Discusión del caso clínico

Dr. Sebastián García Zamora

La cetoacidosis diabética (CAD) y el estado hiperosmolar no cetósico (EHNC) son considerados los extremos del espectro de las manifestaciones de las descompensaciones de la regulación de la glucemia en la diabetes. Los criterios diagnósticos de cada una de las entidades se resumen en el siguiente cuadro.

Ambas se producen a partir de una reducción del efecto de la insulina circulante, lo cual ocasiona la liberación de las hormonas de contrarregulación: principalmente el glucagón, pero también las catecolaminas, el cortisol y la hormona de crecimiento. Esta respuesta hormonal lleva a un aumento de la producción hepática y renal de glucosa, con una disminución de la utilización de la misma por los tejidos periféricos (músculo, hígado y adipocitos), lo que conduce a la hiperglicemia, lipólisis y la liberación de cuerpos cetónicos por el hígado.
En el EHNC la insulina no es suficiente para lograr una adecuada utilización de la glucosa por los tejidos; sin embargo es capaz de detener la lipólisis (se calcula que se necesita para ello tan solo 1/10 de la concentración necesaria para actuar sobre los tejidos periféricos) y la consecuente liberación de cuerpos cetónicos.
En ambos casos la glucosuria lleva a la diuresis osmótica y a la deshidratación (2).

Al presentarse la paciente con un EHNC es lícito sostener que, al menos en dicho momento, contaba con cierto nivel de insulina endógena circulante.Por otra parte, el hecho de poseer una HbA1c de 14 nos permite confirmar el diagnóstico de diabetes.
Ahora bien, el paso siguiente es intentar establecer qué tipo de diabetes padece la paciente.

En los países desarrollados, la diabetes tipo 2 representa alrededor del 80% de los casos de esta enfermedad, mientras que la tipo 1 sólo el 5% al 10%; siendo los restantes debido a etiologías menos frecuentes.
En el siguiente cuadro se resume la clasificación actual de diabetes por la Asociación Americana de Diabetes (3).

Clasificación etiológica de la diabetes:

La diabetes tipo 1 se caracteriza por la destrucción de las células β del páncreas, llevando a un déficit absoluto de insulina. Esto habitualmente es debido a la destrucción autoinmune de dichas células.
Actualmente es posible la determinación de anticuerpos anti-islotes (ICA), los anticuerpos anti-descarboxilasa del ácido glutámico (anti-GAD), anticuerpos anti-insulina y anticuerpos anti-tirosina fosfatasa IA2. Su positividad confirma el diagnóstico de diabetes tipo 1 inmunomediada (1A). La sensibilidad y especificidad de cada uno de los anticuerpos se presenta en el siguiente cuadro. Debe recordarse que alrededor de 1-2% de la población general podría tener anticuerpos positivos, sin padecer de diabetes (4).

Por otra parte, cabe destacar que los anticuerpos ICA declinan con el tiempo; de ahí que se prefiera a los anti-GAD en la práctica diaria. En ocasiones estos anticuerpos resultan negativos, englobándose a estos sujetos dentro del grupo de diabetes tipo 1 idiopática.
Este tipo de pacientes desarrolla cetoacidosis si no reciben insulina.
Debemos recordar que la paciente inicialmente requirió una dosis muy pequeña de insulina para revertir el cuadro inicial, y se presentó como un EHNC, lo que sería  coincidente con una diabetes tipo 2.
Sin embargo, la paciente es joven, delgada, no tiene antecedentes familiares de diabetes, actualmente se encuentra con requerimiento creciente de insulina, y si bien es raro se han descripto casos de DBT tipo I que se presentan con EHNC (5, 6), por lo que me inclinaría a pensar en una DBT tipo I.

Desde el descubrimiento de los anticuerpos contra antígenos de las células β del páncreas se observó que algunos adultos clasificados como diabéticos tipo 2 en realidad podrían tener diabetes tipo 1. A este tipo de diabetes se la ha llamado en ocasiones LADA (del inglés Latent Autoinmune Diabetes in Adults). Estos pacientes responden menos a la dieta y a los antidiabéticos orales.
Un trabajo postuló que 5 criterios clínicos predecirían la presencia de anticuerpos positivos entre pacientes con aparente diabetes tipo 2: la edad menor a 50 años, síntomas de hiperglicemia, un IMC menor a 25 kg/m2 y la historia personal o familiar de enfermedades autoinmunes. La presencia de 2 o más de ellos tendría una sensibilidad del 90% y una especificidad del 71% (7).
Sin embargo, la utilidad de diferenciar a los pacientes con LADA de los diabéticos tipo 2 es cuestionada y algunos expertos plantean que esto tendría un rol preponderante en la investigación pero no en la práctica cotidiana (8).
La edad y la ausencia de anticuerpos y de antecedentes familiares de la paciente, permiten descartar clínicamente que el cuadro se trate de un LADA.

