Discusión del caso clínico

Dra. M. Jimena Ortiz

Vamos a discutir el caso de una paciente de 82 años, con antecedente de diabetes tipo II insulinorequiriente, hipertensión arterial, amputación supracondilea derecha hace 6 años y un ACV isquémico hace 5 meses.

Ingresa hace más de un mes por una infección de partes blandas sobre la base de una gangrena seca. En ese contexto se realiza una arteriografía de miembro inferior que informa arteriopatía periférica severa, y de las carótidas informando obstrucción del 75% de la A. carótida derecha y 50% de la izquierda. Cirugía toma conducta expectante al respecto y es dada de alta. Sin embargo vuelve a ingresar por nueva reinfección a nivel del pie con necesidad de amputación, pero esta vez con un 2do ACV isquémico agudo.

Es así como planteo varios interrogantes:

·         ¿En qué falla el sistema de salud que hay tanta incidencia de complicaciones tardías de la DBT?

·         Cuando vemos un pie DBT hay que pensar siempre en daño macro y microvascular, si constatamos como en este caso un arteriopatía periférica severa ¿hay que estudiar el resto del árbol vascular?

·         ¿Cuáles son las recomendaciones a la fecha para el tratamiento de estenosis carotidea sintomática como la de la paciente? ¿Qué sería más adecuado para esta paciente endarterectomía, colocación de stent o tratamiento médico? ¿En que consiste este último?

·         ¿Se puede esperar con la revascularización carotidea mientras es sometida a la amputación?

·         ¿Qué pasa con las coronarias? ¿Hay que estudiarlas y cómo? En caso de encontrar enfermedad, ¿hay que revascularizar las coronarias antes de una cirugía?

Comenzando por el primer planteo se sabe que la DBT y en este caso el pie DBT es una causa muy importante de morbi-mortalidad, se estima que un 15% de los diabéticos desarrollará una lesión en sus pies a lo largo de su vida. El costo en pérdida de calidad de vida y de autoestima es difícil de calcular. No así los costos económicos, en Suecia el costo medio por paciente independientemente de la terapéutica es de cerca de U$S 27000 y en Estados Unidos un paciente con una úlcera durante un periodo de 2 años representa un costo en salud de U$S 28000 (1).

Con respecto a la fisiopatología de lo que conocemos como pie DBT hay que entender que influyen múltiples factores. La microangiopatía que consiste en un engrosamiento de la membrana basal de los capilares, lo que lleva a isquemia por daño microvascular. Macroangiopatía que se debe a una aterosclerosis acelerada en el paciente DBT, con afección de arterias de mediano y gran calibre a nivel de arterias coronarias, de sistema nervioso central y arterias periféricas. La neuropatía DBT que consiste en una desmielinización segmentaria, simétrica, distal, con afección tanto motora como sensitiva. Alteraciones ortopédicas por alteración de los puntos de apoyo asociado con la atrofia de los músculos interóseos secundario a la neuropatía. Y también como último factor intercurrente las infecciones (2-3).

Son incontables los estudios (4-7) que demuestran una y otra vez la importancia de la prevención de las complicaciones de la DBT, y en caso de presentarse como tratarlas adecuadamente. Sin embargo los tratamientos no son abordados en general desde el punto de vista fisiopatológico, suelen centrarse únicamente en el problema local, son poco estandarizados, y a veces basados en prácticas que están bastante alejadas de la evidencia científica. Es importante tener en cuenta que esta problemática requiere un abordaje multidisciplinario incluyendo podólogo, cirujano vascular, clínico, educador en salud, servicio social y políticas de salud pública. Es fundamental la educación del paciente, la detección de los factores de riesgo y la corrección de estos.

En esta paciente se le realizo una arteriografía que informa arteriopatía periférica severa, evaluada por el servicio de cirugía, quienes plantean la imposibilidad por los hallazgos de realizar un by-pass, se plantea la necesidad de amputación. Es así como nos preguntamos si era o no necesario estudiar previamente el resto del árbol vascular.

