Discusión del caso clínico

Dra. Otal Fernanda

 

Se discute el caso de una mujer de 35 años de edad que cursa la 17° semana de gestación; con diagnostico de infección por  VIH con recuento de CD4 menor a 100 cél/mm3 y carga viral 5000 copias/mm3 de 7 meses previos; antecedente de histoplasmosis diseminada en diciembre 2010, por la que recibió tratamiento con anfotericina continuando con itraconazol, el cuál suspende a la 6º semana de embarazo. Presenta de 10 días lesiones cutáneas en extremidades, acompañadas de adenopatías cervicales-submaxilares, anemia, serología para VHS  I y II negativas, monotest y VDRL negativos, con anticuerpos para toxoplasma positivos a títulos bajos. Refiere haber discontinuado tratamiento para infección urinaria con cefalexina 72 horas antes de la aparición de las lesiones.
Discutiré entonces la posible etiología de las lesiones cutáneas en el contexto de la infección por VIH, la implicancia de la histoplasmosis previa y su relación con el cuadro actual, la posible presencia de farmacodermias, la repercusión de los tratamientos instaurados en la gestación, así como también la presencia de adenopatías cervicales.

Las lesiones cutáneas en los pacientes con infección por el VIH se presentan en el 83-98% (1). Son consecuencia de la inmunodeficiencia, apareciendo como primera manifestación o marcadora de la misma.

El espectro de etiologías es amplio, como se observa en la tabla 1.

TABLA 1.

La histoplasmosis sigue siendo una causa grave de morbilidad y mortalidad en estos pacientes en nuestro medio. Es la micosis endémica más común en pacientes con SIDA. La forma diseminada de la enfermedad generalmente se presenta en pacientes que no están tomando la terapia  antirretroviral en el momento del diagnóstico. (2)

El histoplasma capsulatum es un hongo dimorfo térmico. La infección se desarrolla cuando las microconidias del histoplasma son inhaladas, transformándose en la forma de levadura. Neutrófilos, macrófagos, linfocitos y células son atraídos en respuesta a la infección. Los macrófagos difunden el microorganismo por vía linfática y hematógena en todo el sistema reticuloendotelial (hígado, bazo, ganglios linfáticos, glándulas suprarrenales y la médula ósea).
La inmunidad celular juega un papel predominante en la recuperación de la histoplasmosis. La falta de activación de la capacidad fungicida de los macrófagos parece ser el principal defecto en la inmunidad en pacientes con histoplasmosis diseminada. El importante papel del TNF-alfa e IFN-gamma en pacientes con histoplasmosis se fundamenta en la aparición de enfermedades graves en los que reciben tratamiento con inhibidores del TNF, y en huéspedes con deficiencia del receptor de IFN-gamma.

Estos mecanismos de defensa son generalmente suficientes para controlar la infección en individuos inmunocompetentes, explicando el curso subclínico o autolimitado de esta entidad. Las personas con enfermedades subyacentes, tales como el SIDA, desarrollan las formas progresivas de la infección, más severas y con frecuencia fatal.

La histoplasmosis puede cursar clínicamente como:

Histoplasmosis pulmonar aguda: La frecuencia de reacciones intradérmicas positivas a la histoplasmina

en personas sanas residentes en áreas endémicas indica que la mayoría de las infecciones causadas por H. capsulatum son inaparentes o ligeras. La infección se pone de manifiesto particularmente en los niños y personas sometidas a una exposición intensa. Entre 1 y 3 semanas después del contagio se desarrolla un cuadro semejante al de una gripe, con fiebre y tos no productiva. Raras veces se observa un eritema nudoso o un eritema multiforme. La radiografía de tórax muestra desde un infiltrado focal hasta una imagen bronconeumónica bilateral y de predominio basal, en cualquier caso con adenopatías hiliares. A partir de los ganglios mediastínicos puede originarse una mediastinitis fibrosa o afectarse el pericardio produciéndose una pericarditis, que a menudo se manifiesta cuando la lesión pulmonar primaria ya ha curado. La resolución de estas lesiones puede dejar múltiples calcificaciones micronodulares o miliares residuales o un nódulo solitario, denominado histoplasmoma, que suele constituir un hallazgo casual.

