Discusión del caso clínico

Dra. Claudia Bellagamba

Planteo inicialmente que nos encontramos frente a una mujer gravemente enferma, con antecedentes de HIV+ en tratamiento antirretroviral. Con diagnóstico de tuberculosis pulmonar y pleural hace aproximadamente un año, con múltiples internaciones por complicaciones infecciosas; la última 20 días previos al cuadro actual donde se diagnosticó una bursitis de rodilla con cultivo positivo para  tuberculosis. Actualmente con una enfermedad diseminada con imágenes pulmonares, pleurales, en encéfalo, columna vertebral,  costoesternal, y esplénicas. Que abandono el tratamiento en múltiples oportunidades.

El motivo del ingreso fue un  síndrome confusional agudo asociado a alteraciones hepáticas agudas con hipertransaminasemia, hiperbilirrubinemia, aumento de enzimas de colestasis y prolongación de tiempos de coagulación.

Como objetivos en mi discusión planteo:

• Identificar causa probable de falla hepática aguda.
• Tratamiento falla hepática.
• ¿Cómo comenzar nuevamente tratamiento  antituberculosis?
• ¿Por qué falló el tratamiento antituberculosis?

Como primer punto a discutir la paciente ingresa por un cuadro de alteración del sensorio asociado a conductas inapropiadas y al examen físico se constata rueda dentada. Interpreto inicialmente que nos encontramos frente a un síndrome confusional agudo. Múltiples son las causas de síndrome confusional en pacientes HIV, considero que en contexto de  falla hepática aguda y con mejoría del mismo en proporción a la mejoría de su función hepática la causa más probable es  un grado leve de encefalopatía hepática. Si consideramos que nuestra paciente presenta alteración de la función hepática con prolongación de tiempos de coagulación asociado a un grado leve de encefalopatía, con un hepatograma normal 20 días previos interpreto que se encuentra en insuficiencia hepática aguda. Definiendo este concepto como un daño hepático agudo severo que lleva al deterioro de la función de síntesis y encefalopatía en una persona previamente sana o con enfermedad hepática compensada. Las causas son múltiples siendo las  virales y drogas las principales.

En nuestro caso las serologías virales fueron negativas para virus B, C,  A y Herpes simple tipo I y II; niega exposición a tóxicos o paracetamol, no presento hipotensión o signos que hagan sospechar hipoperfusión hepática, no está embarazada ni realizó procedimientos quirúrgicos y teniendo en cuenta los antecedentes de tuberculosis diseminada y tratamiento antituberculosis no puedo dejar de considerar estas causas como probables diagnósticos de falla hepática aguda. No olvidando que hasta en un tercio de los pacientes no es posible detectar la causa.

En relación a lesión hepática inducida por drogas  es un diagnóstico clínico de la exclusión. Por lo general, el tiempo de aparición de la lesión aguda es dentro de meses de la iniciación de un fármaco. La toxicidad puede resultar de daño directo del compuesto primario, a través de un metabolito, o de una respuesta mediada inmunológicamente. En muchos casos, el mecanismo exacto y factores que contribuyen toxicidad en el hígado siguen sin comprenderse bien. La causa puede ser dosis dependiente o idiosincráticas, estas últimas comprenden la mayoría y se producen independientemente de la dosis. Considerando que el caso en discusión, no realizaba tratamiento con paracetamol ni tóxicos principales que considero causan daño directo el tipo de daño podría ser idiosincrático. Este puede establecerse  desde un cuadro subclínico con aumento leve de transaminasas en un paciente asintomático hasta una lesión hepática aguda. Los patrones principales que podemos encontrar son hepatocelular con un aumento predominantemente de transaminasas, colestásico, mixto donde vemos la combinación de este último con daño hepatotóxico y menos frecuentemente tipo esteatosis.