Al respecto hay una interesante publicación de 1992 en NEJM (8) sobre la mortalidad a 10 años en pacientes con arteriopatía periférica. Se estudiaron 565 sujetos de entre 38 y 82 años, comparando la mortalidad por todas las causas, y separando las causas cardiovasculares tanto en sujetos normales como con arteriopatía periférica. Demostrando un RR entre 5 y 6 veces mayor, que se mantenía al excluir a aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular de base. Con un RR de muerte cardiovascular mayor en enfermedad bilateral (5,8% vs 5,5% enf unilateral), sintomáticos (11% vs 4,7% en asintomáticos) y con enfermedad severa (8,4% vs 4,8% enf moderada).

Todos estos resultados sugieren que la presencia de enfermedad severa o sintomática de las arterias periféricas puede indicar un fuerte incremento de la probabilidad de aterosclerosis clínicamente significativa a nivel de las arterias coronarias o cerebrovasculares. Recomendándose así en pacientes con arteriopatía periférica una evaluación cardiovascular cuidadosa. Junto con la modificación de los factores de riesgo cardiovascular conocidos (tabaco, HTA, hiperlipemia, etc)

Afirmativamente a la paciente en cuestión se le realizó una ecografía doppler y una arteriografía carotidea. Con una obstrucción derecha del 75% e izquierda del 50%. Enfermedad por cierto sintomática ya que sufre un 2do ACV isquémico durante la internación. Ante esta situación nos planteamos cuál sería el mejor tratamiento: endarterectomía, colocación de stent o tratamiento médico.

La bibliografía es amplia destacándose como trabajos más nuevos en donde se compara resultados de endarterectomía carotidea (CEA) vs colocación de stent el EVA-3S, SAPPHIRE y CREST entre otros.

El 1ro de ellos realizado en Francia (9), publicado en 2006, que debió ser suspendido por futilidad, ya que el riesgo de ACV o muerte a los 30 días era de 9,6% con la colocación de stent vs 3,9 % con la endarterectomía (RR 2,5%). Como principales debilidades no incluyó a pacientes de alto riesgo quirúrgico, ni asintomáticos, había un menor nivel de experiencia de los médicos que colocaban stent (más de 5 intervenciones en su carrera o ninguna experiencia si estaban con un tutor).

El 2do trabajo publicado en 2008 (10-11), a diferencia del anterior si incluyó a pacientes de alto riesgo quirúrgico (ICC, CRM, enfermedad pulmonar severa, oclusión de la carótida contralateral, parálisis del nervio laringeo contralateral, estenosis recurrente luego de endarterectomía, mayores de  80 años) con estenosis del 50% en sintomáticos y del 80% en asintomáticos, con seguimiento a 3 años. No demostró una diferencia significativa en el riesgo de ACV u otros eventos mayores, por lo que sugerían tratamiento invasivo incluso en aquellos pacientes con alto riesgo quirúrgico, si la mortalidad proyectada a 5 años es menor al 50%; y si el procedimiento por si mismo no está asociado con mayor riesgo de muerte u otros eventos mayores.

Finalmente el estudio CREST (12-13) publicado en 2010 incluyó pacientes sintomáticos (AIT, amaurosis fugaz o ACV menor no discapacitante) con un 50%  de obstrucción por arteriografía, 70% por ecografía, angio TC o RMI y asintomáticos con obstrucción del 60% por arteriografía,  del 70% por ecografía, o del 80% por angio TC o RMI. Pusieron de manifiesto que la revascularización es efectiva y segura si se realiza por cirujanos o intervencionistas altamente calificados, tanto en mujeres como hombres, sintomáticos o asintomáticos. Con una incidencia de ACV (6%)  y muerte levemente mayor en el grupo de stent; y de IAM en el grupo de endarterectomía. Frente a esto se planteó que tenía mayor efecto en la calidad de vida el ACV que el IAM. Otro hallazgo interesante de este estudio fue la diferencia por edad, con menor número de eventos pos stent en jóvenes (12,1 vs 3,2%),  a diferencia de los mayores de 70 años en quienes se observaron menos eventos pos endarterectomía. Probablemente en relación con elongación del arco aórtico, estenosis de la carótida común o de la A. innominada, tortuosidad de los vasos y calcificaciones severas en las personas de mayor edad.

