Discusión del caso clínico

Dra. Micaela Villarruel

 

Como dato guía de mi discusión voy a tomar a la púrpura palpable, teniendo en cuenta además la asociación con alteraciones en el sedimento urinario y los hallazgos en el laboratorio inmunológico.
La púrpura puede deberse a alteraciones de la integridad vascular o bien a alteraciones en la hemostasia. Dado que la paciente presentaba tiempos de coagulación y plaquetas dentro de los rangos normales, asociados a lesiones de tipo palpables, me voy a referir a las alteraciones de la integridad vascular como responsables de la púrpura. Las mismas pueden deberse a traumatismos, infección (meningococo, estreptococo, virus), vasculitis o a enfermedades del tejido conectivo. Nuestra paciente no tenía evidencia de infección ni antecedentes de traumatismos,  por lo que considero a las vasculitis y a las enfermedades del tejido conectivo como causas probables de estas lesiones.
Se conoce como vasculitis a la inflamación de las paredes de los vasos. Pueden ser primarias, o bien secundarias a enfermedades inflamatorias (AR, LES, Sme. de Sjögren, sarcoidosis), infecciosas (hepatitis C, hepatitis B, HIV, micobacterias, sífilis), neoplásicas y drogas. Pueden ser ANCA positivas o negativas, y según el tamaño de los vasos se clasifican como de grandes, medianos o de pequeños vasos.
Teniendo en cuenta la presentación en nuestra paciente considero que nos encontramos frente a una vasculitis de pequeños vasos (1).
Dentro de las vasculitis de pequeños vasos se reconocen principalmente 5 entidades: vasculitis leucocitoclástica, púrpura de Shönlein-Henoch, crioglobulinémia, vasculitis asociadas a ANCA y las secundarias a enfermedades del tejido conectivo (2).

La vasculitis leucocitoclástica es una vasculitis de pequeños vasos que puede limitarse a la piel. La recurrencia se describe en aproximadamente el 10% de los casos. Puede ser idiopática, o secundaria a infecciones (HIV, VHC, VHB, endocarditis) o a consumo de fármacos (penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, fenitoína, alopurinol, quinolonas, etc.).
Entre los criterios de clasificación se encuentran: la edad mayor a 16 años, el uso de fármacos relacionados temporalmente con los síntomas, la presencia de púrpura palpable, erupción maculopapular y los hallazgos en la biopsia de piel. La presencia de 3 o más de estos criterios presentan una sensibilidad del 71% y una especificidad del 84%.
Clínicamente cursan con lesiones en piel (púrpura palpable), fiebre, artralgias, linfadenopatías y manifestaciones renales. Estas últimas generalmente leves, en forma de hematuria o proteinuria. Dicho cuadro suele aparecer entre los 7-21 días postexposición.
En el laboratorio el complemento generalmente se encuentra disminuido y la velocidad de eritrosedimentación aparece elevada.
En el tratamiento están indicados la suspensión del fármaco implicado o el tratamiento de la infección subyacente, reposo, colchicina y antihistamínicos. En casos de mayor compromiso pueden indicarse corticoides sistémicos y en algunos casos rituximab.
Nuestra paciente presenta datos a favor de este diagnostico como lesiones cutáneas compatibles, la edad, la probable relación con los fármacos, el complemento disminuido, una VES elevada y la mejoría clinica con el reposo. Sin embargo, en contra del mismo presenta serologías negativas, el hallazgo del factor antinuclear y el ANCA positivos.

