Discusión del caso clínico

Dr. Sebastián Garcia Zamora

Voy a discutir el caso de una mujer de 42 años con ataque cerebrovascular isquémico (ACV) y antecedente de infarto agudo de miocardio (IAM). Como problemas principales resalto:
- Hipertensión arterial (HTA) gestacional durante su último embarazo.
- IAM con angioplastía de rescate y colocación de stent.
- Dudosa imagen de trombo intracardíaco.
- Función sistólica de ventrículo izquierdo (FEY) deprimida.
- Antecedentes familiares de HTA, diabetes (DBT) y ACV.
- ACV isquémico extenso actual.
- Lipidograma normal.
- Doppler de vasos cuello normal.

El primer interrogante que me surge es el siguiente: ¿deberíamos haber anticoagulado a una paciente con insuficiencia cardíaca (ICC) y FEY deprimida?
Actualmente sabemos que en la ICC  con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo hay un incremento del riesgo de eventos tromboembólicos (EvTE), con una incidencia anual del 1-4%, lo que contribuye al elevado número de ingresos hospitalarios y a la morbimortalidad de estos pacientes. El tratamiento anticoagulante oral está claramente indicado en las guías en pacientes con IC sistólica que además presentan fibrilación auricular, trombos intracavitarios o historia reciente de tromboembolia (1-3).
Algunos autores han señalado que la ICC llevaría a un estado de hipercoagulabilidad, mediado por un incremento de la activación plaquetaria y marcadores de coagulación, como el dímero-D, beta tromboglobulina y complejos trombina-antitrombina III, al que se sumaría el estasis secundario a la disminución del flujo sanguíneo intraventricular (4). En buena medida estas hipótesis fueron ratificadas por el estudio SAVE (5) donde se observó un aumento del riesgo de ACV a medida que disminuía la FEY: 4,1% de eventos con FEY >35%; 7,8% con FEY entre 29-35%, y 8,9% con FEY < 28%. Pese a esto, la indicación de anticoagular a pacientes con ICC y FEY deprimida continúa siendo controvertida.
Para intentar resolver esta cuestión una cohorte española recientemente publicada (4) siguió 902 pacientes durante un tiempo promedio de 21 meses, todos con ICC y FEY ≤35%, de los cuales un subgrupo fue anticoagulado; esto último fue decidido por el médico tratante. La FEY promedio de los participantes, tanto anticoagulados como no, fue del 26%. Los autores observaron que la anticoagulación no disminuyó la mortalidad, la tasa de ACV, los ingresos hospitalarios ni la muerte súbita, pero si un punto final que combinaba algunos de estos aspectos. Por lo tanto, se sugiere que la FEY deprimida por sí misma no debería ser un criterio de anticoagulación, por lo menos a la luz de los conocimientos actuales. Resulta interesante mencionar, que se encuentra en marcha otro trabajo, el WARCEF (Warfarin vs Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction) específicamente diseñado para aportar información respecto a esta problemática.

Teniendo en cuenta que nos encontramos frente a una paciente con antecedente de un IAM e ICC, que presenta un ACV isquémico, me pregunto ¿cuál sería la causa más probable del ACV?

Por prevalencia, inevitablemente debemos pensar en arteriosclerosis. A favor de esta entidad, la paciente tiene fuertes factores de riesgo familiares, sumado a sus antecedentes de HTA gestacional e IAM. En contra de esta etiología, debemos recordar que presentó un IAM a edad joven, momento en el cual se le realizó una cinecoronariografía y se informó que, fuera del área trombosada, sus coronarias eran normales. Por otra parte en esta internación se le realizó un doppler de vasos de cuello, el cual también se informó como normal, y un lipidograma dentro de parámetros normales. Por ello me pregunto si hay algún otro estudio que podría aportar información para sustentar o alejar esta posible causa. Creo que el Espesor Intima Media Carotídeo (EIMC) sería de vital importancia para esto.
Aproximadamente 40% de los sujetos con enfermedad arterial coronaria tienen presión arterial y niveles de colesterol normales. Los factores de riesgo, si bien importantes desde el punto de vista etiológico, no pueden considerarse el método de "screening" para la identificación de pacientes de riesgo de enfermedad cardiovascular en una población sana con individuos asintomáticos (6). Esto explica el auge de estudios vasculares no invasivos para la estratificación de riesgo de pacientes seleccionados; de estos, el EIMC es uno de los que ha tomado mayor rol protagónico. Su fundamento consiste en intentar detectar arteriosclerosis subclínica mediante la medición de parámetros prefijados (7). Este método demostró ser un predictor independiente de ACV, IAM y enfermedad cardiovascular, al tiempo que resultaría también útil para el seguimiento, pues permitiría el control de la progresión, estabilización y regresión de la enfermedad ateroesclerótica con el tratamiento instituido (8).
Una de las grandes ventajas del EIMC es que este método “observa la pared, y no la luz” de los vasos. Sin embargo, no debemos olvidarnos que no evalúa directamente los vasos coronarios ni cerebrales, y que las mediciones se comparan con valores de referencia que se han tomado a partir de estudios en poblaciones ajenas a nuestro país.