En lo que respecta al tratamiento médico también hay muchos estudios como el NASCET (14), publicado en 1980, que compara endarterectomía vs tratamiento médico en pacientes sintomáticos con estenosis mayor al 70%. Mostrando un riesgo de ACV y muerte a los 30 días de 5,8% con CEA vs 3,3% con  tratamiento médico, revirtiéndose los resultados a 2 años: riesgo de muerte o ACV 15.8% con CEA vs 32.3 % tto médico, ACV  ipsilateral 9% vs 26 %, y de ACV ipsilateral fatal 2.5% vs 13.1 %.

En forma simultánea en europa se realizó el estudio ECST (15) informando también un descenso del riesgo a 3 años de ACV ipsilateral con CEA vs aspirina (2.8% vs 16.8%), y de muerte y ACV  perioperatorio (12.3% vs 21.9%).

Existiendo asimismo trabajos que comparan colocación de stent vs tratamiento médico el último de estos SAMMPRIS (16-17), que incluía pacientes con AIT o ACV reciente (menos de 30 días de evolución) con estenosis de vasos intracraneales del 70-99%. Debió suspenderse este año debido a que el riesgo de ACV y muerte a los 30 días fue de un 14.7% en el grupo de stent vs 5,3% con tto médico. Este último consistía en AAS 325 mg, Clopidogrel 75 mg por 90 días luego del episodio, mantener una PAS < 140 mmHg, LDL < 70 mg/dL, control de DBT, suspensión del tabaquismo, disminución del exceso de peso, abandono del sedentarismo.

Sin embargo el riesgo absoluto a 5 años de ACV ipsilateral con tto médico calculado para esta paciente según las tablas de la Universidad de Oxford es de más del 50%.

Pero el beneficio de la cirugía en disminuir el riesgo de ACV a largo plazo debe ser balanceado contra el riesgo inmediato de muerte o ACV como complicación (18-20).

Es así que como en resumen la evidencia a la fecha (Guidelines 2011 AHA/ASA) sugiere:

•       Stent → pacientes sintomáticos, con >70% de estenosis, alto riesgo quirúrgico, en un centro con < 6 %  de complicaciones

•       Endarterectomía → pacientes sintomáticos, con estenosis del 70% de la A. carótida interna, riesgo perioperatorio < 6%, con una expectativa de vida > 5 años, con una lesión accesible quirúrgicamente, sin factores de riesgo quirúrgicos altos, sin CEA ipsilateral previa

•       Tto médico (estatinas, antiagregantes y modificación de factores de riesgo) → para todos los pacientes, y en aquellos que no pudiesen ser revascularizados también ofrece beneficio

En lo que respecta a esto último es de destacar la importancia de la antiagregación en la prevención secundaria de ACV no cardioembólico o AIT  con una evidencia G° 1A. Se recomienda Clopidogrel 75 mg/d o AAS + dipiridamol 25/200mg cada 12 hs, con mayor beneficio que AAS sola (G° 2 A). Un punto importante es que no se recomienda AAS asociada a clopidogrel, debido a la falta de eficacia y el riesgo sustancialmente más alto de sangrado gastrointestinal (G° 1 A). Sin embargo, si el costo es muy alto para el paciente puede realizar AAS sola antes que ningún tratamiento. Con respecto a la dosis no hay consenso, pero se sabe que menos de 325 mg/d implican menos efectos gastrointestinales, por ello en general se recomienda una dosis entre 50-100 mg/d (G° 1 B) (21-22).

