Discusión del caso clínico

Dra. María Constanza Vicari

Voy a discutir el caso de un varón de 36 años con síndrome seco, astenia, pérdida de peso, esteatorrea, que agrega síndrome ascítico edematoso e insuficiencia renal aguda.
El paciente presenta como problemas:

• De 1 año y medio de evolución disminución de 25 Kg de peso con apetito conservado, astenia y disfagia.
• De 6 meses presenta xeroftalmia, xerostomía y esteatorrea.
• De 1 mes presenta distensión abdominal y edemas en miembros inferiores.
• Durante la internación presenta insuficiencia renal aguda como complicación, síndrome de falla multiorgánica y fallece.

Como objetivos de mi discusión me planteo analizar al  síndrome seco del paciente, evaluar el estado de Desnutrición/Malnutrición, haciendo mayor hincapié en los trastornos pancreáticos y por último considerar las complicaciones que presenta durante la internación.

Con respecto al síndrome seco, este abarca la disminución de las secreciones de numerosas mucosas de todo el cuerpo. El paciente refería como síntoma principal la xeroftalmia, por lo que comenzaré a analizar el síndrome del ojo seco. Se trata de una enfermedad multifactorial de la lágrima y de la superficie ocular que se manifiesta con molestias, alteraciones de la visión e inestabilidad de la película lagrimal. Se puede asociar a diminución de secreciones en  otros lugares del organismo (cavidad oral, vagina, faringe).  Se lo puede clasificar en 2 grupos: por déficit de secreción lagrimal o el ojo seco evaporativo. En cuanto al primer grupo se clasifica en asociado al Síndrome de Sjögren (SS) y los no Sjögren. Respecto del segundo grupo se los clasifica en intrínsecos o extrínsecos, de acuerdo a donde se encuentre el déficit de la lágrima. Creo que considerando el caso de nuestro paciente, por la presencia  tanto de la combinación de xeroftalmia con xerostomía como de la desnutrición, debemos discutir al SS y al déficit de vitamina A como principales etiologías (1).

DÉFICIT DE VITAMINA A: la vitamina A tiene 2 funciones principales: la prevención de la xeroftalmía  y la fototransducción. Su déficit produce pérdida de células caliciformes (productoras de mucus) y del glicocalix por parte del epitelio corneal, inestabilidad de la película lagrimal en ausencia de mucinas y su evaporación, y daño de los acinos de las glándulas lagrimales con la consecuente hipolacrimea. Esto clínicamente se traduce en xeroftalmia, con ceguera nocturna y manchas de Bitot, xerosis de la córnea y queratomalacia, alteraciones dermatológicas y deterioro del sistema inmune humoral y celular a través de efectos directos e indirectos sobre los fagocitos y las células T. Generalmente este déficit se encuentra en la desnutrición, trastornos asociados con malabsorción como fibrosis quística, enfermedad celíaca, enfermedad hepática, enfermedad de Crohn e insuficiencia pancreática.

Otra causa del síndrome seco es el SÍNDROME DE SJÖGREN, una exocrinopatía autoinmune lentamente progresiva, de etiología desconocida, que se caracteriza por una infiltración focal de linfocitos T CD4 y linfocitos B, ambos activados, que lesionan las glándulas exocrinas. Se lo puede clasificar en primario, el cual cursa con xeroftalmia y xerostomía, autoanticuerpos (anti Ro/SS-A o anti-La/ SS-B) y biopsia de las glándulas salivales con infiltración linfocítica. El secundario también se asocia a  xeroftalmia y xerostomía, pero aparece una  enfermedad del tejido conectivo, como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerodermia. La susceptibilidad a la enfermedad puede ser atribuida a la interacción entre factores genéticos, ambientales y hormonales.