Histoplasmosis pulmonar crónica: En varones adultos con enfisema pulmonar, la histoplasmosis puede originar un cuadro clínico y radiológico indistinguible de una tuberculosis (TBC) fibrocavitada crónica de localización apical unilateral o bilateral y de evolución insidiosa con fiebre, sudación nocturna, tos, hemoptisis, anorexia y pérdida de peso.

Histoplasmosis diseminada: Puede ser aguda (5 semanas de duración media de la enfermedad), subaguda (11 meses) o crónica (años). La forma aguda ocurre en los pacientes con inmunodeficiencia celular más grave y cursa con fiebre, hepatosplenomegalia y pancitopenia; la mitad de los pacientes afectos de SIDA que contraen la histoplasmosis presentan alteraciones en la radiografía de tórax, habitualmente de tipo intersticial o micronodulillar, y en el 5-10% la enfermedad se inicia con un cuadro de shock, distrés respiratorio y coagulación intravascular diseminada. La forma subaguda se caracteriza además por lesiones focales, como adrenalitis (enfermedad de Addison), endocarditis, meningitis, cerebritis o úlceras orofaríngeas. La forma crónica es similar a la anterior, pero sigue un curso mucho más prolongado y a menudo fluctuante.

Factores de riesgo para histoplasmosis diseminada (3):

·         Sida

·         Trastornos inmunosupresores o inmunodeficiencia de otro tipo

·         Fármacos inmunosupresores, como los glucocorticoides, las terapias antirrechazo en pacientes trasplantados, o inhibidores del TNF-alfa

·         Edades extremas de la vida.

Existe un grupo de pacientes, la mayoría de los cuales son hombres de mediana edad, que tienen problemas crónicos de histoplasmosis diseminada progresiva sin inmunosupresión subyacente conocida. En estos pacientes, defectos en la inmunidad sin identificar celular explicarían su incapacidad para controlar la infección.

En los pacientes VIH generalmente se manifiesta con fiebre, sudores nocturnos, fatiga, pérdida de peso, náuseas, vómitos y disnea, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, aumento del valor LDH y adenopatías. La piel y lesiones de la mucosa puede ocurrir 40 a 50 % de los pacientes de SIDA con. La afectación aislada pulmonar sin difusión se produce en menos del 5% de los casos. Características de la enfermedad severa incluyen un síndrome similar a  la sepsis con fallo multiorgánico (incluyendo la insuficiencia respiratoria o renal) o meningitis concomitante .La mortalidad puede ser tan alta como 50 % en pacientes con SIDA, a pesar del tratamiento.

Cabe destacar que en un estudio de 200 pacientes infectados por VIH de la Guayana Francesa se constató que la tercera parte presentaban otras importantes infecciones concurrentes oportunistas, como tuberculosis, esofagitis por cándida, herpes simple, toxoplasmosis y neumonía (6).

De las lesiones cutáneas que se presentan en la forma diseminada de histoplasmosis se puede enfatizar que:

•          Están presentes en 10 a 15 % de los casos.

•          Pueden manifestarse como nódulos, pápulas, placas, úlceras, vesículas,
pústulas, abscesos y dermatitis generalizada. Manifestaciones menos comunes, incluyen eritrodermia exfoliativa, vasculitis necrotizante, celulitis, paniculitis, petequias, púrpura, equimosis, eritema nodoso.

•          La biopsia de piel presentó el organismo en el 86 al 100 % de los casos.

•          Habitualmente se confunden con vasculitis, provocando errores de diagnóstico

•          Los granulomas son comunes; más característico es la presencia de un infiltrado compuesto por macrófagos parasitados con H. Capsulatum

Entre los elementos disponibles para el diagnóstico (8) se encuentran:

Detección de antígenos : Sensible para el diagnóstico de la enfermedad diseminada, en muestras de orina (97%), sangre (83%), y líquido cefalorraquídeo (67%).