Ahora bien esta paciente no sólo presentaba una estenosis sintomática de la carótida, sino que se había internado por una arteriopatía periférica severa con una infección sobreagregada, frente a lo cuál se plantea la necesidad de amputación. Me pregunto ante esto ¿cuál sería el riesgo de realizar sólo tratamiento médico para su ACV mientras es sometida a una amputación?.

Se sabe que el riesgo de ACV en el perioperatorio depende del tipo y la complejidad del procedimiento quirúrgico (23). Así encontramos por ejemplo:

·         Cirugía general riesgo de 0,08-0,7%

·         Cirugía vascular periférica 0,8-3%

·         Resección de tumores de cabeza y cuello 4,8%

·         Endarterectomía carotidea 5,5-6%

·         Etc

Así en la estratificación del riesgo podemos ver factores que implican mayor riesgo:

·         Preoperatorio

o    Edad >70 años

o    Sexo femenino

o    Antecedentes de HTA, DBT, IRC, tabaquismo, EPOC, enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria, arritmias, ICC, disfunción sistólica

o    Antecedente de ACV o AIT

o    Estenosis carotidea (especialmente si es sintomática)

o    ATSL de la aorta ascendente en pacientes sometidos a cirugía cardíaca

o    Discontinuación abrupta de terapia antitrombótica antes de la cirugía

·         Intraoperatorio

o    Tipo y naturaleza de la cirugía

o    Tipo de anestesia (general o local)

o    Duración de la cirugía

o    Manipulación de lesiones ateroscleróticas de la aorta proximal

o    Arritmias, hipo o hipertensión, hiperglicemias

·         Posoperatorio

o    ICC, baja FEY, IAM, arritmias

o    Deshidratación, pérdida de sangre

o    Hiperglicemias

Como vemos la paciente es de alto riesgo y cualquiera de los dos procedimientos tanto la endarterectomía como la amputación también lo son. Y hasta la fecha no encontré en la revisión bibliográfica ningún trabajo que proponga endarterectomía profiláctica previa a cirugía general.

Otro punto a destacar en el estudio de esta paciente es el estado de sus arterias coronarias, ya que la amputación va a implicar no sólo riesgo de ACV, sino también de muerte por IAM (23-26).

Según la ACC/AHA dentro de los predictores clínicos de riesgo cardiovascular perioperatorio aumentado encontramos:

·         Mayores (requieren un manejo intensivo y retraso de la cirugía salvo urgencia): SCA inestable (angina severa o inestable, IAM reciente), ICC descompensada, Arritmias (BAV alto Gº, ventriculares, bradicardia sintomática, TV, etc), Enf valvular severa (Ao o mitral).

·         Otros predictores clínicos (que necesitan asesoramiento cuidadoso): Antecedente de IAM, ACV, ICC compensada, DBT, IRC

Y a su vez dentro de la estratificación del riesgo cardíaco para cirugías no cardiológicas ACC/AHA:

·         Cirugías de alto riesgo (muerte e IAM no fatal > 5%): Cirugía de aorta u otras cirugías vasculares mayores, Cirugía de arteriopatía periférica.

Nuevamente estamos frente a una paciente y a un procedimiento de alto riesgo durante la cirugía no cardiológica de sufrir un evento coronario.

Frente a este tipo de pacientes es importante intentar estimar y reducir el riesgo de eventos cardíacos perioperatorios mediante:

1.     Determinación de la urgencia o no de la cirugía. Si se puede posponer hasta lograr optimizar la función cardíaca

2.     Evaluación inicial del riesgo del paciente:

3.     En determinados pacientes es necesario un estudio más profundo:

a.     Pruebas de stress (valor predictivo negativo)