Algunas características de SS son: predomina en las mujeres  (9:1), se manifiesta entre la 4° y 5° décadas de la vida, aunque puede comenzar a cualquier edad, el 50% de los pacientes presentan la forma secundaria,  puede evolucionar desde un trastorno autoinmune benigno hasta un proceso linfoproliferativo maligno. Dentro de las manifestaciones clínicas encontramos algunas glandulares y otras extraglandulares. Dentro de las manifestaciones glandulares se encuentran: nariz seca, sinusitis crónica, boca seca, caries, dificultad para masticar y hablar. Alteraciones en el gusto e hipertrofia parotídea, ojo seco, ulceraciones corneales e infecciones. Dificultad para deglutir, reflujo esofágico y sensación de quemazón. Sequedad vaginal, dispareunia. Dentro de las alteraciones extraglandulares se encuentran alteraciones neurológicas, piel seca, vasculitis y fenómeno de Raynaud, gastritis, pancreatitis autoinmune. Acidosis tubular renal distal o proximal, nefritis intersticial. Neuropatía periférica. Bronquitis recurrentes, neumonía intersticial. Artritis y dolores musculares, alteración de la función hepática, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria. Anemia, leucopenia y eosinofilia, elevación de VES, hipergamablobulinemia. El paciente en discusión presenta: boca seca, ojo seco, ulceraciones corneales, dificultad para deglutir, piel seca, gastritis, alteración de la función hepática y anemia (2 y 3).

En el laboratorio generalmente encontramos anemia, leucopenia y elevación de VES. Dentro del laboratorio inmunológico presenta anticuerpos antinucleares (ANA), que son positivos en el 60-80% de los casos, factor reumatoide (FR) positivo, ya sea IgG, IgM o IgA, en alrededor del 50% de pacientes, anticuerpos anti-Sm, anti-RNP o anti-ADN en el 10%. En caso de que se asocie con una enfermedad sistémica encontramos anticuerpos organoespecíficos como los anticuerpos  anti músculo liso, anti célula parietal gástrica, anti tiroideos y anti mitocondriales en un 30% de los casos e hipocomplementemia. Con respecto a esta última, encontré un artículo  “Hypocomplementaemia as an immunological marker of morbidity and mortality in patients with primary Sjögren's syndrome”, publicado en Rheumatology en el año 2005, que evalúa a 336 pacientes con SS primario y a los cuales se dosa niveles de C3, C4 y CH50. Se vio que aquellos que presentaban niveles más bajos, presentaban una mayor expresión sistémica de la enfermedad y mayores resultados adversos, con la aparición de un linfoma o la muerte. Otras anticuerpos muy importantes son los autoanticuerpos del grupo ENA (antígenos extraíbles nucleares), Ac anti-Ro/SS-A y antiLa/SS-B, los primeros aparecen principalmente en el SS primario (30-70%, dependiendo de la metodología utilizada y otros factores) y en el asociado con LES, y los últimos se detectan entre un 20 y un 50% de pacientes, y su presencia casi siempre se asocia con la positividad de los anti-Ro/SS-A. Estos autoanticuerpos definen una enfermedad con mayor cantidad de manifestaciones extraglandulares y estado inmunológico más activo, cuando se compara con los casos con anticuerpos negativos, se asocian a hipergammaglobulinemia, crioglobulinas, FR, ANA, hipocomplementemia y mayor riesgo de desarrollar linfoma. El paciente presenta anemia e hipocomplementemia, ENA, FAN y crioglobulina negativos, y anti Ro y La pendientes. Si bien presenta ENA negativos, esto no descarta que anti Ro y anti La sean positivos, principalmente el anti Ro. Pero si tenemos un FAN negativo, quedaría muchos más alejada la positividad de ambos (4, 5 y 6).

Para el diagnóstico del SS, se plantearon múltiples criterios, los últimos son los del 2002, Consenso Americano-Europeo (Tabla 1). Se evalúan 6 criterios, y se deben cumplir un mínimo de 4, siempre incluyendo a 1 de los dos últimos. Se consideran criterios de exclusión: Irradiación previa al diagnóstico de cabeza y cuello, infección por el VHC, sida, linfoproliferación previa, sarcoidosis, enfermedad del injerto contra el huésped y consumo de drogas colinérgicas (7).

En cuanto a la evolución, pronóstico y tratamiento, el SS primario cursa de manera subclínica  y el diagnóstico puede posponerse hasta 8-10 años, un inicio temprano se asocia con mayor presencia de  manifestaciones extraglandulares y presencia de anticuerpos antiRo/SS-A, en ocasiones la aparición de un SS puede preceder en años al diagnóstico de un LES o esclerodermia. El pronóstico del SS secundario depende también de la enfermedad asociada.

