Discusión del caso clínico

Dr. Francisco Consiglio

Voy a discutir el caso de una paciente joven con diagnóstico reciente de enfermedad celíaca, en el contexto de diarrea, síndrome de malabsorción y desnutrición severa, que se presenta luego de un mes de tratamiento con dieta libre de gluten con pérdida de peso, hiporexia, edemas periféricos, dolor abdominal y episodios de diarrea. Además, refiere tos con expectoración de 4 meses de evolución, destacándose a nivel tomográfico una imagen en árbol de gemación en lóbulo superior derecho pulmonar y un engrosamiento parietal  en el último segmento de intestino delgado.

Objetivos e interrogantes de la discusión:
- ¿Nos encontramos frente a una paciente celíaca no respondedora, o bien frente a una paciente refractaria al tratamiento?
- ¿Cuáles son las posibles hipótesis diagnósticas en este caso?
-  Análisis de las pistas diagnósticas.
- Plan de estudio y pautas de tratamiento.

La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune con un factor desencadenante bien conocido: la exposición al gluten y a proteínas similares que se encuentran principalmente en el trigo, el centeno y la cebada, que producen enteropatía inmunomediada en personas con predisposición genética. Esta enteropatía afecta al intestino delgado, y se caracteriza por la presencia de atrofia vellositaria, linfocitosis intraepitelial, e hiperplasia críptica (1).
El gluten es digerido por las enzimas del borde en cepillo luminal en aminoácidos y péptidos. La gliadina  induce cambios en el epitelio a través de la respuesta inmune innata y en la lámina propia a través del sistema inmune adaptativo. En el epitelio, la gliadina daña las células epiteliales, lo que resulta en una mayor expresión de interleuquina-15, que a su vez activa a los linfocitos intraepiteliales. Éstos se tornan citotóxicos y eliminan enterocitos que expresan MIC-A (una proteína inducida por estrés) en su superficie. Durante las infecciones, o como resultado de cambios en la permeabilidad, la gliadina entra en la lámina propia, donde se deamina por la transglutaminasa tisular,  permitiendo la interacción con el HLA-DQ2 (o HLA-DQ8) en la superficie de las células presentadoras de antígeno. La gliadina es presentada a las células T CD4 + gliadina-reactivas a través de un receptor de células T, lo que resulta en la producción de citoquinas que generan daño a los tejidos. Esto conduce a atrofia de las vellosidades e hiperplasia críptica, así como a la activación y expansión de las células B que producen anticuerpos (1).
Esta entidad es reconocida actualmente como una condición común que puede ser diagnosticada a cualquier edad, y afectar a muchos órganos y sistemas de la economía. El tratamiento se basa en la dieta libre de gluten (DLG). Sin embargo, un 30% de los pacientes suele persistir con los síntomas, generalmente asociado a la falta de adherencia a la dieta.
Existen complicaciones bien conocidas de la enfermedad celíaca, como el adenocarcinoma de intestino delgado, el sprue refractario, y el linfoma T asociado a enteropatía, los cuales deben ser descartados cuando existen síntomas o signos de alarma como dolor abdominal, diarrea, y  pérdida de peso a pesar del cumplimiento de la dieta libre de gluten.
La presencia de síntomas y signos de alarma en el caso en discusión nos obliga a estudiar la presencia de complicaciones o entidades no diagnosticadas que sean pasibles de tratamiento específico. Para ello, seguiremos las pistas clínicas que nos ofrece la historia clínica.