                                          i.    ≥3 FR RCRI

                                         ii.    Capacidad funcional < 4 METS

                                        iii.    Cirugía vascular

b.    Ecocardiograma

                                          i.    Soplo cardíaco

                                         ii.    ICC no controlada

                                        iii.    Sospecha de hipertensión pulmonar

4.     Cinecoronariografía (CCG) (27-31):

a.     Pacientes con alto riesgo en pruebas no invasivas, alto riesgo de angina inestable o de IAM

b.    En aquellos en los que se realiza CCG → la revascularización se recomienda sólo en lesiones de alto riesgo: pacientes sintomáticos con (1) alto riesgo de angina inestable o IAM sin SST, (2) IAM CST agudo, (3) angina y enfermedad de coronaria derecha o de los 3 vasos, (4) angina y enfermedad de 2 vasos si ésta incluye a la descendente anterior así como disfunción del VI o isquemia en las pruebas de stress (Gº 1A). Sino los estudios CARP y DECREASE-V no encontraron beneficio alguno en relación con tto médico

c.     Posponer la Qx hasta revascularización miocárdica (Gº 1C)

d.    No colocar stent si la cirugía no puede posponerse hasta 1 o 12 meses (dependiendo el tipo de stent) en los que se necesita tto antiagregante combinado (Gº 1 B)

5.     En los pacientes que no se puedan revascularizar y son de alto riesgo se plantea el uso de betabloqueantes (BB) (32-38):

a.     Cirugía vascular con SCA estable, isquemia miocárdica demostrada, RCRI ≥3 se sugieren los BB perioperatorios (Gº 2C)

2. Si son prescriptos deben iniciarse al menos 30 días antes, con titulación de la dosis

3. A pesar de haber demostrado disminuir el IAM y la mortalidad perioperatoria; pero hay preocupación por el aumento de stroke

4. Riesgo-beneficio debe balancearse en pacientes con ACV en donde la hipotensión puede ser devastadora. Se vio en el estudio ASCOT como en otros como a medida que baja la frecuencia cardíaca del paciente aumenta el RR de ACV

5. Si ya los tomaba, continuar (Gº 2B)

5. Estatinas (39-41):

   1. Cirugía vascular mayor electiva continuar con estatinas y si no las realizaba iniciarlas lo más pronto posible antes de la cirugía (Gº 1A)

   2. Si la cirugía es de urgencia continuar (Gº 1B) o iniciar de inmediato (Gº 2C)

   3. Efectos pleiotrópicos en prevención de ACV y enfermedad vascular. Incluso en pacientes con niveles adecuados de colesterol

   4. El estudio SPARCL demostró que un descenso del 50% del colesterol total, con 80 mg de atorvastatina disminuía un 31% el riesgo de ACV ,  de enfermedad coronaria ( 0,6 mm vs 1,9 mm de la progresión de la placa) y prevención 2º de ACV a 5 años en 1,9%

Como para concluir quiero resaltar ante esta paciente que consultó por un pie DBT la importancia de entender la fisiopatología de esta enfermedad y de ir a buscar enfermedad en el resto del árbol vascular. Así fue como en este caso encontramos una estenosis sintomática a nivel de la A carótida derecha, frente a lo cual se plantean las posibilidades de colocación de stent, endarterectomía o sólo tratamiento médico. Creo personalmente que en esta paciente mayor de 80 años, con alto riesgo quirúrgico, teniendo en cuenta que no nos encontramos en un centro especializado en revascularización carotidea y cuya expectativa de vida probablemente sea menor a 5 años, lo mejor sería intentar tratamiento médico.

En lo concerniente a la enfermedad coronaria realizaría si un estudio de stress y un ecocardiograma. Me planteo si los posibles hallazgos en la CCG van a cambiar conducta, ya que de hallarse enfermedad y ante la necesidad de colocar un stent, hay que tener en cuenta que la paciente prontamente va a tener que ser sometida a una amputación, con lo que va a haber que suspender la doble antiagregación, lo que sabemos implica un riesgo muy alto de estenosis del stent.

Creo muy difícil de decidir en este caso el riesgo beneficio de la utilización de los betabloqueantes ya que seguramente es una paciente con sus coronarias enfermas y alto riesgo de IAM en el perioperatorio, pero al mismo tiempo alto riesgo de ACV asociado a hipotensión. Por lo que es una decisión a tomar en conjunto con el resto del equipo médico. Desde ya que recomendaría el uso de aspirina entre 50 y 100 mg y de estatinas.

