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Seminario central del
30 de Mayo
de 2013

 

Varón de 53 años con nódulos pulmonares bilaterales, derrame pleural e insuficiencia renal

 

Presenta:

Dra. Julia Arnoldi

Discute:

Dra. Cecilia Campos

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca


 

     
     

 

 
 
 
 

Discusión del caso clínico

Dra. Cecilia Campos

Discutiré el caso de un varón de 53 años, diabético e hipertenso mal controlado, con diagnóstico de IRC que ingresa por cuadro respiratoria subagudo, con diagnostico inicial de NAC con derrame pleural, pero por parcial respuesta a tratamiento antibacteriano se realizan TC de tórax del alta resolución con nódulos pulmonares múltiples cavitados, con la realización de una toracocentesis con posterior biopsia pleural y que como resultados evidencia un exudado con predominio mononuclear, pleuritis crónica granulomatosa, un valor de ADA en líquido pleural  de 190 UI/L  y cultivos negativos para BAAR, arribándose al diagnóstico de tuberculosis (TBC) pulmonar e iniciando tratamiento tuberculostático con evolución favorable. Así mismo presentó desde el ingreso reagudización de falla renal crónica por lo cual requirió hemodiálisis de urgencia. Presentó complicaciones infecciosas: Neumonía intrahospitalaria e infección de catéter, y complicaciones no infecciosas como la hipereosinofilia. Ingresa a nuestra institución derivado para inicio de hemodiálisis crónica.
Planteo los siguientes interrogantes y objetivos para abordar la discusión:

  1. Causas de nódulos pulmonares bilaterales cavitados con derrame pleural.
  2. ¿Qué valor diagnóstico tiene el ADA en líquido pleural?
  3. ¿Qué rédito diagnóstico tienen los cultivos de líquido pleural/biopsia pleural?
  4. Causas de Insuficiencia renal con criterio de hemodiálisis de urgencia.
  5. ¿Cuáles podrían ser las causas de hipereosinofilia?

Pueden ser causa de nódulos pulmonares múltiples (NPM) tanto enfermedades malignas como benignas. En pacientes sin malignidad conocida, las siguientes características ayudan a distinguir si la causa es maligna o benigna:
* NPM que son ≥ 1 cm de diámetro o detectados por radiografía de tórax convencional son más comúnmente debido metástasis de órganos sólidos.
* NPM que son <5 mm de diámetro, ya sea yuxtapuesto a la pleura visceral o una fisura interlobular, son más propensos a ser lesiones benignas, tales como granulomas, cicatrices, o ganglios linfáticos intraparenquimatosas.
Por el contrario, en pacientes con enfermedad maligna conocida, múltiples nódulos pulmonares que son mayores que 0,5 cm de diámetro tienen más probabilidades de ser malignos que benignos.

Entre las causas malignas: los nódulos debidos a metástasis de órganos sólidos varían en tamaño y ubicación. Tienen una inclinación por las bases pulmonares y tienden a ser subpleurales. Las lesiones metástasicas son generalmente redondas con bordes bien delimitados, pero las metástasis que tienden a la hemorragia (por ejemplo, el coriocarcinoma, carcinoma de células renales, melanoma, carcinoma de tiroides, sarcoma de Kaposi) pueden tener, bordes difusos indistintos. La cavitación se produce en menos de 5% de las lesiones malignas y se observa preferentemente en el carcinoma de células escamosas. El linfoma no Hodgkin en ocasiones puede manifestarse con múltiples nódulos pulmonares. Estos nódulos normalmente se originan en el tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT). Ellos tienen predilección por los lóbulos inferiores y, ocasionalmente, están rodeadas por un halo de atenuación de vidrio esmerilado o contienen broncograma aéreo. La cavitación ocurre en menos de 4% de estos nódulos linfomatosos.
El sarcoma de Kaposi otra posibilidad a considerar en pacientes con VIH como múltiples nódulos pulmonares en una distribución peribroncovascular. El tamaño de estos nódulos tiende a exceder de 1 cm en el momento del diagnóstico.