Otra posible etiología a descartar en este caso es la embolia. Como se mencionara previamente la ICC con FEY disminuida es un factor independiente para ello, aunque su verdadero peso no es tan claro. Además, como otro punto a favor de esta etiología sería la presentación súbita y máxima de los síntomas desde un comienzo. En contra, el electrocardiograma de la paciente mostraba un ritmo sinusal, no refería síntomas compatibles con una fibrilación auricular (FA) y la aurículas tenían un tamaño normal en el ecocardiograma. Sin embargo, resulta interesante mencionar un trabajo recientemente publicado (9) el cual encontró una tasa considerable de FA subclínica, postulando que la misma podría ser responsable de un número importante de los ACV de causa no filiada. Pese a lo interesante de esta premisa, hay algunos puntos que fueron señalados en editoriales sobre el trabajo (10-12) y que permanecen sin estar del todo claros. En primer lugar, la FA subclínica de los pacientes en el mencionado estudio fue detectada por cardiodesfibriladores o marcapasos que los sujetos tenían implantados por diversos motivos; el hecho de que estos dispositivos predispongan a la ocurrencia de FA subclínica es algo difícil de descartar (recordemos que implica la presencia de un dispositivo alojado a nivel auricular). Por otra parte, el verdadero impacto de este tipo de FA, o las medidas terapéuticas a adoptar es algo sobre lo cual tampoco hay consenso. Más aún es controvertido si todo paciente con un ACV de causa no clara debería ser sometido a un Holter, no solo por cuestiones de relación costo-beneficio, sino porque como mencioné, tampoco hay un acuerdo sobre cómo intervenir si se detectase una FA subclínica. En líneas generales, estos pacientes no deberían ser sometidos sistemáticamente a un Holter. Por otra parte, de detectarse una FA subclínica, debería valorarse el riesgo global de embolia, y la anticoagulación parecería la opción más razonable.
Creo que la etiología embólica está más alejada en la paciente en discusión, por lo cual si bien se podría considerar la realización de un Holter, no considero que actualmente cambie la conducta, por lo que no se lo indicaría en el presente.

Ahora bien, tratándose de una mujer joven, con una cinecoronariografía y un doppler de vasos de cuello que no muestra ateromatosis significativa, considero que otra etiología a considerar es una posible trombofilia.
El término trombofilia define condiciones hereditarias o adquiridas del sistema de la hemostasia que predisponen a la trombosis. Ambas condiciones (hereditarias y adquiridas) pueden coexistir en un mismo paciente. Se han descripto numerosas entidades (tabla 1), la mayoría de las cuales se relacionan principalmente con trombosis venosas (13).

Tabla 1: Causas más importantes de trombofilias hereditarias y adquiridas (14).