El tratamiento se clasifica en el  glandular, que es sintomático, y consiste en la sustitución de las secreciones ausentes y el extraglandular. Los corticoides o inmunosupresores no han demostrado ser útiles para evitar la progresión del SS. Su empleo está justificado en casos graves de afección sistémica (fenómenos vasculíticos y neurológicos, miopatías inflamatorias y de afección renal o pulmonar). En afecciones graves (glomerulonefritis proliferativa, alveolitis, polineuropatía progresiva, úlceras o isquemia cutánea) se  utilizan fármacos inmunosupresores (ciclofosfamida o las gammaglobulinas). La hidroxicloroquina se utiliza con en la afección articular.

La mayoría de los SS se estabiliza, algunos progresan a afectación multiorgánica y un 4-5%  desarrollan un proceso linfoproliferativo. En este sentido considero importante tener en cuenta a los procesos linfoproliferativos, principalmente teniendo en cuenta la mala evolución del paciente (2).

La incidencia de los procesos linfoproliferativos en pacientes con SS primario es la más alta de todas las enfermedades autoinmunes sistémicas, por lo que se considera como el prototipo de enfermedad situada a medio camino entre la autoinmunidad y la linfoproliferación. El riesgo de por vida de linfoma no Hodgkin (LNH) es de 5%, que es 16 a 44 veces mayor que la de la población normal.

Con respecto a la etiopatogenia se relaciona a alteraciones inmunológicas y a agentes infecciosos (el VHS, el VHC y Helicobacter pylori). En cuanto a la histología son Linfomas no Hodgkin, de tipo B. La variedad más frecuente es el linfoma de la zona marginal de tipo B (linfoma B de bajo grado tipo MALT y el linfoma monocitoide de células B40). En la clínica y laboratorio presenta afección del estado general, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía generalizada y fiebre. Se encuentra en glándulas salivales,  pulmones  o tracto gastrointestinal. En el laboratorio presenta anemia, leucopenia, inmunoglobulinas monoclonales y crioglobulinas. Los factores de mal pronóstico son la edad, el tamaño de las adenopatías o la masa linfomatosa, el número de lugares extranodales afectados y la concentración de LDH.

Otra característica importante de éstos son las imágenes, generalmente presentan engrosamiento parietal, el cual puede ser focal o irregular, en algunas ocasiones puede tener un crecimiento  exofítico y presenta importantes adenopatías locoregionales adyacentes a la lesión. Nuestro paciente presenta engrosamiento de los pliegues, pero este es continuo y además no tiene adenopatías adyacentes.

Hay múltiples factores que se relacionan con la aparición de un linfoma (alteración del estado general, fiebre persistente, aparición o aumento de las adenopatías o esplenomegalia, aumento de la parótida, disminución de IgM, disminución de inmunoglobulinas, negativización de los anticuerpos/FR, aumento de la beta-2 microglobulina sérica, aparición de una banda monoclonal, crioglobulinemia e hipocomplementemia). Nuestro paciente presenta solamente deterioro del estado general e hipocomplementemia, con una TC que no es típica, por lo que lo consideraría alejado, pero teniendo en cuenta las manifestaciones inusuales de los linfomas, creo que habría que tomar como posible a esta etiología (8).

Por otro lado, recordemos que el paciente presenta: 

• Disminución de 25 kg, con apetito conservado.
• Astenia.
• Esteatorrea.
• Lesiones en piel y mucosas.
• Síndrome ascítico edematoso.
• Anemia normocítica – normocrómica.
• Hipoalbuminemia (1,7g/dl).
• Prolongación de tiempos de coagulación.
• Niveles disminuidos en plasma de hierro y lípidos.