La tomografía computarizada (TC) es un método sensible para la identificación de metástasis pulmonares, ya que puede detectar lesiones más pequeñas que 5 mm, que se encuentren en región subpleural, ocultos por las estructuras cardiomediastinal o cubiertos por las cúpulas de la membrana radiografías de tórax convencional. Sin embargo, la TC puede carecer de especificidad, sobre todo en los adultos mayores. La especificidad es mayor en los niños, probablemente debido a que los adultos mayores con frecuencia presentan granulomas concurrentes o ganglios linfáticos intrapulmonares.

Las enfermedades benignas que se sabe que causan múltiples nódulos pulmonares incluyen infecciones, enfermedades inflamatorias no infecciosas, malformaciones arteriovenosas, y neumoconiosis.

Varios procesos infecciosos característicamente producen múltiples nódulos pulmonares (NPM):

Los abscesos: pacientes con bacteriemia pueden desarrollar múltiples abscesos pulmonares. La aspiración recurrente también puede producir abscesos múltiples. Tales lesiones son típicamente redonda, 0,5 a 3 cm de diámetro, y bien definidos. Tienen una distribución gravitacional con una predilección por las bases pulmonares, las regiones posteriores de los lóbulos superiores, regiones axilares de los lóbulos superiores, y los segmentos superiores de los lóbulos inferiores.

Embolias sépticas: La tromboflebitis séptica, las bacteriemias puede generar embolias sépticas, que normalmente aparece como 0,5 a 3 cm redonda o nódulos en forma de cuña con una predilección por la periferia de los lóbulos inferiores. La cavitación es común y suele provocar lesiones de pared delgada.

Hongos: Los NPM pueden ser debidos a una infección por hongos tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis. La aspergilosis es probable que en huéspedes inmunocomprometidos. Los nódulos debido a la infección micótica tienden a ser de 0,5 a 3 cm de diámetro y no tienen una predilección por un área específica de los pulmones. En la aspergilosis, los nódulos son el hallazgo predominante en el 90% de los casos y muestran un halo circundante de atenuación de vidrio de tierra debido a la hemorragia local (signo del halo) en 60% de los pacientes con nódulos. En la histoplasmosis, nódulos pueden permanecer sin cambios de tamaño durante muchos años y pueden mostrar calcificación. Cryptococcus puede producir múltiples nódulos en pacientes con infección por VIH, o nódulos/masas en ocasiones más grandes, incluso en inmunocompetentes.

Infecciones por micobacterias: La tuberculosis e infecciones por micobacterias atípicas pueden producir múltiples nódulos, que son más grandes que las micronódulos miliares que son característicos de la diseminación hematógena. Estos macronódulos exceden de 5 mm de diámetro y pueden ser el resultado de la propagación de la enfermedad endobronquial. En la etapa de reactivación de la tuberculosis, los focos de hematógena que se encontraba en estado latente durante años pueden crecer y producir nódulos más grandes en los lóbulos superiores y en el segmento superior de los lóbulos inferiores.

Condiciones inflamatorias no infecciosas: Los NPM pueden resultar de una serie de condiciones inflamatorias.
La más común es la poliangeítis granulomatosa (anteriormente llamado granulomatosis de Wegener), que puede producir múltiples lesiones redondas que varían en tamaño de 0,5 a 10 cm. Estas lesiones pueden ser bien o mal delimitadas y se asocian frecuentemente con áreas de consolidación. La cavitación se produce en un poco menos de la mitad de los pacientes y produce una pared gruesa con un contorno interior irregular. Lesiones similares pueden observarse en la artritis reumatoide, granulomatosis linfomatoide, amiloidosis, sarcoidosis y, aunque es menos probable con estas enfermedades la cavitación. Los nódulos de amiloides pueden calcificarse o difusamente osificarse.

MAV pulmonar: Malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAV) consisten en comunicaciones anómalas entre arterias y venas pulmonares, y pueden presentar ya sea como nódulos pulmonares solitarios o múltiples. Se ha estimado que el 30% de las malformaciones arteriovenosas pulmonares se producen en forma de múltiples nódulos, y la mitad de ellos están asociados con telangiectasia (síndrome de Osler-Weber-Rendu). Los nódulos son generalmente bien definidos, opacidades redondas, ovales o policíclico van desde 1 a 5 cm de diámetro, con una preferencia por los tercios inferior y medio del pulmón.