Clásicamente la trombosis arterial es el resultado final del daño vascular aterosclerótico en el sitio de ruptura de la placa rica en lípidos. Los trombos arteriales están formados principalmente por plaquetas y se localizan en zonas de alto flujo. Los trombos venosos están constituidos fundamentalmente por fibrina y glóbulos rojos y se forman en áreas de estasis sanguíneo (13,14). Pese al creciente avance en el conocimiento de estas entidades, suele plantearse que en más de la mitad de los casos en que existe una elevada sospecha clínica de trombofilia, no suele diagnosticarse una entidad específica. Para explicar este fenómeno se ha postulado que se trataría de afecciones que aún no pueden ser distinguidas por estudios analíticos. Ahora bien, en este contexto vale la pena preguntarse, ¿a qué sujetos deberíamos estudiar a los fines de descartar una trombofilia?
Clásicamente se ha dicho que debería estudiarse a las personas que reúnan al menos alguno de los siguientes criterios clínicos:
- Eventos troboembólicos recurrentes.
- Eventos precoces (<50 años).
- Ausencia de estenosis significativa en la angiografía.
- <55 años en hombres y < 60 años en las mujeres, si no se encuentra una causa evidente o importante historia familiar. Este último es algo más discutido (14,15).
La paciente en discusión cumple todos los criterios postulados.
Ahora bien, ¿cuál es el fundamento para estudiar una posible trombofilia? Por un lado, diagnosticar una trombofilia puede cambiar el tiempo de anticoagulación de un paciente. Si bien no hay lineamientos absolutos, la mayoría de los pacientes con alguna entidad específica se anticoagularían por años, o incluso de por vida.
Más controvertido resulta el estudio de pacientes asintomáticos. En general, en pacientes que no han presentado trombosis, el riesgo de la anticoagulación supera al riesgo mismo de trombosis. Sin embargo hay casos puntuales en los cuales podría ser útil este estudio, como en el caso de mujeres jóvenes que deseen emplear anticonceptivos, o aquellas que busquen quedar embarazadas. Eventualmente el conocimiento de una predisposición particular hacia las trombosis podría intensificar la profilaxis de sujetos en determinadas circunstancias, como en el postoperatorio, o ante postración prolongada (13-15).

Es importante señalar que determinadas circunstancias pueden alterar el estudio para trombofilias en un paciente particular. La tabla 2 resume esto.

Tabla 2: Alteración de las pruebas de trombofilia en distintas circunstancias (15).

De forma breve resumiré las condiciones clínicas que han demostrado, en mayor o menor medida, relación con trombosis arteriales (13-16), descartando las neoplasias por no corresponderse con el cuadro de la paciente, y el consumo de anticonceptivos orales, ya que la misma negaba estar realizando esta medicación.
Déficit de proteína C
Se han descrito más de 160 mutaciones del gen que codifica esta proteína. La prevalencia del déficit de proteína C asintomático es de entre 1/200 y 1/500 individuos sanos, mientras que la prevalencia de la patología clínicamente significativa se ha estimado en 1/20.000 pacientes. Además de predisposición a trombosis venosa, los pacientes heterocigotos para el déficit de proteína C pueden tener también riesgo de ACV isquémicos o trombosis de arterias mesentéricas. Sin embargo, no hay evidencia respecto a una asociación entre los signos tempranos de alteraciones ateroscleróticas (EIMC, índice de presión tobillo/brazo) y el déficit de proteína C.
Déficit de proteína S
Esta proteína actúa como principal cofactor de la proteína C activada, al aumentar la afinidad de la proteína por los fosfolípidos con carga eléctrica negativa. Aunque esta entidad es infrecuente en la población general, se encuentra en un 1-13% de los pacientes con trombofilia que sufren una trombosis. Un estudio de cohorte indicó también que los individuos con déficit de proteína S tienen un riesgo superior de trombosis arterial antes de los 55 años. Sin embargo otros trabajos no han encontrado asociación con las trombosis arteriales.
Resistencia a la proteína C activada
La mutación más frecuente en el gen del factor V es una sustitución de aminoácidos en uno de los lugares de rotura de la proteína C activada. Esta mutación, el factor V Leiden, explica un 90-95% de todas las causas de resistencia a la proteína C activada, y constituye la trombofilia hereditaria de mayor prevalencia, al afectar a un 4-6% de la población general. Es muy poco frecuente o inexistente en poblaciones del extremo oriente, negros africanos o poblaciones autóctonas de América y Australia. Otras dos mutaciones muy poco frecuentes del factor V son el FV Cambridge y el FV Hong Kong, las cuales no se asociarían con un aumento del riesgo de trombosis.
Se considera que el FV Leiden es un factor de riesgo moderado de ACV isquémico e infarto de miocardio antes de los 55 años, en especial en mujeres fumadoras. No se considera que sea un factor de riesgo de episodios de oclusión arterial periférica, excepto en algunos pacientes con una enfermedad nativa avanzada o una enfermedad de un injerto quirúrgico.
Síndrome antifosfolipídico (SAF)
El SAF es un trastorno autoinmunitario caracterizado por la asociación clínica de anticuerpos antifosfolipídicos con un estado de hipercoagulabilidad. El SAF es la trombofilia que más se asocia a trombosis arteriales. Es un reconocido factor de riesgo de infarto de miocardio, ACV e hipertensión pulmonar, lo cual incrementa la predisposición a la trombosis. De hecho, algunos autores sugieren descartar esta entidad antes de ahondar en el estudio de trombofilias hereditarias en el contexto de trombosis arteriales.
Un tema que ha cobrado mayor auge, pero que continúa siendo blanco de importantes controversias, es la relación entre SAF y aterosclerosis. La mayoría de los expertos acuerdan que en ocasiones el primer signo de SAF puede ser una tendencia a la aterosclerosis acelerada, en sujetos sin factores de riesgo. Esto es especialmente válido en el caso de mujeres jóvenes no tabaquistas. Sin embargo, muchos de los trabajos que sustentan esto han sido realizado con un número bajo de pacientes, y no siempre ha podido separarse completamente de los factores de riesgo tradicionales.
Fisiopatológicamente, los anticuerpos circulantes en la enfermedad actuarían directamente a nivel endotelial, lo cual sumado al estado procoagulante y protrombótico aceleraría el proceso aterosclerótico. Resulta interesante mencionar que un trabajo que estudió el EIMC en sujetos “sanos” y comparó los resultados con personas con SAF asintomático, encontró que el EIMC se encontraba aumentado en el 3% de los primeros, contra un 15% en el segundo grupo (17). Por otra parte, otro trabajo relacionó la presencia de anticuerpos anti-cardiolipina como un factor de riesgo independiente de ACV en mujeres, pero no en hombres (17).
En definitiva, y a la luz de las evidencias actuales, parece razonable considerar la posibilidad de que un paciente padezca una trombofilia, en concreto un SAF, aún si se demostrara la presencia de aterosclerosis en sus arterias, especialmente cuando estos hallazgos sean “desmedidos” respecto a lo esperado. Considero a este un diagnóstico muy probable en esta paciente.
Si sospechamos fuertemente una trombofilia en la paciente, y sabemos que en más del 50% de los casos no podremos diagnosticar una entidad concreta, considero que debería anticoagularse a la paciente por un plazo prolongado. Inclusive no descarto que la posibilidad de la anticoagulación de por vida, aún si todos los estudios para trombofilia fueran negativos.

