Discusión del caso clínico

Dr. Sebastián García Zamora
 

Vamos a discutir el caso de una paciente de 58 años, etilista de jerarquía, la cual consulta por presentar lesiones en áreas fotoexpuestas, que agrega durante la internación alteraciones a nivel de sus funciones superiores. Además se constata al laboratorio alteraciones en el hepatograma.
Lo primero que me planteo frente a este caso es: ¿qué deberíamos pensar frente a un paciente que consulte por lesiones en áreas fotoexpuestas?
La fotosensibilidad (1)  es una respuesta anormal de la piel a la radiación ultravioleta (UV), la luz visible o ambas. Puede presentarse con un amplio espectro de manifestaciones cutáneas, desde eritema, pápulas, placas, hasta vesículas, ampollas o escamas, pudiendo o no ser pruriginosas.
Estos procesos pueden dividirse básicamente en:
- Fotodermatosis idiopáticas: Son un grupo de desórdenes de causa no clara. Ejemplos de ellos son el prurigo actínico, la urticaria solar y la erupción polimorfa solar, siendo esta última la más frecuente. Debido a que las lesiones suelen ser más leves, aparecen y desaparecen más rápido ante la exposición solar, y no se asemejan a las presentadas por la paciente, descarto este diagnóstico.
- Fotodermatosis debidas a agentes exógenos: estos se dividen en:
   * Reacciones fototóxicas: Mayormente causada por medicamentos: tetraciclinas, tiazidas, quinolonas, AINES especialmente el piroxicam, fenotiazinas especialmente la clorpromazina o la griseofulvina. Dentro de las causas no relacionadas con fármacos se encuentran algunas reacciones por contacto, por ejemplo con algunas plantas o el alquitrán.
   * Reacciones fotoalérgicas: Son reacciones de hipersensibilidad retardada, por lo cual son típicamente eccematosas y pruriginosas. Se deben a agentes tópicos, como cremas solares, agentes antimicrobianos (clorexidina), algunos AINEs tópicos como el diclofenac, e incluso perfumes.
La paciente negaba consumo de fármacos y contacto con cualquiera de estos agentes, lo cual sumado a la localización de las lesiones alejan este diagnóstico.
- Fotodermatosis debidas a agentes endógenos: Porfirias, síndrome de Smith-Lemil-Optiz. Este último es un raro síndrome genético, que se manifiesta en la infancia, por lo cual también lo descarto.
- Dermatosis exacerbadas por la luz: Lupus Eritematoso sistémico o dermatomiositis. La paciente negaba toda patología conocida, y no tenía datos a la anamnesis que nos puedan hacer sospechar ninguna de ellas.
- Genodermatosis fotosensibles raras: Tienen como base un defecto en la reparación del ADN y la inestabilidad cromosómica, y se manifiestan en la infancia. También descarto esto cuadro.