Neumoconiosis: Tanto la neumoconiosis como la silicosis pueden evolucionar hacia la fibrosis o conglomerado de enormes masas, produciendo múltiples nódulos pulmonares que varían en tamaño desde 1 a 10 cm y por lo general se encuentra en los lóbulos superiores. La calcificación y la cavitación de estos nódulos son inusuales, sin embargo, cuando se producen, la tuberculosis superpuesta tiene que ser sospechado.

De todos modos, debemos recordar que sumado a los múltiples nódulos cavitados el paciente presentaba derrame pleural unilateral con unos estudios citofísicoquimico compatible con exudado con predominio linfocitario con una biopsia pleural que evidencia una pleuritis crónica inespecífica, y un ADA en líquido pleural a un valor de 190 UI/L. Por este motivo creo que el diagnóstico de tuberculosis encuentra un importante aval a la luz de estos resultados. De todos modos me pregunto, ¿Qué valor diagnóstico tiene el ADA en líquido pleural?

El diagnóstico definitivo de derrame pleural tuberculoso (DPT) puede ser difícil de hacer debido a la baja sensibilidad y / o especificidad de las herramientas de diagnóstico tradicionales. En la mayor serie de pacientes con DPT, los resultados de la tinción de líquido pleural bacilos ácido-alcohol resistentes son casi siempre negativos, y cultivos de líquido pleural son positivos para micobacterias en 25% de los casos. Por otro lado, una biopsia pleural demostrará pleuritis granulomatosa en el 80% de los pacientes con DPT, y cuando un cultivo de una muestra de biopsia se combina con el examen histológico, el diagnóstico se puede establecer en aproximadamente 90% de los casos.
La pleuresía tuberculosa se piensa que es el resultado de una reacción de hipersensibilidad retardada en respuesta a la presencia de antígenos de micobacterias en el espacio pleural. Esta reacción inmunológica provoca la estimulación y la diferenciación de los linfocitos, que liberan linfocinas que a su vez activan los macrófagos para un mayor efecto bactericida. Los niveles de adenosina desaminasa (ADA), una enzima que se encuentra en la mayoría de las células, se incrementan en el derrame pleural tuberculoso, y esta determinación tiene popularidad adquirida como una prueba de diagnóstico en áreas de alta incidencia de DPT, ya que no es invasiva, el ensayo no es caro, y es fácilmente accesible. ADA está implicada en la proliferación y la diferenciación de los linfocitos, los linfocitos T en especial. Ellos liberan ADA cuando son estimuladas en presencia de microorganismos intracelulares. Por esta razón, ADA se ha mirado como un marcador de la inmunidad mediada por células y, en particular, como un marcador de la activación de los linfocitos T.
Varios informes han sugerido que un elevado nivel de ADA en el líquido pleural predice pleuritis tuberculosa con una sensibilidad de 90 a 100% y una especificidad del 89 a 100%. El valor de corte informado por ADA varía de 47 a 60 UI/L. Se puede atribuir la discrepancia en los resultados entre los estudios reportados en la literatura al uso de diferentes métodos para el análisis de ADA, pero el método más frecuente es el ADA por ensayo colorimétrico descrito por Giusti y Galanti. Una prueba ideal para la pleuresía tuberculosa debe ser económica, mínimamente invasiva, de alta precisión, y rápido de realizar. La prueba de ADA ha sido aclamada últimamente como la prueba ideal para el diagnóstico de DPT. Sin embargo, esta prueba tiene algunas limitaciones que deben debe tenerse en cuenta cuando se enfrenta al reto de diagnosticar un derrame pleural de origen desconocido. La incidencia de DPT se asocia generalmente con la prevalencia regional de tuberculosis. Ante una pleuresía con predominio linfocítico, la realización de ADA para evaluar la presencia de Mycobacterium intracelular es mandataria. Se cree que falsos positivos pueden encontrarse en derrames pleurales con predominio linfocitario como los causados por coccidioidomicosis e histoplasmosis. Los altos niveles de ADA también se han reportado en condiciones no infecciosas asociadas con líquido pleural linfocitosis, incluyendo enfermedades malignas (por ejemplo, adenocarcinomas, leucemias, y linfomas) y enfermedades vasculares del colágeno (por ejemplo, pleuritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico), que hacen la prueba menos útil en países con una baja prevalencia de tuberculosis. Una limitación de la prueba como único método de diagnóstico, es que los resultados de cultivos no estarán disponibles para guiar el tratamiento antituberculoso. Los cultivos son especialmente necesarios si la tuberculosis resistente es frecuente, un escenario cada vez más frecuente en países con alta tasas de tuberculosis. Con la disminución de la prevalencia de la TPE, el valor predictivo positivo de líquido pleural ADA también muestra descensos, pero el valor predictivo negativo a la inversa, aumento. Por lo tanto, la medición de la pleural nivel de ADA líquido podría usarse para descartar una etiología tuberculosa de los derrames pleurales linfocitarios, independientemente de la tasa de prevalencia de la enfermedad. En conclusión, el ensayo de ADA no debe ser considerada como una alternativa a la biopsia y al cultivo, sino más bien como una prueba de detección para orientar más procedimientos y lograr el diagnóstico de un derrame pleural de origen desconocido.