¿Nos encontramos frente a una paciente celíaca no respondedora, o bien frente a una paciente refractaria al tratamiento?
La enfermedad celíaca no respondedora (ECNR) es aquella en la que existe una falla en la respuesta clínica esperada ante la DLG, es decir la persistencia de síntomas, tales como letargia, dolor abdominal y diarrea (2).
Ante este cuadro, en primer lugar se recomienda revalorar el diagnóstico inicial.
Para arribar al diagnóstico de enfermedad celíaca se requiere una clínica compatible y estudios complementarios específicos (2,3).
Las formas sintomáticas son solo la punta del iceberg que representa el amplio espectro de sensibilidad al gluten (4).
Se denomina enfermedad silente a aquellos individuos asintomáticos, con lesión histológica típica, descubiertos por la positividad de un marcador serológico. La forma latente se refiere a los pacientes que llevando una dieta con gluten presentan una biopsia intestinal normal, con marcadores genéticos positivos, que han tenido atrofia vellositaria, o la pueden desarrollar a posteriori. La forma atípica presenta manifestaciones clínicas difusas, en general extraintestinales, con marcadores serológicos y daño en la mucosa intestinal en la biopsia. Por último la forma clásica de presentación incluye síntomas digestivos, como diarrea y distensión abdominal, dispepsia, y síntomas extraintestinales derivados del déficit de nutrientes malabsorbidos, sumado a marcadores serológicos positivos y daño en la mucosa intestinal.
En relación a los marcadores serológicos, los más sensibles y específicos son los anticuerpos IgA anti-endomisio (EMA) y anti-tranglutaminasa tisular (TTG), con una especificidad muy alta (>99% y >98% respectivamente) y una sensibilidad del 93% para ambos. Los títulos de dichos anticuerpos se correlacionan con el daño de la mucosa, disminuyendo con la regresión de las lesiones. Por último, es importante tener en cuenta que en los enfermos celíacos es diez veces más común el déficit selectivo de IgA, consecuentemente esto puede condicionar a falsos negativos. Ante la alta sospecha y serologías con valores normales o negativos, se puede dosar IgA total, o solicitar IgG anti-TTG (5,6).
En el contexto de serología positiva, o de alta sospecha clínica con serologías negativas, el próximo paso es la biopsia duodenal. El espectro de enteropatía varía desde una forma severa con atrofia vellositaria total e hiperplasia críptica, a formas leves con únicamente linfocitosis intraepitelial. La clasificación de Marsh permite graduar el daño histológico.
En el caso en discusión contamos con clínica compatible, serología positiva para IgA anti-TTG, y biopsia duodenal con daño histológico característico (Marsh IIIb). Por lo que considero que el diagnóstico es de certeza.
Una vez confirmado el diagnóstico el siguiente paso es evaluar la ingesta intencional o inadvertida de gluten. La paciente refiere un cumplimiento estricto de DLG de un mes de evolución. Sin embargo, la ingesta inadvertida puede suceder con facilidad, debido a que el gluten puede encontrarse en numerosos alimentos (Tabla 5).

Tabla 5 Alimentos con gluten (8).

Una vez descartadas estas posibilidades podemos plantearnos otras múltiples causas.