Histopatología

Serología: Mediante la fijación del complemento o inmunodifusión, Tiene un rendimiento combinado de aproximadamente 70% en pacientes con SIDA e histoplasmosis. Los títulos de al menos 1:8 por fijación del complemento están presentes en 70 %. Inmunodifusión es menos sensible pero más específica que la fijación del complemento

Pruebas cutáneas: Constituyen otro elemento descripto en la literatura. Si resulta positiva a la histoplasmina no es un factor predictivo de la enfermedad activa. NO suele ser útil para el diagnóstico y no debe ser realizada de forma rutinaria. 

Cultivos. Sin dudas representan el "gold standard" para el diagnóstico. Sin embargo, los cultivos de H. capsulatum puede tomar 4-6 semanas y la sensibilidad depende de la carga de enfermedad. En un estudio retrospectivo de 46 pacientes infectados por VIH con enfermedad diseminada, cultivos aislados de sangre fueron positivos en 50% de los pacientes
Microscopía directa: El diagnóstico puede ser hecho rápidamente por la visualización del organismo dentro de las células en un frotis.  Este método permite la identificación rápida, muy barato; la sensibilidad es baja (menos del 10%). Una combinación de cultivos y el examen microscópico directo puede ser aditivo en la sensibilidad diagnóstica. La ventaja de un examen microscópico directo es que un resultado positivo permite rápido inicio de la terapia.

FARMACODERMIAS (9)

•          20% en los informes de accidentes medicamentosos en general.

•          14% de las reacciones adversas por fármacos en pacientes hospitalizados.

•           Por acción de algún metabolito derivado de su interacción con el organismo.

•           Las reacciones adversas pueden ser de naturaleza alérgica o tóxica (no alérgica).

El abanico de lesiones se expresa en la tabla 2.

TABLA 2.

El eritema polimorfo mayor es un síndrome manifestado por una erupción cutánea aguda autolimitada con tendencia a la recurrencia que afecta a la piel y las mucosas. Se caracteriza por la presencia de eritema, pápulas, vesículas y/o ampollas. Constituye un cuadro reaccional a fármacos, virus y otros antígenos, por depósito de inmunocomplejos y complemento en los vasos dérmicos. Frente a este cuadro debe identificarse y suprimir al agente sospechoso. En las formas mayores casi siempre se debe a la administración de fármacos. Este proceso no es dependiente de dosis. En las formas menores, suele bastar con administrar algún antihistamínico, solo o asociado a corticoides en dosis bajas, mientras que en las formas mayores se debe internar al paciente, requiriéndose dosis altas de corticoides y antibióticos.

Las farmacodermias presentan dificultades para el diagnóstico porque:

• Falta de hallazgos clínicos e histopatológicos específicos

• Múltiples medicamentos que reciben ciertos pacientes

• Dificultad para suplantar el fármaco

• Desconocimiento del paciente del medicamento administrado

• La reacción puede aparecer días después de haber terminado el medicamento causante de la reacción.

ADENOPATÍAS (10)

§  Menores de 1 cm de diámetro son consideradas normales y tienden a ser mayores en la adolescencia que en el resto de la vida.

§  Son a menudo palpables en la región inguinal en personas sanas.

En los pacientes HIV las etiologías se enuncian en las Tablas 3a y 3b.

Tabla 3a.

Tabla 3b.

Otro aspecto de la discusión lo representa el tratamiento para histoplasmosis, con la problemática que representa la administración de itraconazol durante el embarazo.
El itraconazol (11) forma parte de las drogas clase C lo que implica que “los estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto (efectos teratogénicos o embriotóxico o de otro tipo) y no hay estudios controlados en mujeres, o los estudios de las mujeres y los animales no están disponibles. Estos medicamentos deben administrarse sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto”.

Los efectos teratogénicos observados en animales incluyen hendidura palatina y defectos en las extremidades.

Al respecto, han sido publicados dos trabajos (12, 13) en los que se comparó gestantes que habían ingerido itraconazol durante el primer trimestre de la gestación versus mujeres que no se habían expuesto a drogas prohibidas durante el embarazo. Estos estudios evidenciaron que la utilización de itraconazol no se relacionaba con aumento de las malformaciones en comparación con los controles, hallándose la diferencia estadísticamente significativa en los nacidos vivos, a expensas de abortos espontáneos.

