Discusión del caso clínico

Dra. Mariana Orive

Lista de problemas:
Paciente joven con:
Historia de artralgias, fiebre y rash, interpretado como Still crónico.

1. Tratamiento prolongado con corticoides, metotrexate y agentes biológicos.
2. Síndrome nefrótico por Amiloidosis Secundaria.
3. IRC en hemodiálisis.
4. Fiebre.
5. Ex. físico: tumoración cervical - esplenomegalia - lesiones ampollares en boca – facies de luna llena
6. Laboratorio: anemia ferropénica- desarrollo de pancitopenia – laboratorio inmunológico negativo

Para abordar este caso me propongo evaluar los siguientes puntos:
1) ¿Estamos ante un caso de síndrome de Still crónico?
2) Ante el diagnóstico de amiloidosis secundaria, ¿cómo continuar con el tratamiento de la enfermedad de base? ¿Qué esquema inmunosupresor sería el más adecuado?  ¿Es necesario profundizar en el estudio de la tumoración cervical o la podemos justificar como producto de una amiloidosis secundaria?
3) ¿Cuál podría ser la etiología de las lesiones en boca?
4) ¿Cómo debemos interpretar el cuadro febril actual?
5) ¿Cuál es el origen de la pancitopenia?

La enfermedad de Still fue descripta por primera vez por George Still en 1896. Se caracteriza por la presencia de fiebre, rash evanescente y artritis. Su diagnóstico es clínico. Hay que tener en cuenta los criterios de YAMAGUCHI (1):
MAYORES
-Fiebre de 39° que dura más de 1 semana.
-Artritis o artralgias de más de 2 semanas (predominantemente en rodillas, muñecas y hombros).
-Rash macular o maculopapular no pruríginoso asalmonado, predominante en tronco y extremidades, generalmente acompañando la fiebre
-Leucocitosis (mayor a 10.000 mm3) con un porcentaje de PMN mayor a 80%
MENORES
-Odinofagia
-Adenopatías
-Esplenomegalia
-Aumento de enzimas hepáticas (GTP/LDH)
-FR y FAN negativos