Un aspecto a tener en cuenta es que, a pesar de lo taxativo de las clasificaciones, en ocasiones las manifestaciones de diabetes tipo 1 y 2 presentan cierto grado de superposición. Por ejemplo, algunos diabéticos tipo 1 tienen coincidentemente elementos fisiopatológicos de diabetes tipo 2; este es el subgrupo de diabéticos tipo 1 (un 20-30%) que desarrollan sobrepeso u obesidad con el tratamiento insulínico, debido principalmente a una resistencia a la acción de esta hormona.
Por otra parte, existe un grupo de diabéticos fenotípicamente similares a los diabéticos tipo 2, pero que debutan o presentan durante su evolución un cuadro de cetoacidosis. Habitualmente su comportamiento ulterior también remeda al de los tipo 2, pasando meses o años sin requerimiento de insulina y empleando antidiabéticos orales. Estos suelen quedar fuera de la clasificación de la ADA (3), y se los ha englobado dentro del grupo llamado “Ketosis prone diabetes” (diabetes propensa a la cetosis) (9,10). Este término en realidad abarca más entidades, y para lo cual se desarrolló la clasificación “AB”: los divide en 4 grupos de acuerdo a la presencia o no de autoanticuerpos, y según el funcionamiento de las células β.
En contra de que la paciente pertenezca a este subgrupo está el hecho de no haberse presentado con una CAD, y además la edad de presentación suele ser mayor.

Un cuadro recientemente descrito es la diabetes tipo 1 fulminante (11). Se caracteriza por una destrucción de células β extremadamente rápida. Los síntomas de hiperglicemia tienen un promedio de 4 días, y suelen acompañarse de cuadro de vías aéreas superiores o síntomas gastrointestinales en días previos. La HbA1c tiene valores cercanos al normal. El cuadro suele presentarse como CAD, ocasionalmente asociado a embarazo. El péptido C es indetectable  y los anticuerpos son negativos. Se plantea que sería una variante acelerada de la diabetes tipo 1 no inmunomediada. Tampoco corresponde al cuadro de la paciente.

La diabetes tipo 2 es la forma más frecuente de diabetes, caracterizándose por grados variables de deficiencia y resistencia a la insulina. Muchos diabéticos tipo 2 pierden con el tiempo la funcionalidad de las células β del páncreas, requiriendo insulina para controlar su enfermedad.
Existen cada vez más reportes de niños y adolescentes en quienes su enfermedad debutó como un EHNC (2), como es el caso de la paciente en discusión. La mayoría, aunque no todos, son pacientes obesos, y existen grandes similitudes con el mismo cuadro de los adultos. Este nos hace considerar que la paciente podría ser en realidad una diabética tipo 2. En contra de esto, como mencioné anteriormente tenemos el fenotipo de la paciente, la falta de antecedentes familiares de diabetes y la ausencia de signos clínicos sugerentes de resistencia a la insulina.
Sin embargo, debe señalarse que al calcular el índice triglicéridos/HDL, este fue de 4,2. Un trabajo postuló que un cociente mayor a 3 sería un indicador de resistencia a la insulina (12).

Existe otro grupo de patologías que creo oportuno considerar como causa de diabetes en la paciente, que son las diabetes del adulto de inicio juvenil, también llamadas MODY (madurity onset of diabetes of the young). Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades monogénicas, con al menos 6 variantes, y que se caracterizan por grados variables de disfunción de las células β. Se estima que representan etiológicamente del 1% al 2% del total de pacientes con diabetes.
Los pacientes con MODY suelen tener una o más de las siguientes características (13): historia familiar de diabetes (de cualquier tipo), inicio de la diabetes entre la segunda y quinta década, no dependencia de la insulina (aunque pueda ser necesaria para un control óptimo), ausencia de características de resistencia a la insulina y ausencia de anticuerpos anti-células β.
Se estima que un 80% de los pacientes con MODY en el Reino Unido se encuentran mal diagnosticados como diabetes tipo 1 o 2. Al mismo tiempo se ha comunicado un retraso promedio de 13 años desde el diagnóstico de diabetes hasta el diagnóstico genético de MODY.
El diagnóstico se hace mediante test genéticos de secuenciación de genes (13,14). Los tipos más frecuentes varían entre las distintas regiones, pero suelen ser el MODY tipo 1 y tipo 3.

