Discusión del caso clínico

Dra Rodil Agustina

Voy a discutir el caso de un paciente de 63 años que consulta por un cuadro de fiebre, mialgias y astenia de 20 días de evolución. Refiere dolor en parrilla costal e hipocondrio izquierdo en relación a un traumatismo reciente. Como antecedentes de jerarquía es etilista y tabaquista. Al examen físico presenta lesiones cutáneas hiperqueratósicas en zonas acras de las extremidades y ambos pabellones auriculares, con descamación fina. Se constata uno a dos registros febriles por día bien tolerados. En el laboratorio se evidencia hipereosinofilia moderada, velocidad de eritrosedimentación >120 mm en la primera hora, Ferritina 4564 mg/dl.

Se  le realizó una TAC de tórax y abdomen con contraste sin hallazgos.

Al sexto día de internación agrega registros hipotensivos y fiebre persistente; se le realizaron hemocultivos y comenzó tratamiento con Vancomicina y Cefepime. 48 hs posteriores al inicio de tratamiento antibiótico presentó un exantema urticariforme y artralgias, se interpretó como probable farmacodermia. Los hemocultivos fueron positivos para cocos gram positivos, por lo que suspendió Cefepime continuando tratamiento con Vancomicina.

Voy a desarrollar mi discusión en torno a los siguientes interrogantes:

• ¿Cuál puede ser el origen de este síndrome febril prolongado?
• ¿Cómo puede interpretarse la hipereosinofilia en este paciente?
• ¿Tiene relación la hipereosinofilia con las lesiones cutáneas?
• ¿Qué otros diagnósticos sugiere la presencia de una ferritina en concentraciones tan elevadas?

El término fiebre de origen desconocido (FOD) se refiere a una enfermedad febril prolongada sin una etiología clara a pesar de una evaluación intensiva y procedimientos diagnósticos adecuados. El término FOD ha cambiado su significación a lo largo de las décadas desde su descripción original por Petersdorf y Beeson en 1961, añadiendo a la descripción clásica situaciones especiales como la fiebre en pacientes inmunocomprometidos, HIV + y la FOD nosocomial (que inicia al menos 24 hs luego de la hospitalización). Las etiologías a considerar incluyen patologías infecciosas, inflamatorias, neoplásicas, entre otras, la mayoría de los casos resultan presentaciones infrecuentes de patologías habituales.

Algunas consideraciones útiles en el estudio de fiebre de origen desconocido:

• La sangre libre en cualquier localización (pleura, pericardio, abdomen, SNC) puede producir fiebre durante semanas
• Hasta un 20% de las FOD se deben a CMV
• Los tumores pueden producir fiebre por meses o años
• La hepatitis alcohólica y la cirrosis per se pueden asociarse a fiebre.
• Considerar las embolias pulmonares, incluso sin repercusión imagenólogica, como causa probable de FOD
• La enfermedad inflamatoria intestinal, la ileítis regional, y colitis pueden presentarse como FOD
• En adultos descartar cuidadosamente el foco abdominal  ( apendicitis, colecistitis, diverticulitis), pueden no ser aparentes y la omisión diagnóstica tiene consecuencias graves para los pacientes.
• Los abscesos hepáticos pueden presentarse como FOD aún con hepatograma normal y siendo de tamaño indetectable.

En el caso de nuestro paciente, los cultivos al ingreso resultaron negativos, el ecocardiograma no presentaba vegetaciones, las tomografías de toráx, abdomen y pelvis no demostraban colecciones ni masas. Como datos de jerarquía para continuar su estudio, el paciente presentaba lesiones cutáneas hiperqueratósicas en regiones acras y una marcada hipereosinofilia, además de ferritina en valores muy elevados.

• ¿Cómo puede interpretarse la hipereosinofilia en este paciente?