Con lo expuesto hasta ahora, considero un cuadro a considerar son las porfirias.
Las porfirias (2,3) son un grupo de 7 trastornos metabólicos hereditarios de la biosíntesis del hemo. Cada uno resulta de una alteración enzimática específica en la vía de la biosíntesis del hemo. Se las suele dividir en hepáticas o eritropoyéticas, según el órgano donde los precursores del hemo se acumulan; sin embargo la clasificación más práctica es la clínica, separándolas en agudas, cutáneas y en porfirias recesivas raras.
Porfirias agudas: Son autosómicas dominantes y pueden presentarse con crisis agudas que pongan en peligro la vida. Sin embargo, los ataques no son frecuentes ya que la penetrancia genética es baja, alrededor del 20%. Ellas son:
- Porfiria intermitente aguda: NUNCA tiene manifestaciones cutáneas
- Porfiria variegata: la cutánea puede ser la única manifestación hasta en un 60% de los pacientes.
- Coproporfiria hereditaria: manifestaciones cutáneas raras (5%). Los ataques son muy raros antes de la pubertad o después de la menopausia. El pico de incidencia es alrededor de los 30 años. Durante los ataques, una minoría (20-30%) puede tener alteraciones mentales como ansiedad, depresión, desorientación, alucinaciones, paranoia o síndrome confusional.
Porfirias cutáneas:
La porfiria cutánea tarda (PCT) es el tipo más frecuente de porfiria, y se presenta con síntomas cutáneos exclusivamente. Se debe a un déficit en la enzima uroporfirinógeno decarboxilasa (URO-D). Los síntomas aparecen cuando el déficit de URO-D disminuye a menos del 25%. Los factores de riesgo que contribuyen son el abuso de alcohol, el empleo de estrógenos, el HIV y el VHC, entre los más frecuentes. Los pacientes en hemodiálisis tienen un riesgo aumentado de padecer este desorden. Las lesiones se limitan a las áreas fotoexpuestas. La fragilidad cutánea es un hecho marcado, apareciendo lesiones luego de traumas imperceptibles.
La afectación hepática es constante, ya que el hígado es el principal sitio de acúmulo de las uroporfirinas. Esta afectación es normalmente asintomática; los pacientes con PCT y cirrosis tendrían mayor riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma.
Las lesiones cutáneas de todos los tipos de porfirias (4)  son prácticamente indistinguibles entre sí.
El diagnóstico se hace mediante la determinación de porfirinas, en orina o materia fecal; el tipo de porfirinas hallados dependerá de la porfiria que padezca el sujeto. En el caso de las agudas, son el porfobilinógeno (PBG) y ácido 5-aminolevulínico en orina (ALA), y/o las protoporfirinas o coproporfirinas en heces. Para el diagnóstico del tipo de porfiria suele recurrirse a la espectrofotometría plasmática. Durante los períodos de remisión, las concentraciones de porfirina plasmática, urinaria y fecal son generalmente normales.
En el caso de la PCT se encuentran el uroporfirinógeno I/III y las heptaporfirinas en orina, y las isocoproporfirinas y las heptaporfirinas en heces. Debe recordarse que las muestras deben protegerse de la luz.
Porfirias eritropoyéticas congénitas: Excepcionalmente puede observarse en adultos. La piel expuesta al sol experimenta dolor, ardor y prurito, además de las lesiones cutáneas. Ellas son:
- Porfiria eritropoyética congénita de Günther: la más frecuente entre este grupo.
- Porfiria hepatoeritropoyética
- Porfirias hepáticas agudas

Por lo expuesto considero a la  PCT y a la Variegata como diagnósticos posibles, existiendo también la posibilidad de que se trate de una coproporfiria hereditaria, aunque esto último sería mucho más raro.

Siempre que se plantee la posibilidad de que un paciente padezca una PCT, un diagnóstico alternativo son las pseudoporfirias (5), las cuales son indistinguibles tanto clínica como histológicamente. Sin embargo, en este último grupo de patologías la detección de porfirinas en orina es negativo, lo cual establece el diagnóstico diferencial. En el caso de las pseudoporfirias siempre hay una causa subyacente, siendo las más frecuentes los fármacos, como los diuréticos, los AINEs (principalmente el naproxeno, que es la causa medicamentosa más frecuente), los retinoides y algunos antiarrítmicos. También se han descripto asociados a la diálisis o a la asistencia a solárium. Considero a este diagnóstico muy poco probable en el caso de nuestra paciente.