A modo de resumen se describe en el siguiente cuadro, los aspectos más importantes de los principales diagnósticos planteados.

Un comentario especial merece el péptido C. Esta es una hormona co-secretada con la insulina a partir de las células β, y puede medirse en sangre y orina. Si bien puede ser un indicador de gran utilidad, debe tenerse en cuenta que su valor disminuye cuando se emplea próximo al diagnóstico de diabetes, dado que aún se conserva algo de producción endógena de insulina (15). Se ha sugerido que un péptido C mayor a 0,2 nmol/L fuera del período de “luna de miel” de un diabético tipo 1 (es decir, los primeros meses posteriores al diagnóstico, donde el requerimiento insulínico es menor) serían sugestivos de MODY.
Actualmente se sabe también que el péptido C tiene un rol biológico muy activo, desempeñaría un papel importante en la regulación de la función endotelial, y estaría implicado en la patogenia de la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía diabética.
Respecto a su dosaje, un trabajo (16) postuló que si bien esto puede hacerse en ayunas o bajo estimulación con glucagón, el dosaje al azar sería el de mayor rédito diagnóstico. Usando un punto de corte de 0,5 nmol/L obtuvieron un valor predictivo positivo de 96% y un likehood ratio de 22,6 para predecir la reserva de insulina endógena (17).

En este momento podríamos preguntarnos cuál es el rol que puede haber jugado el que la paciente se haya mudado recientemente del campo a la ciudad, entendiendo a esto como un evento potencialmente estresante.
Tradicionalmente se ha sostenido que entre los diabéticos tipo 1 suele haber algún factor psicoemocional desencadenante de la enfermedad. En el caso de la paciente, debió mudarse de manera forzosa una semana previa al ingreso hospitalario.
En el año 2004 se publicó una revisión (18) que reunió 9 trabajos que analizaron este tópico: se compararon sujetos con diagnóstico reciente de diabetes con controles macheados, y todos concluyeron que no había diferencias significativas entre la cantidad de eventos estresantes en ambos grupos. Sin embargo nuevos trabajos (19,20) siguen argumentando a favor de que los eventos estresantes desempeñarían un rol en la fisiopatogenia del comienzo de la enfermedad.
Independientemente de la postura adoptada, es innegable que los factores estresantes, ya sean endógenos o exógenos, influyen fuertemente en los pacientes diabéticos. De esta manera, detectar los mismos puede ser una oportunidad para intervenir, facilitando el manejo ulterior de estos pacientes.
Con respecto a las intervenciones tendientes a mejorar el manejo de estos pacientes, hay otro elemento que influye considerablemente sobre este punto, y sobre el cual cada vez hay cada vez mas publicaciones, surgiendo el término: “alfabetismo en salud” (Health Literacy).
Frecuentemente se nos plantea la duda de si el paciente que tenemos enfrente realmente comprende lo que le explicamos o indicamos. El alfabetismo en salud se define como “el grado en el cual los individuos tienen la capacidad para obtener, procesar y comprender información básica en salud y los servicios necesarios para tomar decisiones de salud apropiadas” (21).
En el caso de nuestra paciente resultan evidentes las limitaciones que posee al respecto.
Numerosas escalas se han desarrollado para ayudar a identificar esto (22,23). Asimismo, algunos estudios han intentado validar preguntas que de forma aislada nos permitan predecir este problema (24,25).
Independientemente de la estrategia empleada, detectar problemas en esta área resulta de vital importancia ya que se encuentra bien establecido que estos pacientes suelen tener mayor riesgo de hospitalización, mayor duración de las mismas, mayores consultas a la guardia, menor grado de independencia, peor conocimiento de su enfermedad y mayor dificultad para lograr una adecuada adherencia a los tratamientos, entre otros aspectos de relevancia (26, 27,28).
Si bien no se encuentra estandarizado como abordar este problema (28), se ha propuesto el emplear un lenguaje más sencillo, chequear específicamente la comprensión de las indicaciones, reforzar las mismas con material visual (29) y realizar entrevistas más prolongadas (28,30).

Para finalizar creo necesario realizar el dosaje de anticuerpos anti-GAD y de péptido C para aproximarnos más al diagnóstico etiológico de la paciente.
Sin embargo me inclino a pensar que los diagnósticos más probables son una diabetes tipo 1 o un MODY.
Si bien en este momento probablemente no se realicen cambios en la terapéutica (insulinoterapia), diferenciar ambas entidades podría tener impacto en el manejo futuro de la paciente, como así también en el abordaje del grupo familiar.

Bibliografía
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