Cuando se cuenta con 2 o mas criterios mayores la sensibilidad es de 96% con una especificidad de 92%.
Los niveles altos de ferritina se observan hasta en un 70% de los casos, generalmente con niveles mayores a 3000. Este reactante puede ser útil para monitorizar el tratamiento.
El paciente en discusión presenta todos los criterios mencionados y no presentaba un diagnóstico alternativo, por lo que considero al Still un diagnostico probable.
En cuanto al curso clínico de la enfermedad, existe un patrón monofásico (con duración de los síntomas menor a 1 año) que generalmente responde rápidamente a la administración de corticoides y AINES; un patrón intermitente (con brotes y remisiones completas) y un patrón crónico (en el cual la enfermedad esta persistentemente activa),  siendo este último patrón el presentado por el paciente en discusión.
Respecto al tratamiento, las formas severas y crónicas tienen indicación de iniciar corticoides a dosis inmunosupresoras. De no lograrse el control de la enfermedad deben asociarse a agentes biológicos, con o sin metrotexate (MTX). Los agentes biológicos que se usan en este escenario son:
-Anti TNF (etanercept, infliximab y adalimumab)
-Antagonistas del receptor de IL1 (anakinra)
-Ac monoclonales (rituximab)
Otro tema a considerar, es la amiloidosis secundaria que presenta el paciente. Esta es una enfermedad que suele presentarse  en el contexto de enfermedades inflamatorias crónicas. En cuanto al síndrome de Still, esta complicación se presenta entre el 4 y el 7 % a los 15 años de seguimiento (2), pero puede ocurrir aún en fases tempranas de la enfermedad. Se produce por depósitos extracelulares de fragmento de amiloide A, la cual es una proteína con función de reactante de fase aguda. El bazo siempre se encuentra afectado en la amiloidosis secundaria (presentado el 60%de los pacientes esplenomegalia).  También pueden verse afectado el hígado, riñón, glándulas adrenales y el tracto gastrointestinal. El riñón se ve afectado en un porcentaje cercano al 80%, y lo más característico es que se presente como un síndrome nefrótico por afectación glomerular. Sin embargo, existen casos en los que se presenta con falla renal progresiva, escasa proteinuria y sedimento, sin demasiadas particularidades. El pronóstico de esta enfermedad esta determinado por la capacidad de lograr la reducción de los niveles de amiloide circulante, lo que logra un aumento de la supervivencia (9). Sin tratamiento, esta patología lleva a la IRC terminal, a la falla cardiaca y a un aumento de la incidencia de infecciones, perforación intestinal y sangrando gastrointestinal.  La estabilización de la causa subyacente que produce la enfermedad puede llevar a una reducción en la proteinuria y mejoría de la función renal.
El tratamiento de elección consiste en el control de la patología de base.
La colchicina se usa como profilaxis en algunas enfermedades para prevenir la amiloidosis secundaria, pero no está  demostrada la efectividad en pacientes con IRC terminal, y no tiene utilidad una vez que se ha instalado el síndrome nefrótico  Su uso más frecuente es en la fiebre mediterránea familiar, pero también puede usarse en enfermedades inflamatorias intestinales y en la enfermedad de Behcet.
Agentes citotóxicos como MTX, ciclofosfamida, azatioprina y especialmente el clorambucilo han demostrado utilidad en la amiloidosis tipo AA (4). Este último citado, ha sido descripto en numerosos estudios (5) demostrando efectividad. En un estudio finlandés se siguieron 79 pacientes con diagnostico de amiloidosis secundaria a artritis crónica juvenil que se trataron con clorambucilo con una duración media de tratamiento de 7 meses. El 45% de los pacientes con amiloidosis mejoraron la proteinuria. Sin embargo no se recomienda su uso a largo plazo por la aparición de efectos adversos, principalmente hematológicos.
El tratamiento anti-citoquina con terapia biológica puede frenar la actividad inflamatoria, pudiendo impactar en el desarrollo de la amiloidosis. Hay estudios que probaron el uso de etanercept  en esta patología solo o asociado a drogas modificadoras de la enfermedad reumática. En un estudio de 9 pacientes, se logró una disminución de la proteína sérica amiloide en 7 pacientes  (6). Este fármaco también ha sido usado en AR con amiloidosis asociada demostrando una reducción de la proteinuria y disminución de la concentración sérica de proteína sérica amiloide (7). Otro interesante estudio evalúa el uso de infliximab y etanercept en artritis inflamatorias con amiloidosis asociada en 15 pacientes, en el cual se logró remisión completa de la proteinuria en 3 pacientes y disminución de la misma en 5 pacientes, mientras que 7 pacientes no tuvieron buena respuesta.
El tratamiento con anti TNF presenta efectos adversos que deben ser tenidos en cuenta, como la aparición de cefalea, infecciones y neoplasias. El uso de esta medicación aumenta la incidencia de micosis sistémica, sepsis bacteriana, e infección por micobacterias. En cuanto al desarrollo de neoplasias, lo mas frecuente son los linfomas, tanto Hodgkin como no Hodgkin.
Considerando la agresividad de la amiloidosis en nuestro paciente, que lo ha llevado a la insuficiencia renal terminal, mostrando además signos ecocardiográficos precoces de afectación amiloide cardiaca, considero que el tratamiento para control de la enfermedad de base debe ser agresivo, incluiyendo corticoides, agentes biológicos y metotrexate. Debido a que se trata de un paciente inmunosuprimido severo, considero necesario un control clínico frecuente, inmunizaciones adecuadas, realización precoz de un acceso definitivo de diálisis y control estricto de eventuales focos infecciosos (ej. controles dentales, screening para VHB y TBC).
En cuanto a la masa cervical del paciente, que presenta evolución crónica y  características tomográficas de infiltración amiloidea, no profundizaría en su estudio.