Por la presentación clínica y con los estudios disponibles hasta el momento, creo que debemos considerar las siguientes causas: sobrecrecimiento bacteriano, intolerancia a la lactosa e insuficiencia pancreática. Además, teniendo en cuenta el hallazgo de engrosamiento en el segmento distal de intestino delgado evidenciado por TC, debemos considerar la posibilidad de neoplasias asociadas como linfoma o adenocarcinoma de intestino delgado. Debido a la alta prevalencia en nuestro medio, la tuberculosis intestinal podría ser otro diagnóstico posible. Por último, una vez  descartadas estas etiologías, debemos evaluar la posibilidad de encontrarnos frente a un cuadro de enfermedad celíaca refractaria.
Para descartar etiologías como el sobrecrecimiento bacteriano, la intolerancia a la lactosa, o la insuficiencia pancreática, se pueden realizar test diagnósticos específicos o bien realizar tratamientos empíricos con antibióticos por períodos prolongados, dieta libre de lactosa y administración de enzimas pancreáticas.
Respecto a las neoplasias asociadas a la celiaquía, se conoce que estos pacientes presentan un moderado incremento del riesgo de presentar procesos malignos respecto de la población general. Esto se ve más acentuado en el primer año de diagnóstico, fundamentalmente para tumores del tracto gastrointestinal y linfomas (9).
Se describe una forma característica de linfoma, denominado linfoma de células T asociado a enteropatía (LCTE). En un reciente trabajo (10) publicado en la revista Gut en el año 2005, se destaca que los linfomas asociados a la celiaquía no se limitan únicamente al LCTE, sino que incluyen otros tipos de linfomas como los no Hodgkin tipo B, que constituyen la mayoría de los linfomas en la población general. La forma de presentación más común es la presencia de diarrea, pérdida de peso, dolor abdominal, y malabsorción. La edad media de presentación es alrededor de los 60 años, con un rango variable.
La mayoría presenta compromiso primario gastrointestinal. Usualmente se lo diagnostica en yeyuno, aunque puede localizarse también en íleon o sitios extraintestinales, siendo en general multifocal. El pronóstico es malo, menos del 20% de sobrevida en 30 meses. Estos pacientes se beneficiarían con tratamiento quimioterápico. Además se ha reportado beneficio con el trasplante autólogo de células madres.
En relación al adenocarcinoma de intestino delgado, cabe destacar que se trata de una entidad muy poco frecuente. En los celíacos existe un riesgo aumentado de padecerlo. Los factores etiológicos predisponentes para el desarrollo del cáncer se desconocen, aunque las posibilidades incluyen disturbios inmunológicos asociados a infiltración linfocitaria crónica, cambios pre-malignos en las células epiteliales dañadas e incremento de la permeabilidad a factores pro-oncogénicos, y malabsorción de sustancias protectoras como las vitaminas A y E. La localización más frecuente es a nivel yeyunal. Suelen manifestarse en etapas avanzadas, ya sea con estenosis y obstrucción, o bien por pérdida de sangre visible u oculta. Además de los métodos convencionales de diagnóstico, la videocápsula endoscópica sería útil en la evaluación del paciente celíaco  con dolor abdominal o sangrado oculto (11,12).
Al encontrarnos ante un paciente inmunosuprimido con compromiso de la región ileal, y por estar en área endémica, debemos plantearnos la posibilidad de la tuberculosis intestinal. Suele presentarse con dolor abdominal (93%), fiebre (64%), sudores nocturnos (48%), pérdida de peso (47%), constipación o diarrea, y cuadros obstructivos. La metodología diagnóstica incluye colonoscopía, TC abdominal, obtención de tejido para estudio microbiológico (Ziehl–Neelsen, cultivo) y el análisis anatomopatológico (13).
Una vez razonablemente descartadas las causas anteriormente descriptas, se podría plantear la posibilidad de enfermedad celíaca refractaria. Esta se define como la persistencia o recurrencia de síntomas clínicos o lesiones histológicas luego de una estricta DLG, por al menos 6 a 12 meses, en ausencia de otras causas de enfermedad celíaca no respondedora. La ECR (14) presenta una incidencia del 7-8% en la enfermedad celíaca. Se clasifica en 2 tipos: ECR tipo I, donde se observa un fenotipo normal, policlonal de linfocitos y ECR tipo II donde existe una proliferación monoclonal de linfocitos aberrantes. La identificación de estos últimos es importante dado el peor del pronóstico que apareja, puesto que se asocia a alto riesgo de desarrollo de yeyunitis ulcerativa y linfoma T asociado a enteropatía, por lo que es denominado muchas veces como “Linfoma T críptico”. Además de los linfocitos aberrantes, implican mal pronóstico al momento del diagnóstico la presencia de hipoalbuminemia (<3,2g/dL), anemia (<11g/dL), edad mayor a 65 años, y la atrofia vellositaria total en la biopsia duodenal. Se requieren estudios inmunohistoquímicos para el diagnóstico de estas entidades (15).
Respecto al tratamiento, está basado en pequeñas experiencias observacionales, reporte de casos, y opiniones de expertos. Se recomienda DLG, soporte nutricional con aporte de vitaminas y minerales y corticoides sistémicos. El uso de inmunosupresores debe ser manejado con cautela dada la posibilidad de promover la progresión a linfoma.
En relación a otras pistas diagnósticas en la historia clínica, la presencia de síntomas respiratorios, la imagen de árbol en brote en la TC tórax en el contexto de un paciente inmunodeprimido, nos plantea la posibilidad de otros diagnósticos. Son múltiples las causas de este patrón tomográfico, que corresponde a la presencia de secreciones en la luz bronquiolar (16). Cuando este patrón se distribuye “en focos” puede tratarse de bronquiolitis (BL) infecciosas o infecciones por micobacterias en pacientes inmunodeprimidos. En cambio, cuando el compromiso es “difuso”, puede deberse a aspergilosis broncopulmonar alérgica, BL por aspiración difusa (ancianos, pacientes con trastornos deglutorios), fibrosis quística y panbronquiolitis difusa idiopática. Dado el compromiso focal y el huésped, me planteo como posible etiología una tuberculosis pulmonar (TB).
¿Existe mayor riesgo de tuberculosis en pacientes con enfermedad celíaca?
En el año 2007 en la revista Thorax se publicó un estudio sueco (17) que investigó el riesgo de TB en 14000 pacientes con enfermedad celíaca (EC). Se pudo comprobar un aumento del riesgo de TB de 3 a 4 veces en EC en relación a la población control, estratificado por edad y sexo. El riesgo aumentó por igual tanto en niños como en adultos, en ambos sexos.
Los mecanismos que se proponen para explicar dicho incremento son la malabsorción de vitamina D y de calcio en la EC. Este micronutriente (la vitamina D) estaría involucrado en la función macrofágica, estimulando la producción de oxido nítrico, que suprime el crecimiento de la micobacteria en éstas células. Se ha comprobado que pacientes con TB tienen niveles disminuidos de vitamina D.
Por este motivo sería importante el dosaje del micronutriente en EC.
Sin embargo, en una editorial de la misma revista en 2007, se cuestiona este trabajo dada la pequeña cantidad de pacientes con TB, destacando que si bien el riego absoluto aumenta, lo hace de una manera muy sutil.
Considero que la TB es un diagnóstico posible, pero con 2 esputos inducidos negativos, nos encontraríamos frente a una TB esputo negativo. Ante este escenario se recomienda realizar un pre-test clínico, considerando que entre el 35 al 50% de los casos suelen ser subdiagnosticados (18). El objetivo es decidir entre un control periódico, avanzar con metodología diagnóstica, o incluso iniciar tratamiento empírico.
Las variables más importantes para predecir TB en casos con esputo negativo son: la radiografía de tórax, la tos con o sin expectoración, la pérdida de peso y la edad. Se han validado sistemas de clasificación que otorgan un puntaje a cada variable y así definen la probabilidad. En el caso en discusión, la probabilidad sería intermedia (edad menor a 60 años, presencia de expectoración, y pérdida de peso). Por lo que estaría recomendado avanzar con estudios como la PCR en esputo, broncofibroscopía con LBA o BTB con obtención de muestra para cultivo, y análisis histopatológico (19,20,21).

