pérdida de peso y hepatomegalia. En la biopsia lo mas frecuente de encontrar es granulomas caseificantes, aunque en algunas series de casos se han observado hasta un 50% de granulomas no-caseificantes con diagnostico posterior por BAAR.  Para el diagnóstico certero de tuberculosis es necesario granulomas caseificante y/o cultivo (+) para M. tuberculosis y/o tinción (+) para BAAR y/o PCR (+), esta con una especificidad cercana al 89%.
-Histoplasmosis
Es una patología propia de los HIV (+). La forma clínica más común se caracteriza por un cuadro febril con hepatomegalia, esplenomegalia, adenopatías en el 25% de los casos y lesiones cutáneas y/o pulmonares. La lesión granulomatosa en hígado son raras (8%). El daño hepático se sospecha por el aumento significativo de la FAL y el aumento variable de las transaminasas. En la ecográfica el hallazgo más frecuente son las adenopatías retroperitoneales.
-Brucelosis
Es una infección zoonótica, con sintomatología inespecífica como mialgias, artralgias, astenia, fiebre prolongada (ondulante).El principal sitio de afección es el sistema osteo-articular (sacroileítis), seguido por el génito-urinario . Más raramente afecta SNC y ojo. La afección hepática es rara (1%)  y generalmente forma abscesos hepáticos
-Hepatitis granulomatosa idiopática
Según las distintas series su incidencia varía entre 5-37 %. Puede presentarse en el contexto de un hallazgo o formando parte de un proceso sistémico con fiebre, mialgias, astenia, hepatomegalia, esplenomegalia y artralgias. Para su diagnóstico deben excluirse otras causas. Es importante remarcar que en un gran porcentaje (25%) de estos pacientes a largo plazo se diagnostica tuberculosis o sarcoidosis. El tratamiento consiste en la administración de corticoides  y/o metotrexate.

 

Con respecto al primer interrogante planteado al inicio de mi discusión, en el cual me pregunto si estamos frente a una única enfermedad o frente una asociación de patologías coexistente,considero por un lado que la miopatía asociada a lesiones típicas en piel más complemento consumido e inicio subagudo son suficientes para realizar el diagnostico de dermatomiositis. Por otro lado no encuentro una clara asociación entre esto y el trastorno hepático.
Por lo tanto a la asociación de colestasis, granulomas y candidiasis esofágica (como signo de inmunodepresión)  los voy a tomar como un trastorno particular que puede estar asociado o no a la dermatomiositis. Considerando como posibles etiologías a la colangitis esclerosante primaria, linfoma, sarcoidosis, tuberculosis y hepatitis granulomatosa idiopática.
En cuanto a cómo continuar el estudio de nuestra paciente, considero como primer paso a la realización de una CP-RMI. Esta nos va a ayudar a visualizar el páncreas y a ver lesiones típicas de CEP. En el caso de que sea negativa, como segundo paso considero la realización de una TAC de tórax. Este último estudio junto con inmunomarcación de la biopsia hepática, me ayudaría a confirmar o descartar la posibilidad de un linfoma. Por otro lado podría visualizar la presencia de adenopatías hiliares y/o de intersticiopatias.
Además considero fundamental sacar un máximo provecho a la biopsia hepática, mediante tinciones que permitan visualizar lesiones típicas de TBC, sumado a la realización de PCR en los granulomas de la biopsia hepática.
Por último, en caso que sea todo negativo, consideraría fuertemente el diagnostico de hepatitis granulomatosa idiopática habiendo descartado el consumo de drogas o hierbas medicinales.
Con respecto al tratamiento de la dermatomiositis comenzaría con las medidas locales como son anti-pruriginosos y fotoprotección. No realizaría tratamiento aun con corticoides ya que quisiera descartar patologías infecciosas.  Recomendaría realizar todas medidas de screening para la búsqueda de cáncer asociados a dermatomiositis como son ovario, pulmón, páncreas, cuello de utero y linfomas.

Con respecto al segundo interrogante, es decir si se justifica comenzar con tratamiento empírico, considero que esta conducta no sería la apropiada, ya que la paciente se encuentra en buen estado general, el tiempo hasta la realización de los estudios pendientes es relativamente corto, y la realización de corticoides podría reactivar una infección latente por tuberculosis.

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