Con respecto a los fármacos antituberculosis se debe realizarse un hepatograma inicial en todos los pacientes que comiencen el tratamiento. Tener en cuenta que el 20% presentará elevaciones leves (< 2 valores máximos normales), que cursarán de manera asintomáticos.En los pacientes con hepatopatías previas, alcoholismo, embarazo o HIV/SIDA realizar monitoreo regular, semanales el primer mes y quincenalmente el segundo. En relación a Isoniacida, esta droga produce daño hepático mediante su metabolito la  acetilhidrazina asociado además  a la  producción de radicales libres. Este efecto se encuentra potenciado cuando se realiza  asociación con alcohol, rifampicina y pirazinamida.Debemos suspender el tratamiento con un aumento 5 valores normales de transaminasas o un aumento 3 valores normales de transaminasas con síntomas o aumento de bilirrubina. Con respecto a nuestro caso, ingresa luego de 20 días de haber comenzado el tratamiento antituberculosis  y mejora luego de la suspensión del mismo, por lo cual considero esta causa como probable.

Considerando la  insuficiencia hepática por tuberculosis diseminada solo existen reportes de casos. Aunque la afectación hepática en tuberculosis miliar es común,  las consecuencias clínicas son excepcionales. Esta causa poco frecuente de insuficiencia hepática fulminante  fue  diagnosticada por necropsia con cultivos positivos para BAAR.  Solo se realizó el diagnóstico en  un paciente por biospsia transyugular pudiendo recibir tratamiento.  Todos los pacientes fallecieron y ninguno de ellos realizaba previamente tratamiento para tuberculosis. Nuestra paciente presenta probablemente afectación hepática por Tuberculosis diseminada, pero recibía tratamiento antituberculosis y el curso de la internación demostró la mejoría luego de la suspensión del mismo por lo cual considero esta causa como poco probable.

Volviendo al cuadro de insuficiencia hepática el trasplante es la base del tratamiento de la falla hepática fulminante, por lo cual es importante la derivación temprana a un centro de trasplante. En nuestro caso debido a su antecedente de HIV considero esto se encuentra contraindicado por lo cual me planteo que tratamiento podemos ofrecerle a nuestra paciente. Las medidas no relacionadas con el trasplante son consideradas de sostén, y previenen o tratan las principales complicaciones de insuficiencia hepática aguda. En primer  lugar si consideramos la causa de insuficiencia hepática relacionada a fármacos, la suspensión de fármacos hepatotóxicos es una medida fundamental. En nuestra paciente con un cuadro de encefalopatía hepática tendremos que realizar una dieta baja en proteínas y tratamiento con lactulosa. Realizar la  prevención de insuficiencia renal manteniendo una adecuada presión sanguínea, identificar y evitando el uso de agentes nefrotóxicos. Corrección de alteraciones metabólica relacionadas con falla hepática como hiponatremia, hipoglucemia, hipopotasemia y alcalosis metabolica. Y no olvidarnos de que la nutrición es parte fundamental del tratamiento de sostén, en pacientes con encefalopatía grado I o II, la alimentación oral o enteral con una dieta baja en proteínas es usualmente suficiente para mantener los requerimientos metabólicos, considerando la alimentación parenteral en grados severos. Los pacientes pueden desarrollar coagulopatía severa y sangrar debido a la disminución de la capacidad de sintetizar factores de coagulación. El sitio más común de sangrado es el tracto gastrointestinal. Se debe indicar profilaxis para úlceras de stress. Tener en cuenta que los pacientes con insuficiencia hepática están por diferentes mecanismos en mayor riesgo de infecciones y sepsis. Por lo cual al primer signo o sospecha de sepsis se debe comenzar con antibióticos de amplio espectro.

En nuestro caso se realizaron las medidas de sostén y se suspendió el tratamiento considerado hepatotóxico con fármacos antituberculosis, presentando la normalización en parámetros de laboratorio de la función hepática. Consideramos que es necesario comenzar nuevamente con el tratamiento de su enfermedad por lo cual me planteo ¿Cómo comenzar nuevamente tratamiento  antituberculosis?