Debo aclarar que hay otras pruebas con alto rédito diagnóstico para TBC: Comparado con otros métodos indirectos de diagnóstico, la medición del interferón gamma es también altamente sensible y específica, pero a un costo mucho mayor, debe ser utilizado como ayuda diagnóstica en pacientes con ADA elevada y dudas en el diagnóstico entre linfoma y TBC pleural.
Algo diferente sucede con la PCR (reacción en cadena de polimerasa), el cual es un método directo y preciso. Mientras el directo del líquido pleural (ZN) resulta positivo con concentraciones bacilares de 10.000/mL y el cultivo con 10 a 100 organismos viables/muestra, la PCR detecta menos de 10 microorganismos. Si se compara con los cultivos, la PCR tiene una sensibilidad en TBC en general de 86.15% y una especificidad de 99.7%, con un valor predictivo positivo de 98.4%. Esta prueba no se encuentra a nuestro alcance por sus altos costos, pero sería una importante alternativa para casos que dejen dudas después de la correlación clínica y la medición de la ADA.

Otra entidad a ser analizada en este paciente es la reagudización de la insuficiencia renal crónica hasta el requerimiento de hemodiálisis de urgencia. No disponemos de valores basales de función renal, pero sí de datos que nos hablan de una nefropatía diabética en relación a que el paciente ya tiene otra manifestación del compromiso microvascular por la diabetes: la retinopatía proliferativa bilateral. Debemos recordar que el paciente también es hipertenso con malos controles habituales, por lo cual sospecho que la insuficiencia renal crónica en este paciente tiene factores causales claros. De todos modos me gustaría analizar qué factores pudieron estar en juego al momento del empeoramiento tan marcado de la función renal que hizo necesaria la diálisis de urgencia. Las noxas renales son muchas y conocidas por todos, analizaré las que presentaba este paciente. Como factores prerenales el paciente ingreso con una NAC con compromiso bilateral, donde los factores hemodinámicos asociados a la sepsis pueden comprometer el flujo sanguíneo renal. También el paciente ingresa con acidosis metabólica e hiperglicemia, por lo cual el cuadro de cetoacidosis diabética con componente de deshidratación es otro factor a tener en cuenta. El paciente así mismo realizaba tratamiento con enalapril y refería consumo habitual de AINES y posterior al diagnóstico de TBC inicia el tratamiento tuberculostático, con sus ya conocidos efectos indeseables. Como podemos ver sobran factores para que este paciente presentara un progresivo pero acelerado empeoramiento de la función renal. De todos modos, dado que discutimos a un paciente con nódulos pulmonares con falla renal no podemos dejar de analizar las posibles enfermedades inmunológicas que podrían presentar estas mismas manifestaciones, y entre ellas la Poliangeitis granulomatosa (antes llamada Granulomatosis de Wegener).

La poliangeítis granulomatosa (PG) pertenece al grupo de vasculitis de vaso pequeño asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Se caracteriza por inflamación granulomatosa y vasculitis necrosante que puede afectar a diversos órganos, principalmente cursa con afectación renal y de las vías respiratorias.
En cuanto a los criterios diagnósticos, la presencia de 2 o más proporciona una sensibilidad del 88% y una especificidad del 92 %. Incluyen:

    • Inflamación oral o nasal: desarrollo de ulceras dolorosas o indoloras en mucosa oral o secreción nasal purulenta o hemática.
    • Alteraciones en la Rx de tórax: Nódulos, cavitación o infiltrados no migratorios ni fugaces.
    • Alteraciones del sedimento urinario: microhemáturia o presencia de cilindros hemáticos.
    • Inflamación granulomatosa en la biopsia: inflamación granulomatosa de la pared de una arteria o en la región perivascular o extravascular de una arteria o arteriola.