La púrpura de Schönlein-Henoch es la forma más común de vasculitis sistémica en niños. Generalmente se presenta entre los 3 a 15 años de edad, si bien hasta un 10% de los casos ocurren en adultos. Representa alrededor del 10% de las vasculitis cutáneas y se caracteriza por el depósito de IgA. Se acompaña de recurrencia en el tercio de los casos, generalmente dentro de los cuatro meses. Muchas veces se encuentra precedida de una infección a nivel del tracto respiratorio.
Clínicamente cursa con púrpura palpable en el90% de los casos (principalmente a nivel de los miembros inferiores, nalgas, cara, tronco), artritis-artralgias, dolor abdominal y compromiso renal (hematuria, proteinuria). Los criterios de clasificación propuestos para diagnosticar esta entidad son: la presencia de púrpura palpable, edad menor o igual a 20 años, dolor abdominal agudo, y hallazgos compatibles en la biopsia. La presencia de 2 o más de estos criterios tiene una sensibilidad y especificidad cercana al 90%.
En los pacientes adultos se ha visto mayor riesgo de insuficiencia renal, con un 90% de recuperación completa en un seguimiento a 18 meses. En un estudio realizado con 250 pacientes con diagnostico de esta entidad con una edad media de 50 años, el 96% presentaron púrpura palpable en el inicio, mientras que el 61% presentó artritis y el 48% síntomas gastrointestinales. La tercera parte de los pacientes desarrollaron insuficiencia renal dentro de los 4 meses de presentación, de los cuales un 32% presentó insuficiencia renal crónica (3).
El diagnóstico se realiza teniendo en cuenta la clínica y se confirma con biopsia que demuestre deposito de Ig A. La misma puede ser cutánea o renal, esta última indicada ante la presencia de proteinuria marcada o compromiso de la función renal durante el episodio agudo.
Generalmente se acompañan de complemento normal, pero hay casos descriptos de púrpura de Schönlein-Henöch con complemento disminuido, generalmente transitorio y sin relación con la severidad del cuadro ni con el compromiso renal (4).  
El tratamiento se basa en la hidratación, el reposo, el tratamiento del dolor, y el uso de glucocorticoides. En el caso de compromiso renal estaría indicado el uso de corticoides, ciclofosfamida y azatioprina.
En el caso de nuestra paciente tenemos a favor de este diagnostico la presencia de lesiones cutáneas con una distribución típica y el dolor abdominal. Sin embargo, el complemento consumido y la edad de presentación del cuadro estarían en contra del mismo.

La crioglobulinemia es una enfermedad sistémica causada por el depósito de crioglobulinas en vénulas, capilares y arteriolas. La edad de presentación es alrededor de los 50 años. Se destacan 3 tipos de cuadros según la inmunoglobulina del crioprecipitado: crioglobulinemia tipo I, II y III.
La crioglobulinemia tipo II o mixta esencial cursa con síntomas sistémicos, púrpura palpable, artralgias y nefritis como podría ser el caso de nuestra paciente. Se relaciona a infecciones por virus hepatitis B, hepatitis C, VEB y VIH.
En el laboratorio es frecuente hallar complemento bajo junto con elevación de los reactantes de fase aguda.
El diagnóstico se establece con la presencia de púrpura, complemento bajo y la presencia de crioglobulinas. En el tratamiento, dependiendo de la severidad, se utilizan corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis. En caso de poseer serología positiva para virus hepatitis C se indica interferón pegilado y ribavirina.
Nuestra paciente presentó púrpura palpable acompañada de un complemento bajo, pero las crioglobulinas resultaron negativas (6).