Los eosinófilos normalmente representan el 1-3% de los leucocitos circulantes, debido a complejos mecanismos de regulación. La hipereosinofilia debe ser abordada en dos aspectos: diagnósticos y patogénicos. La detección de hipereosinofilia sugiere la presencia de diversas entidades, y a la vez la liberación de sus gránulos puede derivarse en lesiones tisulares. Hablamos de eosinofilia leve (350-1500/mm3), moderada (1500-5000/mm3) o severa (>5000/mm3). Las causas asociadas son múltiples, destacando fundamentalmente las alérgicas, parasitarias y neoplásicas.

Tabla 1: Patologías asociadas a hipereosinofilia

En nuestro medio, y en presencia de hipereosinofilia moderada a severa, deben sospecharse en primer término las etiologías parasitarias, fundamentalmente la triquinosis y la toxocariasis. En sus fases iniciales ambas patologías cursan con cuadros gastrointestinales inespecíficos. La triquinosis presenta fundamentalmente compromiso muscular dominando el cuadro las mialgias severas y debilidad muscular, asociado a la fiebre, manifestaciones neurológicas, etc. En el laboratorio destacan el aumento de enzimas musculares y la leucocitosis con hipereosinofilia severa. La toxocariasis presenta síntomas similares, de mayor severidad en presencia de reinfección en pacientes expuestos a repetición a heces de perros o gatos contaminados.  A nivel cutáneo cursa con urticaria, presenta también compromiso hepático y pulmonar conforme migran las larvas, y también afectación ocular y de sistema nervioso central.
En el caso de nuestro paciente, está pendiente el estudio parasitológico de materia fecal, y también la médula ósea que podría orientar respecto a etiologías neoplásicas fundamentalmente linfohematológicas.
Si todas estas causas son descartadas, en presencia de hipereosinofilia >1500 /mm3 por al menos 6 meses y con afectación de órgano blanco, podemos hablar de un síndrome eosinofílico. La liberación de las peroxidasas y de la neurotoxina contenidas en los gránulos de los eosinófilos pueden producir lesiones fundamentalmente a nivel cardíaco, pulmonar, cutáneo, y en sistema nervioso (neuropatía periférica, encefalopatía difusa, lesiones isquémicas). El diagnóstico de síndrome hipereosinofílico requiere descartar las otras causas de hipereosinofilia.

• ¿Tiene relación la hipereosinofilia con las lesiones cutáneas?

El síndrome hipereosinofílico cursa a nivel cutáneo con cuadros de eczema, urticaria crónica, celulitis sin causa aparente, ampollas o lesiones similares a picadura de insectos y, en ancianos puede manifestarse como lesiones eczematoides, numulares, algunas costrosas, con un prurito muy intenso y generalizado. Estas lesiones se acompañan de intensa eosinofilia en sangre y en la anatomía patológica. Lesiones similares presentan los pacientes atópicos.
Los corticoides son las drogas de elección en el tratamiento de estas manifestaciones teniendo en  cuenta que en pacientes con hiper IgE, los corticoides, al aumentar la síntesis de esta proteína, van a dar un fenómeno grave de rebote, por lo que no están indicados en pacientes atópicos. La azatioprina y la hidroxiurea son drogas de segunda línea. Está en desarrollo con resultados promisorios el Mepolizumab, antagonista de la interleucina 5,que es la citoquina  que promueve la sobrevida, la activación y la quimiotaxis de los eosinófilos
Por otro lado, las lesiones cutáneas y la hipereosinofilia pueden también ser expresión de fenómenos paraneoplásicos, dentro de los cuales hay dos cuadros bien definidos que merecen especial consideración.
La acroqueratosis de Basex consiste en la aparición de lesiones psoriasiformes , de  distribución simétrica en regiones acras de miembros y pabellones auriculares.  Generalmente se asocia a  tumores  de vías aéreas superiores, pulmón, esófago, linfoma Hodgkin, linfoma periférico de células T, y con menor frecuencia se ve asociado a neoplasias de vulva y próstata. Hasta un 67% de los casos preceden a la aparición de la neoplasia de base.
La sarna Noruega es una ectoparasitosis que alcanza su máxima expresión en pacientes inmunodeprimidos debido a HIV, neoplasias, ttos quimioterápicos, etc.  Las lesiones son de características similares e intensamente pruriginosas.
En el estudio de nuestro paciente sería recomendable realizar  estudios endoscópicos y evaluación por otorrinolaringología para descartar adecuadamente lesiones neoplásicas asociadas.  Por el momento,no disponemos de evidencia de enfermedad neoplásica en los estudios imagenológicos. La biopsia cutánea podrá también orientar el diagnóstico.
El rash urticariforme que agregó 48 hs posteriores al inicio de tto antibiótico con Vancomicina y Cefepime, asociado a fiebre, alteraciones del hepatograma e hipereosinofilia obligan a considerar un posible síndrome de DRESS, cuyo diagnóstico es dificultoso en este contexto dado que algunos criterios estaban presentes previo al inicio del tratamiento farmacológico. Considero adecuado suspender Cefepime y continuar tratamiento con Vancomicina dados los cultivos positivos para estafilococos.