Una consideración especial merece el hecho de agregar o no aspirina (AAS) a la anticoagulación.
Como muchos de los aspectos hasta ahora abordados, esto es también un tema de debate. Los fundamentos teóricos de este accionar son el beneficio de inhibir la acción plaquetaria, además de los factores de coagulación. Estudios que han abordado esta temática (18,19) encontraron que había beneficios en la prevención de eventos trombóticos, pero a expensas de un riesgo incrementado de sangrado. Si bien distintos autores consideran esta indicación frente a distintas situaciones (20), la mayoría acuerda en que son los pacientes portadores de una válvula protésica aquellos en los cuales los beneficios superarían claramente a los riesgos. En la paciente en discusión, personalmente adoptaría una conducta más conservadora, en consonancia con la premisa “primun non nocere”, y reservaría la adición de AAS en caso de que repita algún evento estando anticoagulada.

Otra cuestión importante es que se plantea anticoagular a una paciente que ha sufrido un ACV isquémico reciente. ¿Cuál es el momento ideal para comenzar la anticoagulación? No se dispone de grandes estudios al respecto. Las guías (21,22) recomiendan que la profilaxis con heparina podría comenzarse dentro de las primeras 24-48 hs. Sin embargo, respecto a la anticoagulación terapéutica, no suelen ser tan precisas. Una de ellas (22), en relación con una revisión Cochrane del año 2008 (23) recomienda que la terapia anticoagulante debiera diferirse al menos 14 días, especialmente en casos de ACV de grandes dimensiones. Otros autores (24) han planteado que en casos de fibrilación auricular, podría considerarse iniciar el tratamiento luego de 7 a 10 días, siempre que el ACV no haya sido extenso. Me parece prudente, por tanto, aguardar 14 días antes de comenzar la terapia en la paciente en discusión.