Las vasculitis asociadas a ANCA, son las vasculitis sistémicas primarias más comunes en los pacientes adultos. Se presentan generalmente entre los 50 y 60 años, presentando manifestaciones cutáneas en el 50% de los casos. La presencia de granulomas y síntomas de vía aérea superior e inferior nos orientan a pensar en granulomatosis de Wegener;  la presencia de asma y eosinofilia en el síndrome de Churg-Strauss; y la ausencia de dichos hallazgos en poliangeítis microscópica.
Dado que la paciente no presentaba ni asma ni eosinofilia no voy a tener en cuenta al sindrome de Churg-Strauss como posible entidad (7).
En cuanto a la granulomatosis de Wegener, se trata de una vasculitis ganulomatosa  que afecta a las vías respiratorias tanto superiores como inferiores asociado a un compromiso glomerular. Es de etiología desconocida. Menos del 20% de los pacientes presentan compromiso renal en el momento de presentación de la enfermedad. Hasta el 90% de los casos presentan en el laboratorio ANCA-c positivos.
Entre los criterios diagnósticos se describen: inflamación nasal u oral, hallazgos radiográficos compatibles, sedimento urinario alterado y biopsia con inflamación granulomatosa. La presencia de 2 o más de estos criterios tienen una sensibilidad del 88% y una especificidad del 92%.
En el tratamiento se indican corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis (8).
La poliangeítis microscópica tiene una incidencia de 1-3 casos por cada 100000 habitantes. Se presenta principalmente en hombres, presentando en más del 80% de los casos ANCA-p positivo. Hasta un 90% de los pacientes presenta glomerulonefritis, siendo la causa más común del síndrome pulmón-riñón.
Clínicamente cursan con manifestaciones sistémicas, cutáneas, renales y pulmonares.
Existen diferentes reportes de casos de poliangeítis microscópica con manifestaciones cutáneas. En un  reporte de 72 pacientes, 9 presentaron lesiones cutáneas como manifestación inicial, 6 de ellos se presentaron con purpura, 2 con nódulos cutáneos y 1 con livedo reticularis. En cuanto al tratamiento están indicados corticoides, ciclofosfamida y plasmaféresis (9, 10 y 11).
Nuestra paciente presentó ANCA-p positivo a títulos de 1:40, por lo que me pregunto el rol de este hallazgo.
Los ANCA son autoanticuerpos dirigidos contra enzimas presentes principalmente en los gránulos azurófilos o primarios de los polimorfonucleares. Existen dos métodos para detectarlos: inmunofluorescencia y elisa. Mediante la inmunofluorescencia indirecta (IFI) con neutrófilos tratados con etanol se distinguen dos patrones fundamentales: patrón citoplasmático (ANCA-c) y patrón perinuclear (ANCA-p). Aproximadamente hasta un 10% de las vasculitis asociadas a ANCA presentan IFI negativo. Además están descriptos patrones atípicos asociados principalmente a las enfermedades asociadas al tejido conectivo. Cabe destacar, que la inmunofluorescencia es un método operador dependiente por lo que es importante confirmarlo con elisa.
El patrón perinuclear puede relacionarse a enfermedades del tejido conectivo (LES, AR, Sme de Sjögren, esclerodermia, síndrome antifosfolípidos), drogas antitiroideas y colitis ulcerosa.
La presencia de anticuerpos antinucleares se ha asociado a falsos positivos de ANCA.
En un estudio de 13600 pacientes con ANCA positivo, se llegó a la conclusión que el patrón citoplasmático tiene alta especificidad, mientras que el patrón perinuclear es menos específico, pudiendo asociarse tanto a vasculitis renal como a enfermedades del tejido conectivo (LES 20%, Sjögren 26%) o a enfermedad inflamatoria intestinal (12).

Dentro de las enfermedades del tejido conectivo que podrían ser compatibles con este caso, se encuentran el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea. Dado que nuestra paciente no presentó compromiso articular, me voy a referir al lupus eritematoso sistémico.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria crónica de causa desconocida. Puede afectar piel, articulaciones, riñones, pulmones, y sistema nervioso. Principalmente afecta a mujeres, entre los 20-30 años. Se caracteriza por cursar con remisiones y recaídas. Clínicamente puede cursar con síntomas constitucionales, artritis (90%), manifestaciones mucocutáneas (11-20% de los casos presenta lesiones compatibles con púrpura palpable), fenómeno de Raynaud, manifestaciones renales, oftalmológicas, pulmonares, hematológicas, cardiovasculares y neurológicas. Existen 11 criterios diagnósticos de esta enfermedad, la presencia de 4 o más de estos hacen el diagnóstico. En caso de existir menos de 4 criterios se  define al cuadro como enfermedad indiferenciada del tejido conectivo. Un 5-30% de estas, reunirá criterios de LES con los meses o años.
Los anticuerpos antinucleares son marcadores de enfermedad autoinmune sistémica. Se considera como significativo a un titulo mayor a 1:160. En un estudio que reunió 276 pacientes con anticuerpos antinucleares en un titulo mayor a 1:40, en 19% de estos se realizó diagnóstico de lupus (13 y 14).
Otros anticuerpos a solicitar en esta enfermedad son los anticuerpos antifosfolipidos, los anticuerpos anti-ADN y los anticuerpos anti-Sm.