Pero teniendo en cuenta el antecedente de etilismo de la paciente, debemos considerar una patología muchas veces olvidada: la pelagra (6).
Esta afección fue descripta inicialmente por el médico español Gaspar Casal en 1735. Durante más de un siglo se pensó que su etiología era infecciosa, hasta que a principios del siglo pasado Joseph Goldberger realizó una serie de estudios, la mayoría de los cuales no serían aprobados hoy en día por un comité de ética, probando que la causa de esta patología no era infecto-contagiosa (7). Posteriormente se la relacionó con el déficit de niacina o vitamina B3, la cual era conocida desde finales del siglo XIX. La historia de esta enfermedad es aún más rica, pero como comentario solo agregaré que presenta estrecha relación con el consumo de maíz. Hoy sabemos que si bien este cereal no tiene menos niacina que otros, la forma de esta se encuentra ligada hace que nuestro organismo no pueda absorberla, a menos que sea separada generalmente mediante la cocción.
La OMS en 2004 estableció que Sudáfrica tuvo la mayor tasa de mortalidad por pelagra en el mundo (2,28 muertes por millón de habitantes), siendo seguido por Venezuela y Brasil. Lamentablemente prácticamente se carece de datos respecto a la real prevalencia de esta patología.
Actualmente sabemos que la pelagra se debe a un déficit de las coenzimas nicotinamida adenina dinucleótide -NAD- y nicotinamida adenina dinucleótide fosfato -NADP- (las formas activas de la niacina) que intervienen entre otros procesos en la glucólisis, el metabolismo de los aminoácidos y proteínas, y la generación de uniones de fosfato de alta energía, lo que explica que sean los tejidos con alto recambio celular, como la piel y el aparato digestivo, o los de una gran necesidad energética, como el cerebro, los que se vean más afectados por este déficit. La síntesis de NAD y NADP se realiza a través del ácido nicotínico o la niacinamida, que se obtienen por absorción intestinal o a través del aminoácido esencial triptófano. Sin embargo esta última vía es inefectiva, ya que se necesitan 60 gr. de triptófano para producir 1 gr. de niacina.
Clásicamente la pelagra se conoce como la enfermedad de las 3 D: dermatitis, diarrea y demencia, a las que se podría agregar una cuarta D, deceso (muerte) (8). En la actualidad este patrón raramente se produce. Y como las alteraciones neurológicas y digestivas son variadas e inespecíficas (9,10), el diagnóstico suele basarse en las manifestaciones cutáneas.
La manifestación cutánea inicial es la aparición de eritema pruriginoso en el dorso de las manos. La piel posteriormente se torna edematosa y algunos pacientes presentan vesículas y ampollas, las cuales se rompen dejando exulceraciones. Progresivamente, la piel se encuentra liquenificada, hiperpigmentada y con escamas. Las lesiones son más o menos simétricas, localizadas en áreas fotoexpuestas. El dorso de las manos es el sitio más frecuentemente afectado, comunicándose que más del 97% de los pacientes con esta patología presentan lesiones en esta localización, llamadas muchas veces “en guante”. Otro hallazgo típico es el collar de Casal; en una serie de casi mil pacientes, el 76% presentó este signo. Por otra parte alrededor de un tercio de los pacientes tiene afectación de labios, lengua y mucosa oral. La lengua suele mostrar eritema, edema y sequedad, seguido de pseudomembranas y úlceras, y volviéndose finalmente atrófica y despapilada. Queilitis y estomatitis son también frecuentes. También se ha descripto a nivel cutáneo lesiones a nivel de las prominencias óseas, en sitios no necesariamente fotoexpuestos; suelen ser hiperqueratósicas e hiperpigmentadas, lo cual teóricamente no se observaría en casos de pelagra inducida por fármacos, ni en la enfermedad de Hartnup. Algo similar ocurriría con la afectación perineal.