Con respecto a las lesiones orales que presenta el paciente, su origen podría corresponder:
- Infección viral: por virus herpes simple, varicela-zoster o epstein-barr,  que adopten una presentación clínica más agresiva debido al estado de inmunosupresión.
- Infección bacteriana :que cause gingivoestomatitis ulcero necrosante (flora dental), como sífilis, TBC, lepra y la neisseria gonorreae.
- Infección micótica: por candida albicans o  histoplasma capsulatum. Esta última en general se presenta como nódulos ulcerados muy dolorosos, pero también puede presentarse como ulceras. Las lesiones deben biopsiarse para confirmar el diagnóstico.
- Inducidas por fármacos: Es amplia la lista de drogas que pueden producirla. Entre las que el paciente estaba expuesto se encuentran el metotrexate y con menor frecuencia el etanercept y tocilizumab.
Dentro de los cuadros producidos por fármacos, una entidad que merece consideración es el Síndrome de Stevens Johnson. Este se inicia súbitamente con la aparición de ulceraciones extensas que suelen producir costras hemorrágicas en los labios. En ocasiones las lesiones abarcan casi la totalidad de la mucosa y puede acompañarse de fiebre. Puede limitarse a la mucosa bucal o comprometer otras mucosas y la piel. En ausencia de las lesiones cutáneas se recomienda la toma de biopsia para descartar otras etiologías. El tratamiento por lo general es sintomático mediante el uso de antisépticos, dieta blanda e identificar posibles agentes desencadenantes a fin de evitarlos. En casos graves deben emplearse dosis intermedias o altas de prednisona diarias durante una o 2 semanas. Suele resolverse en 4 a 6 semanas.
- Enfermedades sistémicas: Debemos evaluar la posibilidad de encontrarnos frente a enfermedades que pueden presentar este tipo de lesiones orales, como el pénfigo vulgar, el pénfigo cicatrizal y paraneoplásico, El principal a descartar en este caso es el pénfigo paraneoplásico. Este se caracteriza por estomatitis, pudiendo observarse ulceraciones severas en cualquier área de la mucosa oral, pero que característicamente comprometen el borde de los labios. Son intensamente dolorosas y refractarias al tratamiento inmunosupresor convencional. Las neoplasias subyacentes mas frecuentemente halladas son: procesos linfoproliferativos: linfomas no Hodking (42%), LLC (29%), enfermedad de Castleman (10%), timomas (6%), macroglobulinemia de Waldeström (6%), y sarcomas poco diferenciados (6%) (12). En cuanto a la evolución y tratamiento, mejoran con la extirpación del tumor. Considero que este diagnóstico queda alejado debido a la rapida evolución favorable de las lesiones del paciente.
Otra entidad a mencionar es el pénfigo inducido por fármacos, cuadro extremadamente  infrecuente que aparece con un lapso variable de meses o semanas luego de la administración de la droga.
- Patología neoplásica: carcinoma de células escamosas o infiltración por enfermedades linfoproliferativas. Estas también estarían descartada por la evolución favorable de las lesiones.

Dentro de los diagnósticos diferenciales planteados, en el contexto del paciente en discusión, el síndrome de Stevens Johnson (secundario a MTX­?) parece la entidad más probable, sin embargo ante la posibilidad de tratarse de una infección viral y micótica, considero que deben aguardarse a los resultado  anatomopatológicos y microbiológicos de la biopsia de las lesiones orales.
En cuanto al manejo del síndrome febril, teniendo en cuenta la pancitopenia, me parece adecuado el tratamiento con antibióticos de amplio espectro y la remoción del catéter de hemodiálisis. Sin embargo, me pregunto si la fiebre podría estar justificada por una reactivación de la enfermedad de Still, ya que el paciente agrega durante la internación un rash característico.
Para abordar el problema de la pancitopenia, debemos tener en cuenta un resultado reciente de la anatomía patológica de la médula ósea que informa celularidad conservada y cambios megaloblásticos. Esto, sumado al antecedente de consumo prolongado de MTX sin aporte de acido fólico me lleva a pensar que estamos ante un estado megaloblástico. Este se debe a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y como resultado, se produce un aumento de la masa y maduración citoplasmática. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, debido a una maduración citoplasmática mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, puedenaparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico. Los mecanismos más frecuentes que causan estados megaloblásticos incluyen la utilización deficitaria o defectuosa de vitamina B12 o ácido fólico (generalmente antineoplásicos o inmunodepresores).
Sin embargo me parece prudente recordar otras causas de pancitopenia con celularidad conservada como: hiperesplenismo, infecciones fulminantes, infecciones micóticas o por TBC.
Para concluir, estamos ante un paciente con un síndrome de Still refractario, con amiloidosis secundaria con grave afección renal e indicios de afectación miocárdica no controlada. El paciente se presenta con un cuadro de ulceras orales compatibles con una farmacodermia, planteando como diagnósticos diferenciales causas infecciosas o sistémicas. Presenta un síndrome febril que puede obedecer a causas infecciosas o a reactivación de enfermedad de base, asociado a un cuadro de pancitopenia seguramente secundario a anemia megaloblástica.