Me pregunto si estaría indicada la realización de una biopsia renal en nuestra paciente. Sabemos que la presencia de nefropatía rápidamente progresiva, presencia de signos de enfermedad sistémica o síndrome nefrótico justificaría su indicación. En el caso de nuestra paciente, si bien existe la sospecha de enfermedad sistémica, teniendo en cuenta la buena evolución planteo una conducta expectante por el momento aguardando los resultados de la biopsia cutánea.
En conclusión, estamos frente a una paciente con púrpura palpable, sedimento urinario alterado, dolor abdominal, complemento disminuido, con FAN y ANCA positivos. Considero que se trata de una vasculitis de pequeños vasos, la cual puede ser manifestación de una enfermedad del tejido conectivo como el LES, o bien tratarse de una púrpura de Schonlein-Henoch o una poliangeiitis microscópica.
Como conductas planteo aguardar los resultados de la biopsia cutánea, siendo esencial realizar inmunofluorescencia de la misma. Además, sugiero evaluar junto con el servicio de nefrología una eventual biopsia renal, en caso de constatarse persistencia del sedimento urinario alterado o alteración en la función renal. Dado el estado clínico de la paciente, considero tomar una conducta expectante con respecto al tratamiento inmunosupresor, siendo fundamental la un seguimiento clínico periódico.

Bibliografía

1.     Hunder, GG, Arend, WP, Bloch, DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33:1065.

2.     Jennette, JC, Falk, RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512.  

3.     Pillebout E., Thervet E. Henoch-Schönlein purpura in adults: outcome and prognostic factors. Journal of The American Society of Nephrology. 2002.

4.     Motoyama, O, et al. Henöch-Schonlein purpura whit hypocomplementemia in children. Pediatr in. 2005.

5.     Trapani, S, Micheli, A, Grisolia, F, et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: epidemiological and clinical analysis of 150 cases over a 5-year period and review of literature. Semin Arthritis Rheum 2005; 35:143.

6.     Monti, G, Galli, M, Invernizzi, F, et al. Cryoglobulinaemias: a multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease. GISC. Italian Group for the Study of Cryoglobulinaemias. QJM 1995; 88:115.

7.     Hogan, SL, et al. Predictors of relapse and treatment resistance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005;  143:621.

8.     Leavitt, R et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33:1101.

9.     Agard C., Mouthon L. Microscopic Polyangiitis and Polyarteritis Nodosa: How and When Do They Start?. American College of Rheumatology. 2003.

10.   Seo, P, Stone, JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004; 117:39.

11.   Tamihiro Kawakami , et al. Cutaneous manifestations in patients wuth microscopic polyangiitis: two case reports and a minireview. Departments of 1Dermatology and 2Rheumatology and Allergy, St Marianna University School of Medicine, Kawasaki, Kanagawa, Japan. 2008.

12.   Schmitt, W,Csemok E, et al. ANCA in systemic vasculitides, collagen vascular diseases, rheumatic disorders and inflammatory bowel diseases. 1993.

13.   Patel, P, Werth, V. Cutaneous lupus erythematosus: a review. Dermatol Clin 2002; 20:373.

14.   Anisur Rahman, Ph.D., and David A. Isenberg, M.D. Systemic Lupus Erythematosus. The New England Journal Of Medicine. 2008.