Antes de concluir, me parece pertinente señalar un interrogante generado mientras revisaba el caso: ¿estaríamos discutiendo de igual manera, si en vez de ser una paciente mujer se tratara de un hombre? Es decir, ¿existen diferencias de “género” en lo que a enfermedades cardiovasculares respecta?
Sin lugar a dudas, considero que existen diferencias.
Es sabido desde hace tiempo que las enfermedades cardiovasculares pueden presentarse de manera diferente en ambos sexos (25). Y si bien ha habido un esfuerzo de parte de diferentes sociedades científicas internacionales por subrayar esto, incluso confeccionando guías especiales al respecto, casi paralelamente ha habido una creciente cantidad de publicaciones (26-30) señalando disparidades en la atención de pacientes con posible patología cardiovascular, según el sexo de los mismos. Habría una infrautilización de procedimientos diagnósticos en mujeres, al tiempo que estas suelen ser tratadas de forma subóptima, tanto en fase aguda, como a largo plazo. Esto no solo pone de manifiesto una gran disparidad entre sexos, sino que resalta la existencia de prejuicios arraigados entre los profesionales que asisten a estos pacientes. Considero de vital importancia ser conscientes de esto, para no caer en la inercia terapéutica, lo cual constituye un claro atentado a la atención de nuestros pacientes.

Para concluir creo que estamos frente a una paciente joven sin evidencia clara hasta el momento de enfermedad arteriosclerótica, que presentó un IAM previamente, quedando como secuela con una ICC con FEY disminuida, y que ahora debió internarse por un ACV isquémico. De las tres etiologías posibles para este cuadro, considero a la embolia un diagnóstico más alejado. Respecto a la posibilidad de enfermedad arteriosclerótica o trombofilia, es más difícil de dilucidar. Creo que la realización de un doppler con medición del EIMC aportaría información de gran valor en este caso. Sin embargo, no podemos desconocer que ambas entidades pueden coexistir. La paciente reúne ampliamente criterios para estudio de una trombofilia, y me parece muy acertado que se le lleven a cabo estas determinaciones. De todas las entidades posibles, creo que la más probable es un SAF, seguida por un déficit de proteína C. Ahora bien, independientemente de los resultados de estos estudios, creo que la paciente debe anticoagularse, y personalmente diferiría el agregado de aspirina, debido al riesgo incrementado de sangrados a que esto la expondría. El tiempo exacto de anticoagulación pienso que deberá individualizarse según la evolución de la paciente.
Por último es crucial optimizar el tratamiento de la ICC de la paciente, ya que independientemente de su causa esta es una entidad con una elevada mortalidad.