La guía IDSA para manejo de la histoplasmosis (14) establece específicamente que  la anfotericina es el tratamiento de elección en este grupo de pacientes.

Un estudio (15) que indaga sobre la posibilidad de histoplasmosis transplacentaria concluye que esta forma de contagio, conocida desde  hace tiempo para el caso de candida, también es posible para el caso de la histoplasmosis, lo cual resalta la necesidad de tratar a las gestantes infectadas.

Quiero remarcar además, que estamos frente a una paciente con último recuento de CD4 por debajo de 100 cél/mm3, por lo que debiera estar haciendo además profilaxis para la infección por toxoplasma gondii y pneumocystis jirovecii (16).

Como conductas propongo:

ü  Nuevo recuento de CD4 y Carga viral

ü  Descartar histoplasmosis diseminada

ü  Biopsia de lesiones en piel

ü  Completar serologías virales

ü  Biopsia de adenopatías cervicales

ü  Tratamiento antirretroviral

ü  Tratamiento con anfotericina hasta obtener resultados de biopsias

ü  De no presentar histoplasmosis diseminada activa, sugiero realizar anfotericina cada 1 o 2 semanas como profilaxis secundaria durante el embarazo.

Bibliografía

1.     Iglesias D., Guerra T., Ortiz R.. Tratado de Dermatología. Editorial McGraw-Hill-Interamericana, Madrid, 2004.

2.     Farreras-Rozman. Medicina Interna. Decimoquinta Edición. Elsevier. 2004.

3.     Assi MA, Sandid MS, Baddour LM, et al. Systemic histoplasmosis: a 15-year retrospective institutional review of 111 patients. Medicine (Baltimore) 2007; 86:162.

4.     Antinori S, Magni C, Nebuloni M, et al. Histoplasmosis among human immunodeficiency virus-infected people in Europe: report of 4 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:22.

5.     Wheat LJ, Chetchotisakd P, Williams B, et al. Factors associated with severe manifestations of histoplasmosis in AIDS. Clin Infect Dis 2000; 30:877.

6.     Huber F, Nacher M, Aznar C, et al. AIDS-related Histoplasma capsulatum var. capsulatum infection: 25 years experience of French Guiana. AIDS 2008; 22:1047.

7.     Assi MA, Sandid MS, Baddour LM, et al. Systemic histoplasmosis: a 15-year retrospective institutional review of 111 patients. Medicine (Baltimore) 2007; 86:162.

8.     Kauffman, C. Histoplasmosis: a Clinical and Laboratory Update. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2007, p. 115–132

9.     Fernández Bussy, R. Porta Guardia, C. Enfermedades de la piel bases para su atención primaria. UNR Editora. 2006.

10.   Ferrer R. Lymphadenopathy: differential diagnosis and evaluation. Am Fam Physician 1998; 58:1313.

11.   Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Décima Edición. Editorial Interamericana 2001.

12.   (12) Bar-Oz B. Moretti,, M. Bishai, R.  Mareels, G.  Van Tittelboom, T. Pregnancy outcome after in utero exposure to itraconazole: A prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. Septiembre 2000.

13.   De Santis, M. Di Gianantonio, E. Cesari, E. Ambrosini, G.Straface, G. ;Clementi, M. First-Trimester Itraconazole Exposure and Pregnancy Outcome. Drug Safety; 2009; 32, 3;239-244.

14.   Wheat,L. Freifeld,A. Kleiman, M. Baddley, J. McKinsey,  D. Loyd, J. Kauffman, C. Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients with Histoplasmosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:807–25

15.   Whitt, S. Koch, G. Fender, B. Ratnasamy,N.  Everett, D. Histoplasmosis in Pregnancy Case Series and Report of Transplacental Transmission. ARCH INTERN MED/VOL 164, FEB 23, 2004

16.   Kaplan JE, Benson C, Holmes KH, et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep 2009; 58:1.