Como conclusión creo que estamos frente a una paciente joven con diagnóstico de certeza de enfermedad celíaca, que se presenta con signos de alarma planteándonos la diyuntiva si estamos frente a una enfermedad no respondedora. Considero que aún no podemos descartar la ingesta inadvertida de gluten.
En segundo lugar y siguiendo las pistas clínicas,  planteo 3 diagnósticos más probables: linfoma asociado a celiaquía, adenocarcinoma de intestino delgado, y tuberculosis intestinal.
Creo prudente aguardar los estudios realizados.
Otras alternativas diagnósticas pueden ser la intolerancia a la lactosa, la insuficiencia pancreática, o el sobrecrecimiento bacteriano, para los que se podrían realizar tests diagnósticos específicos o tratamientos empíricos.
En esta etapa, considero más alejada la enfermedad celíaca refractaria, debido a que debemos primero descartar todas las causas de enfermedad no respondedora, y aún quedan resultados de estudios y pruebas terapéuticas pendientes.
En relación al posible diagnóstico de tuberculosis pulmonar, considero oportuno estudiar a la paciente con PCR en esputo. De no obtener diagnóstico, plantearía la necesidad de realizar una broncofibroscopía con el objeto de obtener material para estudio microbiológico e histopatológico.

Como conductas propongo:
- Aguardar resultados anatomopatológicos de las biopsias tomadas en duodeno y región ileal.
- Soporte nutricional con aporte vitamínico supervisado, si es posible dosaje vitamínico.
- Continuar con dieta libre de lactosa.
- Dosaje de anticuerpos solicitados.
- Densitometría ósea.
- Inmunomarcación.
- PCR para TB en esputo, eventual broncofibroscopía.