Aunque de forma leve, casi siempre existe clínica extracutánea. Sin embargo en una serie de 7 pacientes (6), ninguno refirió espontáneamente las manifestaciones extracutáneas, probablemente porque no las relacionaban con las alteraciones cutáneas, o porque eran leves y no les daban importancia. Esto resalta la importancia de interrogar positivamente respecto a la presencia de estos hallazgos
Las manifestaciones gastrointestinales consisten en pérdida del apetito, indigestión y dolor abdominal. Puede haber glositis y enteritis, pudiendo presentar náusea, vómito y diarrea que a su vez provocan malabsorción.
Las manifestaciones neurológicas por lo general ocurren de forma tardía (11). El insomnio, la fatiga, depresión y el nerviosismo son quejas frecuentes. La exploración física puede mostrar confusión con demencia, apatía, rigidez con rueda dentada y alteraciones en la memoria. La psicosis que llegan a presentar estos pacientes puede confundirse con otras enfermedades.
Un trabajo japonés (12)  donde realizaron necropsias a 74 pacientes alcohólicos, encontraron que 20 de estos presentaron signos de pelagra, diagnóstico que no se sospechó mientras se encontraban vivos principalmente por la falta de lesiones cutáneas, lo cual posiblemente se debió a la falta de exposición a la luz solar de estos sujetos. A este fenómeno se lo ha denominado “pellagra sine pelle agra”. Cabe destacar que estos pacientes fueron ingresados con el diagnóstico de delirium tremens; todos se encontraron confusos, y la mayor parte de ellos presentaron alucinaciones visuales, alteraciones de la marcha, insomnio, signos de extrapiramidalismo y temblores. Otros hallazgos fueron ansiedad, excitación, depresión, incontinencia esfinteriana, polineuropatía y convulsiones. En esta serie, la hiperreflexia de miembros inferiores fue frecuente, salvo entre quienes padecían neuropatía periférica previa.
Actualmente el alcoholismo es el principal factor de riesgo para presentar pelagra. Si bien esta patología puede presentarse en otros contextos, esto es infrecuente. Es interesante destacar que en el caso del alcoholismo éste no solo provoca malnutrición y malabsorción, sino también utilización inadecuada del ácido nicotínico por el hepatocito.
Causas infrecuentes de pelagra son las transgresiones alimentarias (principalmente anorexia nerviosa), sindromes malabsortivos (especialmente enfermedad de Crohn), o asociado a un síndrome carcinoide o en casos de enfermedad de Hartnup (desorden metabólico raro de presentación en la niñez debido a la alteración del trasporte de determinados aminoácidos, entre ellos el triptófano).
Si bien se ha relacionado al HIV con una depleción de los niveles de NAD intracelular, no se ha demostrado una mayor incidencia de pelagra entre estos pacientes.
No hay marcadores bioquímicos de utilidad para el diagnóstico. La existencia de hipoproteinemia o un síndrome malabsortivo podrían apoyar el diagnóstico. Se ha sugerido que niveles alterados de 50H indolacético en orina de 24 hs podría ser un marcador de pelagra, y en caso de un aumento de los mismos podría deberse a un tumor carcinoide, que es un predisponente conocido de pelagra. Sin embargo no hay valores establecidos.
Un autor estudió la presencia de metabolitos de niacinamida en orina en sujetos de Angola; si bien se encontraron disminuidos en quienes padecían pelagra, esto se observo también en casi el 30% de los sujetos sin dicha afección.
Por tanto el diagnóstico es meramente clínico, y se confirma mediante la reversión del cuadro luego del tratamiento específico. Este consiste en reponer nicotinamida. El ácido nicotínico puede provocar alteraciones intestinales, hiperuricemia y trastornos vasomotores. Además se sugiere suplementar concomitantemente con cinc, piridoxina y magnesio, ya que son cofactores que actúan en la vía de síntesis de la niacina. Se ha planteado que otras vitaminas del grupo B como la tiamina y la rivoflavina también intervendrían en el metabolismo del triptófano. Además, dieta rica en proteínas y calorías. Las alteraciones neurológicas desaparecen en 24 a 48 hs, pero las dermatológicas pueden tardar de 3 a 4 semanas