Referencias:
1- Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 14;53(15):e1-e90.
2- Barisani JL y col. Consenso de Diagnóstico y Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Crónica. Revista Argentina De Cardiología. 2010 Mar Vol 78 Nº 2.
3- Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Strömberg A, van Veldhuisen DJ, Atar D, Hoes AW, Keren A, Mebazaa A, Nieminen M, Priori SG, Swedberg K; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur J Heart Fail. 2008 Oct;10(10):933-89.
4- Avellana P, Segovia J, Ferrero A, Vázquez R, Brugada J, Borrás X, Alonso-Pulpón L, Cinca J. Tratamiento anticoagulante en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica y ritmo sinusal: análisis del registro REDINSCOR. Rev Esp Cardiol. 2012 Mar 29. [Epub ahead of print]
5- Pfeffer MA, Braunwald E, Moyé LA, Basta L, Brown EJ Jr, Cuddy TE, Davis BR, Geltman EM, Goldman S, Flaker GC, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77.
6- Chain S, Luciardi H, Feldman G, Valberdi A. El espesor íntima-media carotídeo, un marcador de ateroesclerosis subclínica y riesgo cardiovascular. Importancia de su valoración y dificultades en su interpretación. Rev. Fed. Arg. Cardiol. 2005; 34: 392-402.
7- Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, Csiba L, Desvarieux M, Ebrahim S, Fatar M, Hernandez Hernandez R, Jaff M, Kownator S, Prati P, Rundek T, Sitzer M, Schminke U, Tardif JC, Taylor A, Vicaut E, Woo KS, Zannad F, Zureik M. Mannheim carotid intima-media thickness consensus (2004-2006). An update on behalf of the Advisory Board of the 3rd and 4th Watching the Risk Symposium, 13th and 15th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, and Brussels, Belgium, 2006. Cerebrovasc Dis. 2007;23(1):75-80.
8- Coble M, Bale B. Carotid intima-media thickness: knowledge and application to everyday practice. Posgraduate Medicine. 2010; 122(1):7-15.
9- Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, Israel CW, Van Gelder IC, Capucci A, Lau CP, Fain E, Yang S, Bailleul C, Morillo CA, Carlson M, Themeles E, Kaufman ES, Hohnloser SH; ASSERT Investigators. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):120-9.
10- Wachter R, Stahrenberg R, Gröschel K. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1350-1; author reply 1352-3.
11- Bersohn MM, Waldo AL, Halperin JL. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1352; author reply 1352-3.
12- Chiti A, Orlandi G. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1351-2; author reply 1352-3.
13- Jaime Pereira G. Trombofilia y trombosis arterial. Rev Chil Cardiol 2007; 26: 97-103
14- Xu W, Wang TY, y Becker RC. Enfermedades hematológicas: desde dentro del corazón. Rev Esp Cardiol. 2011;64(7):606–613.
15- http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action?fn=CF_Thrombophilia.htm
16- Ye Z, Liu EHC, Higgins JPT, Keavney BD, Lowe GDO, Collins R, et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: mata-analysis of 66155 case and 91307 controls. Lancet 2006; 367: 651-658.
17- Jara L, Medina G, Vera Lastra O. Systemic Antiphospholipid Syndrome and Atherosclerosis. Clinic Rev Allerg Immunol (2007) 32:172–177.
18- Testa L, Zoccai GB, Porto I, Trotta G, Agostoni P, Andreotti F, Crea F. Adjusted indirect meta-analysis of aspirin plus warfarin at international normalized ratios 2 to 3 versus aspirin plus clopidogrel after acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1637-42
19- Dentali F, Douketis JD, Lim W, Crowther M. Combined aspirin-oral anticoagulant therapy compared with oral anticoagulant therapy alone among patients at risk for cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Arch Intern Med. 2007 Jan 22;167(2):117-24.
20- Dowd M. Concomitant antiplatelet and anticoagulation therapy: indications, controversies and practical advice. Thromb Res. 2008;123 Suppl 1:S11-5.
21- Adams HP Jr, del Zoppo G, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, Grubb RL, Higashida RT, Jauch EC, Kidwell C, Lyden PD, Morgenstern LB, Qureshi AI, Rosenwasser RH, Scott PA, Wijdicks EF; American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; American Heart Association/American Stroke Association Clinical Cardiology Council; American Heart Association/American Stroke Association Cardiovascular Radiology and Intervention Council; Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Working Group; Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Group. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation. 2007 May 22;115(20):e478-534.
22- Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of patient with stroke or TIA: assessment, investigation, immediate management and secondary prevention. A natiomal clinical guideline. Guideline No. 108, ISBN 978 1 905813 40 7, December 2008
23- Sandercock PA, Counsell C, Kamal AK. Anticoagulants for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD000024.
24- Beri A, Punnam SR. Anticoagulation in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation-a balance of risks and benefits. Cardiovasc Drugs Ther. 2008 Oct;22(5):419-25.
25- Milner KA, Funk M, Richards S, Wilmes RM, Vaccarino B, Krumholz HM. Gender differences in symptom presentation associated with coronary heart disease. Am J Cardiol. 1999; 84:396-9.
26- Blomkalns AL, Chen AY, Hochman JS, Peterson ED, Trynosky K, Diercks DB, et al; CRUSADE Investigators. Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the American College of Cardiology/ American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:832-7.
27- Vaccarino V, Rathore SS, Wenger NK, Frederick PD, Abramson JL, Barron HV, et al. National Registry of Myocardial Infarction Investigators. Sex and racial differences in the management of acute myocardial infarction, 1994 through 2002. N Engl J Med. 2005;353:71-82.
28- Chiriboga DE, Yarzebski J, Goldberg RJ, Chen Z, Gurwitz J, Gore JM, et al. A community-wide perspective of gender differences and temporal trends in the use of diagnostic and revascularization procedures for acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1993;71:268-73.
29- Anand SS, Xie CC, Mehta S, Franzosi MG, Joyner C, Chrolavicius S, et al; CURE Investigators. Differences in the management and prognosis of women and men who suffer from acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005;46:305-19.
30- Kannel WB. The Framingham Study: historical insight on the impact of cardiovascular risk factors in men versus women. J Gend Specif Med. 2002; 5:27-37.