En líneas generales la mayoría de los pacientes con tuberculosis se curarán si se les indica y se cumple el  tratamiento adecuado. El tratamiento se basa en fármacos de Primera línea: Isoniacida  5 mg/kg/d, Rifampicina 10 mg/kg/d, Pirazinamida 25-30 mg/kg/d, Etambutol 15-20 mg/kg/d,Estreptomicina 15 mg/kg/d. Y fármacos denominados de Segunda línea:Kanamicina y Amikacina 15 mg/kg/d, Capreomicina 15 mg/kg/d , Estreptomicina 15 mg/kg/d, CicloserinaTerizidona10-15 mg/kg/d, Rifabutina 5 mg/k/d 5 mg/k/d , Ciprofloxacina 1000-1500 mg/d (oral) Ofloxacina 600 mg/d, Levofloxacina 500 mg/d que se utilizaran en el caso de que los primeros presenten alguna contraindicación. No debemos olvidar de la importancia de realizar el tratamiento a dosis adecuadas, ya que a dosis bajas no tendrán efecto y provocaran resistencia y los hará inutilizables para el paciente;  y es necesario realizarlos en una única dosis, ya que debido a las características del crecimiento, es mejor alcanzar picos séricos diarios que dosis constantes. El tratamiento puede realizarse de dos formas:

• Tratamiento directamente observado o supervisado: en este caso el paciente toma los medicamentos bajo la observación de otra persona que lo supervisa, ya sea en el centro de salud al que concurre en forma diaria para ingerir las drogas frente al personal sanitario, o en su domicilio o su trabajo, si alguna persona concurre a ver al paciente y controla la toma de los medicamentos. Esta estrategia de tratamiento llamada TAES (tratamiento estrictamente supervisado) o TDO (tratamiento directamente observado), es el esquema promovido por la OPS/OMS desde 1995, ya que se mejora la adherencia al tratamiento y baja el riesgo de aparición de multiresistencia debida a la toma irregular de los medicamentos y el abandono.
• Tratamiento autoadministrado: en este caso el paciente toma los medicamentos sin supervisión, y es el único responsable de su correcta ingestión. Este régimen terapéutico genera una falta de cumplimiento elevada con el consecuente aumento de la resistencia. Para esto se debe coordinar con el paciente para que concurra al servicio de salud a recibir los medicamentos, o que reciba la medicación en su domicilio o trabajo, siendo administrado por un referente comunitario (religioso, docente, líder comunitario).

Con respecto a la reintroducción de tratamiento antituberculoso después de un evento hepatotóxico, hay poca evidencia de que no sea la opinión de expertos. Hasta que el paciente mejore es conveniente administrar por lo menos tres fármacos no hepatotóxicos  (Etambutol, quinolona y aminoglucósido). Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nuevamente los fármacos en forma secuencial comenzando con Rifampicina. Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se continúa con Isoniacida y luego de una semana se agrega Pirazinamida.

Si aparecen síntomas o aumentan las transaminasas, se debe suspender la última droga administrada. Si la tolerancia es buena, se continúa con el esquema estándar y se suspenden los fármacos alternativos.

Las dosis se aumentan gradualmente durante 3 días y se repite el procedimiento adicionando una droga por vez. Una reacción luego de adicionar una droga particular identifica a la misma como una de
las responsables de esa reacción. Si es posible, mientras se evalúa la intolerancia, el paciente debe recibir dos drogas que no haya recibido antes. El comenzar con dosis bajas tiene la ventaja que si la reacción se produce sea menos intensa.

En nuestra paciente se decidió comenzar tratamiento con isionacida, pirazinamida, levofloxacina y estreptomicina por considerar que esta última no presentaba riesgo de efectos adversos hepáticos.

Con respecto al tratamiento antirretroviral (TARV) el momento óptimo para iniciarlo durante el tratamiento de tuberculosis es desconocido. Dado el riesgo de transmisión prolongada por aire del M. tuberculosisdebe iniciarse el tratamiento específico.
Las recomendaciones de la American Thoracic Society son:

• Continuar con TARV cuando estaba previamente indicado.
• Evitar iniciar TARV simultáneamente y priorizar el tratamiento para TBC e instaurar TARV a las 4 – 8 semanas. La posible excepción serían pacientes con enfermedad avanzada con CD4 < 50 cél/mm3.