Dejada a su evolución espontánea, el pronóstico de PG es sombrío, de manera que en la era preesteroidea la supervivencia media era de cinco meses, a partir de la afectación renal. Con la introducción de los glucocorticoides y sobre todo de los agentes inmunosupresores, especialmente la ciclofosfamida, ha cambiado de manera espectacular el panorama y en la actualidad hasta un 90% de los pacientes mejoras con este tratamiento y el 75% presenta remisión completa. A pesar de estos resultados, exiten 2 problemas no resueltos: en primer lugar, el alto índice de recidivas que acontecen hasta en un 50% de pacientes y en segundo lugar, los efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor.
Dado que no disponemos en este momento de estudios específicos para descartar esta enfermedad (sedimento renal especializado, laboratorio inmunológico con especial mención de los valores de ANCAc y biopsia que evidencia vasculitis de pequeños vasos) creo que este es un diagnostico posible, pero alejado en el caso de nuestro paciente.

En cuanto al dato de hipereosinofilia, se la considera cuando hay un recuento de eosinófilos mayor a 450 cel/uL. Hay sin embargo una diferenciación en según el recuento de células en leve entre 450 y 999 eosinófilos/μL; eosinofilia moderada entre 1000 y 2999 eosinófilos/μL y eosinofilia intensa cuando las cifras de eosinófilos superen los 3000/μL.
En nuestro país, las principales causas pueden incluirse en siete grupos: farmacológicas, alérgicas (principalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo I), inmunológicas no alérgicas, neoplasias, alteraciones endocrinas y metabólicas, parasitarias y trastornos idiopáticos.
Las causas farmacológicas de eosinofilia son múltiples y presumiblemente se incrementarán a medida que se incorporen nuevos principios activos al arsenal terapéutico. En el caso de nuestro paciente sabemos la interacción de por lo menos 3 grupos de drogas capaces de causar eosinofilia: los tuberculostáticos (sobre todo rifampicina y etambutol), los IECAS y AINES. Demos agregar también que la infección por tuberculosis también es una causa infecciosa no parasitaria de eosinofilia, así como la aspergilosis, brucelosis y mononucleosis. En este sentido creo que en cuanto al tratamiento específico del cuadro del paciente debería administrarse en la medida de lo posible la menor cantidad de drogas y hacer un control evolutivo de los valores de eosinófilos con una conducta por ahora expectante.

Como conclusión, creo que el diagnóstico de tuberculosis no encuentra por el momento estudios que permitan descartarlo y dada la evolución que presentó el paciente continuaría el tratamiento tuberculostático y realizaría una TC de tórax de control. De no evidenciarse cambios en las imágenes sugiero la realización de una biopsia para intentar un diagnóstico de los nódulos pulmonares. En cuanto a la insuficiencia renal, expliqué previamente que lo considero una evolución natural de la IRC que presentaba el paciente asociado a factores precipitantes hemodinámicos y nefrotóxicos; queda ahora tomar las medidas de prevención que adoptamos en todo paciente que realiza hemodiálisis, como ser la realización pronta de una fístula arterio-venosa, el tratamiento antihipertensivo y de la anemia, etc.

REFERENCIAS:

  • Arun Gopi, MBBS; Sethu M. Madhavan, MD; Surendra K. Sharma, MD, PhD;Steven A. Sahn. Diagnosis and Treatment of Tuberculous Pleural Effusion in 2006. CHEST 2007; 131:880–889.
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  • Rafael Laniado-Laborín. Adenosine Deaminase in the Diagnosis of Tuberculous Pleural Effusion Is It Really an Ideal Test? A Word of Caution. CHEST 127; 2; 2005:417-418.
  • L. Beth Gadkowski and Jason E. Stout. Cavitary Pulmonary Disease. CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS 2008: 305–333.

 

 

 
 
Discusión

La discusión de este seminario corresponde al 30 de Mayo de 2013, a cargo de Dra. Cecilia Campos

 
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