En este momento de la discusión me planteo si una mujer de 58 años sin contacto con el sistema de salud, no podría tener en realidad una neoplasia.
Las manifestaciones cutáneas relacionadas con neoplasia incluyen desordenes no malignos que ocurren sobre la piel, es decir que se trate de un paraneoplásico; neoplasias primarias de piel; o que las lesiones representen la infiltración de células malignas en la piel, ya sean metástasis o invasión loco-regional. Esto último claramente lo descarto por no corresponderse con las lesiones que presenta la paciente en cuestión.
Respecto a la posibilidad de que estas sean manifestaciones paraneoplásicas, resulta interesante conocer los postulados de Curth (13):

• La neoplasia y la enfermedad cutánea son de manifestación simultánea.
• La neoplasia y la enfermedad cutánea tienen un curso paralelo.
• La relación entre la enfermedad cutánea y la neoplasia es específica.
• Según estudios de casos y controles, existe una relación estadísticamente significativa entre la neoplasia y una enfermedad cutánea específica, y/o
• Asociación genética entre la neoplasia y la enfermedad cutánea específica.

De los cuadros paraneoplásicos, el único que presenta similitudes con las manifestaciones dermatológicas de la paciente es el eritema necrolítico migratorio (14). En este las lesiones son al principio eritematosas, con algunas pápulas y escamas; los bordes son arciformes y se van extendiendo paulatinamente. En el centro de la lesión eritematosa pocos días después aparecen ampollas que al romperse son reemplazadas por erosiones y costras. Sin embargo, las lesiones se suceden migrando de sitio, y ocurren alrededor de los orificios corporales, en áreas de flexión y en zonas acras. Además se ve habitualmente asociado a tumores pancreáticos productores de glucagón (glucagonoma). En contra de este diagnóstico, además de la falta de migración de las lesiones y que no haya afectación periorificial, la paciente no ha perdido peso ni presentó alteraciones en la glucemia. Por tanto lo considero un diagnóstico muy poco probable.
De las neoplasias primarias en piel, creo que las únicas que presenta alguna similitud es el linfoma cutáneo (15). Estos son procesos linfoproliferativos malignos cuya primera manifestación son lesiones cutáneas, sin existir enfermedad extracutánea en el momento del diagnóstico, pudiéndose observarse afectación ganglionar o visceral en el curso de la enfermedad. Los linfomas cutáneos ocupan el segundo lugar en frecuencia entre los linfomas no Hodgkin extranodales, siendo solo superados por los gastrointestinales. El 65% corresponden a linfomas T, el 25% a linfomas B y el resto a linfomas NK y precursores. Aparecen especialmente entre los 40 y los 60 años, y las formas más frecuentes son la Micosis Fungoides (50% de todos los linfomas cutáneos) y el síndrome de Sézary. Las lesiones cutáneas varían de acuerdo a cada linfoma específico, pero suelen predominar en tronco.
Considero a éste un diagnóstico poco probable. Sin embargo, debido a la gravedad del mismo me parece adecuado descartarlo teniendo en cuenta que cobraría mayor relevancia en caso de no lograr arribar a otro diagnóstico.

La siguiente pregunta que planteo es: ¿cómo interpretamos la desorientación temporoespacial y las ideas paranoides de la paciente?
Para responder a este interrogante, creo que debemos tener en cuenta dos cosas: por un lado, el antecedente de etilismo de la paciente; y por otro, las patologías que hemos enumerado anteriormente.
Si el cuadro se tratara de una porfiria aguda, esta podría explicar las manifestaciones neurológicas. Sin embargo, debemos considera una amplia variedad de desórdenes psiquiátricos relacionados con el consumo excesivo de alcohol (16,17). Es bien conocido que el abandono o la disminución del consumo excesivo de alcohol puede dar lugar a una serie de síntomas habitualmente englobados dentro del llamado “síndrome de abstinencia”, el cual puede causar: temblores, alucinaciones, convulsiones o delirium tremens. Las alucinaciones son frecuentes, y suelen ocurrir estando el paciente consciente; son mayormente visuales, aunque pueden ser también olfatorias, táctiles o auditivas. Suelen aparecer 10 a 30 hs luego de la última ingesta, y habitualmente se acompañan de insomnio e hiperactividad; raramente se prolongan más de algunos días.
Otros cuadros son:
- Delirium tremens.
- Encefalopatía de Wernicke y el síndrome de Korsakoff (déficit de tiamina)
- Pelagra
- Encefalopatía hepática (ver discusión de la Dra Ortiz del Seminario Central del 16-12-2010).
- Enfermedad de Marchiafava-Bignami: es una rara complicación del alcoholismo, donde ocurre una desmielinización del cuerpo calloso.
Pero ahora me pregunto, ¿cuál es el mayor de los problemas que presenta esta paciente?
Creo que claramente no son, ni sus alteraciones cutáneas ni las alteraciones neurológicas, las cuales revirtieron durante la internación. Considero que el principal problema es el alcoholismo.
Repasando algunas cifras…
En nuestro país, según cifras del INDEC publicadas en el año 2005, el consumo episódico de riesgo de alcohol entre mayores de 18 años, definido como consumir 5 o más tragos de cualquier bebida alcohólica por día fue del 29,2%. Esta cifra fue del 39,1% entre varones y del 11,5% entre mujeres.
En la provincia de Santa Fe el total fue del 30,5%. El porcentaje de consumo fue directamente proporcional al menor nivel de instrucción.
El consumo regular de riesgo de alcohol, considerado en las mujeres como más de un trago/día, y entre los hombres como más de dos tragos/día fue del 19,5% entre el total de encuestados, 20,3% entre hombres y 18,1% entre mujeres; en nuestra provincial el porcentaje total de consumo fue del 25,6%. Nuevamente fue mayor a menor nivel de instrucción (los datos se obtuvieron de localidades con 5000 habitantes o más).
En Estados Unidos, según el CDC en 2004, el alcohol fue la 3ra causa de muerte prevenible. Dicha entidad estimó el número de muertes atribuidas al alcohol en aproximadamente 75.766 en el año 2001, y 2.300.000 años de vida potencialmente perdidos en el mismo período de tiempo. De las muertes, el 46% se debió a patologías crónicas y el 54% a eventos agudos.