Bibliografía:

1. Green, P, et al. Celiac disease. Review article. N Engl J Med 2007;357:1731-43.
2. Dewar,D; et al. Celiac disease: Management of persistent symptoms in patients on a gluten-free diet. World J Gastroenterol 2012 March 28; 18(12): 1348-1356.
3. Abdulkarim, A, et al. Etiology of Nonresponsive Celiac Disease: Results of a Systematic Approach. Amer Jour Gastroentel 2002;97;8; 2016-2021.
4. Scalon, S, Murray, J. Update on celiac disease – etiology, differential diagnosis, drug targets, and management advances. Clinical and Experimental Gastroenterology 2011:4 297–311.
5. Tack GJ, Verbeek W, Schreurs M, Mulder C. The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Nat Rev GastroenterolHepatol. 2010;7(4):204–213.
6. Lewis NR, Scott BB. Systematic review: the use of serology to exclude or diagnosed coeliac disease (a comparison of the endomysial and tissue transglutaminase antibody tests). Aliment PharmacolTher. 2006;24:47–54.
7. Oberhuber G. Histopathology of celiac disease. Biomed Pharmacother 2000;54:368–372.
8. Trabachino, J; Bértola, D; Carlson, D; Parodi, R; Ferro, R.Discusión, Seminario Central n°244. Abril ,2011. Clinica-unr.org.Publicación digital de la 1ra Cátedra de Clínica Médica y Terapéutica y la Carrera de Posgrado de especialización en Clínica Médica Facultad de Ciencias Médicas - Universidad Nacional de Rosario.- Argentina.
9. West, J; Logan, R, et al. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. British Medical Journal. On line. Bmj.com. 2004; 1-4.
10. Smedby, K, et al. Malignant lymphomas in coeliac disease: evidence of increased risks for lymphoma types other than enteropathy- type T cell lymphoma. Gut 2005; 54:54-59.
11. Rampertab, S D, et al. Small bowel neoplasia in coeliac disease. Gut 2003; 52:1211-1214.
12. Richir, M, et al. Small bowel adenocarcinoma in a pacient with coeliac disease. Case RepGastroenterol 2010; 4; 416-420.
13. Khan, R, et al. Diagnostic dilemma of abdominal tuberculosis in non-HIV patients: An ongoing challenge for physicians. World J Gastroenterol 2006 October 21; 12(39): 6371-6375.
14. Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and management of refractory coeliac disease. Gut. 2010;59:547–557
15. Rubio-Tapia A, Kelly DG, Lahr BD, Dogan A, Wu T, Murray JA. Clinical staging and survival in refractory celiac disease: a single center experience. Gastroenterology. 2009;136:99–107.
16. Devakonda A, Raoof S, Sung A, Travis WD, Naidich D. Bronchiolar Disorders. A Clinical-Radiological Diagnostic Algorithm. CHEST 2010;137;938-951.
17. Ludvigson, J F, etal.Coeliac disease and risk of tuberculosis: a population bases cohort study. Throax 2007:62:23-28.
18. Brian, M, Gaitám, C, et al. Diagnóstico de tuberculosis. Diagnóstico presuntivo. Rol del pretest clínico.Consenso argentino de tuberculosis. Asociación Argentina de Medicina Respiratoria. 2009;3; 33-64.
19. Kanaya AM, Gliden DV, Chambers HF. Identifying pulmonary Tuberculosis in patients with negative sputum smear results. Chest 2001, 120: 349-355.
20. Lim TK, Gough A, Nyat-Kooi Chin, Kumarasinghe G. Relationship between estimated pretest probability and accuracy of automated Mycobacterium tuberculosis assay in smearnegative pulmonary tuberculosis. Chest 2000; 118, 3:641-647.
21. Catanzaro A, Perry M, Clarridge J, Dunbar S, Goodnight-White S, Lobue P et al. The roleof clinical suspicion in evaluating a new diagnostic test for active tuberculosis. Results of a multicenter prospective trial. JAMA, Feb.2 2000; 283(5):639-646.