Como conductas sugiero:

1. Continuar tratamiento antibiótico hasta resolver infección y mantener durante este lapso únicamente tratamiento inmunosupresor con corticoides.
2. Posteriormente tratamiento inmunosupresor con corticoides y agentes biológico. Mantener suspendido el metotrexate, aguardando los resultados de la biopsia oral. De descartarse la posibilidad de farmacodermia, consideraría restituirlo como fármaco ahorrador de corticoide.
3. Realizar tratamiento con ac. fólico y vitamina B 12, con controles hematológicos. De persistir pancitopenico, repetir la PBMO con toma de cultivos
4. Suplemento Calcio + Vitamina D
5. Tener en cuenta que estamos frente a un paciente inmunosuprimido severo, por lo que se debe realizar un control clínico frecuente y evaluar la realización precoz de un acceso definitivo de diálisis.

Bibliografía
(1) AU Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, Kashiwazaki S, Tanimoto K, Matsumoto Y, Ota T. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. Rheumatol. 1992.
(2) AU Wendling D, Humbert PG, Billerey C, Fest T, Dupond JL. Adult onset Still's disease and related renal amyloidosis. Rheum Dis. 1991.
(3) J. David, P. Woo. Reactive amyloidosis 1992 Pubmed.
(4) Schuchmann L, Michels H, Renaud M, Renz K. Amyloidosis-a dreaded complication of juvenile chronic arthritis Klin Padiatr. 1981
(5) Ansell BM, Eghtedari A, Bywaters EG. Chlorambucil in the management of juvenile chronic polyarthritis complicated by amyloidosis. Ann Rheum Dis. 1971.
(6) Perry ME, Stirling A, Hunter JA. Effect of etanercept on serum amyloid A protein (SAA) levels in patients with AA amyloidosis complicating inflammatory arthritis.Clin Rheumatol. 2008.
(7) Nakamura T, Higashi S, Tomoda K, Tsukano M, Shono M. Etanercept can induce resolution of renal deterioration in patients with amyloid A amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis.Clin Rheumatol. 2010 Dec.
(8) Jacques-Eric Gottenberg, Florence Merle-Vincent, Fabrice Bentaberry. Anti–tumor necrosis factor α therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides: A followup report of tolerability and efficacy.American College of Rheumatology 2003
(9) JD Gillmore, LB Lovat, M R Persey, MB Pepys, PN Hawkins. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein. The Lancet, 2001.
(10) AP Ortiz Vega, y E Chimenos Küstner. Diagnóstico diferencialde las úlceras orales. Piel 2002
(11) Chimenos Küstner E, Echeverría García JJ. Neutropenia cíclica y enfermedad periodontal. A propósito de un caso. Odontología 1994
(12) Anhalt GJ, Kim SC, et al. Paraneoplastic pemphigus an autoimmune mucocutaneos disease associated with neoplasia. N England J Med 1990
(13) A Bascones-Martíneza, E Figuero-Ruizb y GC Esparza-Gómezc. Úlceras orales.Med Clin (Barc) 2005.
(14) Rivera F, Gil CM, Gil MT, et al. Vascular renal AA amyloidosis in adult Still's disease. Nephrol Dial Transplant 1997.
(15) R Sharma, C L Sharma, and A Mahajan.Biological agents targeting beyond TNF-alpha. Indian Journal of Critical Care Medicine