Por último, creo que las alteraciones en el hepatograma se deben a la esteatosis que padece la paciente, cuya etiología más probable es la etílica.

En definitiva estamos frente a una paciente etilista, que consulta por alteraciones cutáneas, agregando alteraciones neuropsiquiátricas transitorias. Frente a esto creo que lo más probable es que se trate de una pelagra, sin poder descartar que el cuadro neurológico sea exclusivamente debido al etilismo.
Sin embargo, más allá de la resolución del cuadro agudo, estoy convencido que los mayores esfuerzos deben ser dirigidos a intentar lograr el abandono de su alcoholismo, a fin de intentar prevenir complicaciones a futuro aún más graves.

Referencias bibliograficas:
1- Kim JJ, Lim HW. Evaluation of the photosensitive patient. Semin Cutan Med Surg. 1999 Dec;18(4):253-6.
2- Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet. 2010 Mar 13;375(9718):924-37
3- Muñoz C, Herrero Mateu C. Porfirias cutáneas. Med Cutan Iber Lat Am 2005; 33(5): 193-210.
4- Melito VA, Rossetti MV, Parera VE, Batlle A. Porfirias poco frecuentes. Casos detectados en la población argentina. Rev Argent Dermatol 2006; 87: 248-263.
5- Fevang SA, Kroon S, Skadberg Ø. Pseudoporphyria or porphyria cutanea tarda? Diagnostic and treatment difficulties. Acta Derm Venereol. 2008;88(4):426-7.
6- Piqué-Duran E, Pérez-Cejudo JA, Cameselle D, Palacios-Llopis S, García-Vázquez O. Pellagra: A Clinical, Histopathological, and Epidemiological Study of 7 Cases. Actas Dermosifiliogr. 2011 Jul 5.
7- Wan P, Moat S, Anstey A. Pellagra: a review with emphasis on photosensitivity. Br J Dermatol. 2011 Jun;164(6):1188-200.
8- Burnett CT, Lim HW. The photosensitive patient: could it be pellagra? Br J Dermatol. 2011 Jun;164(6):1178-9.
9- Medina Castillo D, Schwartzberg JS. Pelagra: Presentación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua • Vol. 15, Núm. 3. Sep-Dic 2006
10- Hiraga A, Kamitsukasa I, Araki N, Yamamoto H. Hoarseness in pellagra. J Clin Neurosci. 2011 Jun;18(6):870-1. Epub 2011 Apr 19.
11- P. Linares Torres, V. Casal Esteban, F. J. Barbado Hernández, C. Castañón López. Encefalopatía pelagroide en el alcohólico crónico. Emergencias. Vol. 10, Núm. 4, Julio-Agosto 1998
12- Ishii N, Nishihara Y. Pellagra among chronic alcoholics: clinical and pathological study of 20 necropsy cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1981 Mar;44(3):209-15.
13- Thiers BH, Sahn RE, Callen JP. Cutaneous manifestations of internal malignancy. CA Cancer J Clin. 2009 Mar-Apr;59(2):73-98. Epub 2009 Mar 3.
14- van Beek AP, de Haas ER, van Vloten WA, Lips CJ, Roijers JF, Canninga-van Dijk MR. The glucagonoma syndrome and necrolytic migratory erythema: a clinical review. Eur J Endocrinol. 2004 Nov;151(5):531-7.
15- Rueda X, Cortés C. Linfomas cutáneos. Rev Asoc Col Dermatol. Volumen 16, número 2, junio de 2008, pág. 143-158
16- Greenberg DM, Lee JW. Psychotic manifestations of alcoholism. Curr Psychiatry Rep. 2001 Aug;3(4):314-8.
17- Cook CC, Hallwood PM, Thomson AD. B Vitamin deficiency and neuropsychiatric syndromes in alcohol misuse. Alcohol Alcohol. 1998 Jul-Aug;33(4):317-36.