Y finalmente en el momento que sea necesario realizar la amputación intentar que la cirugía dure lo menos posible, el uso de anestesia regional, mantener una PAM 80-100 mmHg, una temperatura de 34º, glicemias cercanas a 140 mg/dL, control estricto de los electrolitos y del aporte de fluidos, y profilaxis para TVP.

Ante todo recordar una de los principios fundamentales de la medicina: PRIMUM NON NOCERE, no ser más agresivos que la propia evolución natural de la enfermedad.

Bibliografía

1.     American Diabetes Association. Diabetes 1996 vital statistic. Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1996.

2.     Farreras, Rozman. Medicina interna. 10º Edición, Vol II: cap 234, 1969-75.

3.     Robbins, Cotran. Patología estructural y funcional. 7º edición: cap 24;1201-9

4.     Tennvall G, Apelqvist J, Eneroth M. Cost of deep foot infections in patients with diabetes mellitus. Pharmacoeconomics 2000; 18: 225-238.

5.     Ramsey SD, Newton K, Blough D et al. Incidence, outcome and costs of foot ulcera in patients with diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 382-387.

6.     Trautner C, Haastert B, Spraul M, Giani G, Berger M. Unchanged incidence of lower-limb amputations in a German City, 1990-1998. Diabetes Care. 2001 May;24:855-9.

7.     Trautner C, Haastert B, Giani G, Berger M. Amputations and diabetes: a case-control study. DiabetMed. 2002 Jan;19:35-40.

8.     Criqui, M; Langer, RD; et al. Mortality over a period of 10 years in patients with periphereal arterial disease. NEJM. 1992 Febr; Vol 326: 381-6

9.     Mas J-L, Chatellier G, Beyssen B, et al; EVA-3S investigators. Endarterectomy versus stenting in patients with symptomatic severe carotid stenosis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00190398). N Engl J Med. 2006;355(16):1660-1671.

10.  Yadav JS, Wholey M, Ouriel B, Katsen B, et al. The Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy. (Clinical Trial. Gov number, NCT00231270)

11.  Gurm H, Yadav S, et al. Long Term Results of Carotid Stenting vs Endarterectomy in High Risk Patients. N Engl J Med. 2008; 358 (15): 1572-1579.

12.  W. Clark, Oregon Health and Science University, Portland; W. Brooks, Central Baptist Hospital, Lexington, KY; A. Mackey, Centre Hospitalier Affilié Universitaire de Québec–Hôpital de l’Enfant-Jésus, Quebec City,QC, Canada; M. Hill, A. Buchan, University of Calgary–Foothills Medical Centre, Calgary, AB, Canada, et al. The Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial. (ClinicalTrials.gov number, NCT00004732.)

13.  Thomas G. Brott, M.D., Robert W. Hobson, II, M.D.,* George Howard, Dr.P.H.,et al. Stenting versus Endarterectomy for Treatment of Carotid-Artery Stenosis. N Engl J Med. 2010; 363 (1):11- 23.

14.  North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. N Engl J Med. 1991;325(7):445-453.

15.  European Carotid Surgery Trialists’ Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet. 1998;351(9113):1379-1387.

16.  The Departments of Neurosciences (M.I.C., T.N.T.) and Radiology (Z.R.), Medical University of South Carolina, Charleston; the Department of Biostatistics and Bioinformatics, Emory University Rollins School of Public Health, Atlanta (M.J.L., B.F.L.); et al. Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis (SAMMPRIS). (ClinicalTrials.gov number,NCT00576693.)

17.  Marc I. Chimowitz, M.B., Ch.B., Michael J. Lynn, M.S., Colin P. Derdeyn, M.D., Tanya N. Turan, M.D., David Fiorella, M.D.,et al. Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis. N Engl J Med.2011; 365 (11): 993-1003.