Por último me planteo ¿Por qué falló el tratamiento antituberculosis?
Las personas con  Tuberculosis y VIH generalmente responden bien al tratamiento si el diagnóstico se realiza con prontitud y se instaura el tratamiento estándar. La fiebre suele desaparecer dentro de un mes, mientras que la radiografía de tórax puede tomar más tiempo para mejorar.
El deterioro clínico en un paciente infectado por el VIH con Tuberculosis puede estar relacionado con la baja adherencia, la aparición de resistencia a los medicamentos antituberculosos, una infección oportunista intercurrente, o el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune. Nuestra paciente tiene test de resistencia que muestra sensibilidad adecuada al tratamiento estándar por lo cual descarto esta posibilidad. Refería un cuadro gastrointestinal agudo de 48 hs de evolución por lo que no creo la malabsorción como posible causa. Me pregunto que posibilidades hay de que se trate de un síndrome de reconstitución inmune. Normalmente aparecen en las primeras 12-16 semanas tras el inicio del tratamiento antirretroviral, aunque hay casos descritos dentro de los 6 primeros meses. Nuestro caso llevaría ya un año de tratamiento, si tiene a favor el número bajo de CD4 desde el inicio. Aunque creo esta causa poco probable  una buena  respuesta inmunológica con aumento de CD4 y disminución de carga viral estarían a favor de esto. Con respecto a la adhesión como causa de fracaso terapéutico el diagnóstico de su enfermedad fue hecho luego que su esposo haya fallecido por SIDA y TBC diseminada, según relata su Dr de cabecera cuadro similar al que está atravesando actualmente la ella. Desde el diagnóstico nuestra paciente presenta múltiples antecedentes de abandono del tratamiento, cumpliendo el tratamiento correctamente solo en las ocasiones en que estaba internada. Por lo cual esta causa es la más probable y la más importante al analizar las posibilidades de tratamiento en la externación, ya que si no realizamos intervenciones interdisciplinarias la situación muy probablemente se repetirá y esto puede costarle la vida.

La última causa que analizaré es la posibilidad de otras infecciones oportunistas. El diagnóstico de tuberculosis es evidente en cultivos e imágenes radiológicas. Pero teniendo en cuenta que la paciente es una inmunodeprimida severa me pregunto si pueden existir otras causas coexistentes con la tuberculosis diseminada. Como sabemos la infección por HIV se relaciona con múltiples infecciones oportunistas. Pero en contexto de que nuestra paciente tiene una enfermedad diagnosticada no tratada correctamente me pregunto si realizar nuevos procedimientos diagnósticos o esperar el resultado del correcto tratamiento antituberculosis. Creo que al analizar esto debemos recordar el principio “no causar más daño que la propia enfermedad” y esperaría la respuesta clínica para buscar otras causas realizando tratamiento en forma correcta.

Con conclusión nos encontramos inicialmente frente a una paciente HIV+ con diagnóstico de tuberculosis diseminada en tratamiento irregular. Que ingresa por un cuadro de insuficiencia hepática aguda. Pueden haber múltiples causas de este trastorno pero analizando que realizaba tratamiento antituberculosis 20 días previos, que los parámetros bioquímicos y la encefalopatía mejoraron luego de la suspensión de los mismos, y que se descartaron coinfecciones con principalmente virus hepatitis B; interpreto esta causa como probable sin poder descartar todas ellas.

Con respecto a tuberculosis diseminada, seguiría con tratamiento realizando controles periódicos de hepatograma, y tratando de reincorporar fármacos de primera línea. Pero creo con respecto a este punto estamos frente a un complejo caso desde varios aspecto no solo “biológicos”. El problema principal en  nuestra paciente es la adhesión al tratamiento, por lo cual creo que es importante plantear estrategias interdisciplinariamente para que esto se cumpla por el bienestar de la paciente. Creo conveniente continuar con tratamiento antirretroviral, con controles de CD4 y carga viral. Por último me planteo con la probabilidad de coinfecciones si realizar intervenciones diagnósticas o esperar la mejoría clínica con el correcto tratamiento antituberculosis. Planteo realizar correctamente el tratamiento antituberculosis y si presenta un nuevo deterioro intratatamiento revaluar esta posibilidad.

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