• ¿Qué otros diagnósticos sugiere la presencia de una ferritina en concentraciones tan elevadas?

La hiperferritinemia  puede expresar sobrecarga de hierro, sin embargo también se presenta en otras situaciones clínicas que deben descartarse en primer término:

• síndrome inflamatorio: hiperferritinemia raramente superior a 800 μg/L, anemia normocítica normocrómica con hierro sérico bajo, coeficiente de saturación de transferrina normales o bajos.
• citólisis de orígenes diversos: hepatitis crónicas, hemólisis, necrosis medulares y miocárdicas, rabdomiólisis. En estos casos, la hiperferritinemia alcanza  los 5.000 μg/L;
• alcoholismo crónico, cirrosis: el cuadro puede imitar una hemocromatosis en la mitad de los casos (con hierro sérico y coeficiente de saturación  a menudo un poco aumentados, traduciendo una sobrecarga moderada de hierro)
• síndrome de hepatosiderosis dismetabólico: la hiperferritinemia es elevada con un CS normal en un contexto que aparenta un síndrome metabólico (sobrepeso, trastornos del metabolismo glucídico, dislipidemia, HTA, hiperuricemia);
• hipertiroidismo
• tumores malignos: síndrome paraneoplásico.

Valores superiores a 1000 mcg/dl  son infrecuentes y obligan a descartar hemocromatosis, enfermedad de Still del adulto y síndrome hemofagocítico. Nuestro paciente no presenta ningún otro criterio diagnóstico para estas patologías, por lo que no amerita ahondar en su estudio y provisoriamente puede considerarse secundario a su estado inflamatorio, pero sí está indicado repetir el perfil del hierro para control evolutivo.

Bibliografía:

1. Fever of Unknown Origin: Historical and Physical Clues to Making the Diagnosis. Jill Tolia, Leon G. Smith. Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 917–936
2. Fever of Unknown Origin: Clinical Overview of Classic  and Current Concepts. Burke A. Cunha. Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 867–9153
3. Eosinophilia. Marc Rothenberg. The New England Journal of Medicine. Review articles. Mayo 1998
4. Manejo práctico de una eosinofilia. Perez.J.L, Pardo J., Hernández-Cabrera M. Anales de medicina interna Vol. 21, N.º 5, pp. 244-252, 2004
5. Manejo del paciente con hipereosinofilia en Dermatología. Entrevista al Dr. Juan Guillermo Chalela Mantilla por la Dra. Maria Belen Reynoso.  www.dermatologiarosario.com.ar
6. Las disferritinemias, algoritmo de orientación diagnóstica. E. Grange, K. Semont, N. Meknache, V. Giraudeax, P. Chappuis. Acta Bioquím Clín Latinoam 2006; 40 (2): 265-8