18.  Anthony J. Furlan, M.D. Carotid-Artery Stenting — Case Open or Closed?.   N Engl J Med.  2006; 355 (16): 1726-9.

19.  Stephen M. Davis, M.D., and Geoffrey A. Donnan, M.D. Carotid-Artery Stenting in Stroke Prevention. N Engl J Med. 2010; 363 (1): 80-2.

20.  Joseph P. Broderick, M.D. The Challenges of Intracranial Revascularization for Stroke Prevention. N Engl J Med. 2011; 365 (11): 1054-5.

21.  Diener HC. Antiplatelet agents and randomized trials. Rev Neurol Dis. 2007; 4(4):177-183.

22.  Caplan LR, Fisher M. The endothelium, platelets and brain ischemia. Rev Neurol Dis. 2007;4(3):113-121.

23.  Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). J Am Coll Cardiol 2002; 39:542.

24. Wesorick DH, Eagle KA. The preoperative cardiovascular evaluation of the intermediate-risk patient: new data, changing strategies. Am J Med 2005; 118:1413.

25. Gilbert K, Larocque BJ, Patrick LT. Prospective evaluation of cardiac risk indices for patients undergoing noncardiac surgery. Ann Intern Med 2000; 133:356.

26. Auerbach A, Goldman L. Assessing and reducing the cardiac risk of noncardiac surgery. Circulation 2006; 113:1361.

27. McFalls EO, Ward HB, Moritz TE, et al. Coronary-artery revascularization before elective major vascular surgery. N Engl J Med 2004; 351:2795.

28. Garcia S, Moritz TE, Goldman S, et al. Perioperative complications after vascular surgery are predicted by the revised cardiac risk index but are not reduced in high-risk subsets with preoperative revasuclarization. Circulation Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2:73.

29. Poldermans D, Schouten O, Vidakovic R, et al. A clinical randomized trial to evaluate the safety of a noninvasive approach in high-risk patients undergoing major vascular surgery: the DECREASE-V Pilot Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1763.

30. Schouten O, van Kuijk JP, Flu WJ, et al. Long-term outcome of prophylactic coronary revascularization in cardiac high-risk patients undergoing major vascular surgery (from the randomized DECREASE-V Pilot Study). Am J Cardiol 2009; 103:897.

31. Domanski M, Ellis S, Eagle K. Does preoperative coronary revascularization before noncardiac surgery reduce the risk of coronary events in patients with known coronary artery disease? Am J Cardiol 1995; 75:829.

32. Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al. 2009 ACCF/AHA focused update on perioperative beta blockade incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines. Circulation 2009; 120:e169.

33. POISE Study Group, Devereaux PJ, Yang H, et al. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:1839.

34. Devereaux PJ, Beattie WS, Choi PT, et al. How strong is the evidence for the use of perioperative beta blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2005; 331:313.

35. Fleisher LA, Poldermans D. Perioperative beta blockade: where do we go from here? Lancet 2008; 371:1813.

36. Juul AB, Wetterslev J, Gluud C, et al. Effect of perioperative beta blockade in patients with diabetes undergoing major non-cardiac surgery: randomised placebo controlled, blinded multicentre trial. BMJ 2006; 332:1482.

37. Flu WJ, van Kuijk JP, Chonchol M, et al. Timing of pre-operative Beta-blocker treatment in vascular surgery patients: influence on post-operative outcome. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1922

38. American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, et al. 2009 ACCF/AHA focused update on perioperative beta blockade. J Am Coll Cardiol 2009; 54:2102.

39. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006;355(6): 549-559.

40. Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al; SPARCL Investigators. Effects of intense low-density lipoprotein cholesterol reduction in patients with stroke or transient ischemic attack. Stroke. 2007;38(12):3198-3204.

41. Furberg CD, Adams HP, Applegate WB, et al; Asymptomatic Carotid Artery Progression Study (ACAPS) Research Group. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation. 1994;90(4):1679 1687.