Teniendo en cuenta todo esto, estamos ante un paciente desnutrido. Si bien el paciente luce adelgazado, refiere apetito conservado, por lo que la desnutrición por falta de alimentos quedaría más alejada. Sí habría que considerar los trastornos malabsortivos. La malabsorción engloba los trastornos de la captación y del transporte de los nutrientes a través de la pared intestinal y también a las alteraciones de la digestión intraluminal que impiden su absorción normal. En esta tabla se encuentran los diferentes déficit, con su correlación clínica y de laboratorio (Tabla 2). Como vemos el paciente, presenta una gran variedad de estos síntomas, pérdida de peso con apetito conservado, esteatorrea y edemas. Con respecto a éstos últimos considero importante tener en cuenta que la pérdida de proteínas podría justificar los edemas en miembros inferiores, ascitis, derrame pleural, el edema de la pared intestinal y hasta la hipocomplementemia.

En cuanto a las causas de la malnutrición, las podemos clasificar de acuerdo a la fase que se afecta (fase luminal, de transporte o mucosa). Dentro de todas estas causas creo que las que hay que tener en consideración para el paciente son la insuficiencia pancreática exócrina, las hepatopatías, los linfomas, la esclerodermia y la enfermedad celíaca.

La enfermedad celíaca es la causa más común de malabsorción. Cursa con diarrea, esteatorrea, pérdida de peso y las consecuencias de la disminución de los nutrientes (anemia, enfermedad metabólica ósea). Se asocia a otras enfermedades autoinmunes, como el SS. Presenta anticuerpos antigliadina, antitransglutaminasa tisular y antiendomisio. Las imágenes en tomografía se caracterizan por adenopatías mesentéricas, generalmente con un centro necrótico y el yeyuno adquiere características del ileon, perdiendo los pliegues. La TC de éste paciente no presenta ninguna de éstas características, y los autoanticuerpos son negativos. Sería una causa poco probable.
En cuanto a la hepatopatía, ésta generalmente es secundaria a la ingesta de alcohol (el paciente presenta antecedente de etilismo) o a hepatopatías virales (son negativas en el paciente). Presenta signos de hipertensión portal (telengiectasias, hipertrofia parotídea, circulación colateral, síndrome ascítico edematoso), anemia macrocítica, plaquetopenia y alteraciones del  hepatograma. El paciente en discusión no presenta ninguna de estas características y además en la TC no tiene circulación colateral, ni esplenomegalia. Si se puede ver un leve trastorno perfusional a nivel hepático, que podría deberse a la hipoalbuminemia (9).
Otra causa de malabsorción es la insuficiencia pancreática exócrina. Dentro de las causas de este trastorno encontramos a la pancreatitis crónica (PC). La PC se caracteriza por producir destrucción permanente de la glándula  a nivel histológico y el fracaso del órgano a nivel fisiológico. Hay múltiples causas de PC, pero las que debemos considerar son las causas genéticas, idiopáticas, etílica y autoinmune, más adelante voy a abordar las dos últimas.
Con respecto a los síntomas de la PC el dolor es el síntoma principal en todos menos el 10-15% de los casos de las pancreatitis crónicas; estos casos suelen presentarse en personas mayores con enfermedad idiopática, o en pacientes con pancreatitis autoinmune. El dolor es agotador y ocurre en episodios que duran aproximadamente una semana pero también puede ser constante. Se inicia en el epigastrio y se irradia hacia la espina dorsal o se localiza en el hipocondrio izquierdo, irradiándose a la región infraescapular izquierda. A veces, el dolor se asocia con náuseas y vómitos. Otro de los principales síntomas se debe a la insuficiencia pancreática exócrina, ya que no se puede digerir alimentos complejos o absorber los productos de descomposición parcialmente digeridos. Sin embargo, la deficiencia proteica y grasa clínicamente significativa se produce cuando se pierde el 90% de la  función pancreática. La insuficiencia pancreática endócrina produce intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus en una etapa tardía del curso de la enfermedad. Recordemos que el paciente presenta tendencia a la hiperglicemia.
El diagnóstico se puede hacer mediante la clínica, laboratorio, biopsia y principalmente a través de los estudios por imágenes: ecografía, tomografía y resonancia magnética. Generalmente encontramos calcificaciones, dilatación ductal, atrofia, colecciones de líquido (pseudoquistes).
Dentro de las causas de la PC encontramos a la etílica, la cual es la responsable del 70 -90% de todos los casos  de PC en los países occidentales. El comienzo de la PC guarda relación con la duración y la cuantía de la ingesta de  etanol; sin embargo, la enfermedad puede aparecer con un consumo escaso, pero no se encuentra casi nunca en personas que hayan consumido alcohol durante menos de 5 años. El tabaquismo, una dieta rica en grasas y proteínas y anomalías  genéticas pueden influenciar en  su desarrollo (10, 11, 12).
La pancreatitis autoinmune (PAI) es un trastorno de etiología autoinmune que se asocia con los hallazgos clínicos, histológicos y morfológicos característicos. La PAI representa el 2-4% de los casos de PC, y puede ser parte de una enfermedad multisistémica (tipo 1) o puede afectar solo al  páncreas (tipo 2). Se puede asociar a otras enfermedades de posible etiología autoinmune, incluyendo la colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, fibrosis retroperitoneal, la artritis reumatoide, la sarcoidosis y el síndrome de Sjögren. Algunas características de ésta son:

• Dolor abdominal leve y sin  episodios de dolor abdominal agudo.
• Ictericia obstructiva.
• Aumento de los niveles de gamma-globulinas séricas, especialmente IgG4.
• Presencia de otros-autoanticuerpos (ANA), factor reumatoide (FR).
• Inflamación difusa y aumento de tamaño, estrechamiento irregular difuso del conducto pancreático.
• Ausencia de calcificaciones o quistes.
• Cambios extra pancreáticas como estenosis de la vía biliar y los conductos biliares intrahepáticos.
• Biopsia revela extensa fibrosis e infiltración linfoplasmacítica.

En cuanto  a la IgG4 esta es una subclase de la IgG, la cual se divide en 4 subclases. Los niveles séricos de IgG4 son altamente sensibles (95%) y específicos (97%). Un valor de IgG4 mayor de 140 mg/dL tiene una sensibilidad de 76% y  especificidad de 93% para el diagnóstico.
Existen diferentes criterios para el diagnóstico, los de Japón 2006, los HISORt de la Mayo Clinic 2006 y los asiáticos 2008. En todos ellos incluyen la histología, radiología y la serología. En el paciente se encuentran pendientes la histología y las serologías, por lo que el único criterio que se puede analizar es el radiológico (13).
Las imágenes de la PC alcohólica presenta: calcificaciones, dilatación ductal, atrofia, colecciones de líquido (pseudoquistes). En cuanto a las calcificaciones creo importante descartar que se encuentran la mayoría de las veces en pancreatitis alcohólica, pero también en pancreatitis hereditarias, algunas neoplasias e idiopáticas.
A diferencia de la anterior las imágenes de la PAI se caracterizan por agrandamiento difuso de la glándula, halo de hipoatenuación, conducto pancreático con estrechamiento focal, difuso, las calcificaciones y pseudoquistes son extremadamente raros, o una masa pancreática, más comúnmente en la cabeza del páncreas, simulando carcinoma de páncreas (14 y 15).
En caso del paciente presenta un páncreas atrofiado con múltiples calcificaciones, por lo que podría corresponder más a una Pancreatitis por etanol que a una PAI.
Con respecto a las complicaciones durante la internación el paciente presenta una insuficiencia renal aguda, por lo cual se lo hidrata, se realiza furosemida y albúmina, con escasa respuesta. Con respecto a su etiología, se consideran causas prerrenales, renales fundamentalmente. Las que más se acercan con el paciente son la disminución del volumen circulante (por disminución de la ingesta)  y la redistribución del líquido extracelular por la hipoalbuminemia. Dentro de las renales una necrosis tubular aguda, por el contraste endovenoso utilizado en la TC o bien una lesión a nivel glomerular o intersticial por una posible enfermedad sistémica. Las causas pos renales quedan descartadas.
Luego de comenzar con hemodiálisis el paciente presenta un síndrome de falla multiorgánica (SFMO) con hipotensión, deterioro del sensorio e insuficiencia respiratoria, que lo lleva a unidad de terapia intensiva, comienza con asistencia respiratoria mecánica e inotrópicos, y luego fallece. Me planteo cuáles son las causas del SFMO. El paciente se encontraba desnutrido, con un estado de inmunodepresión, lo cual lo hace más propenso a desarrollar estas complicaciones. Me pregunto si estaba séptico, o bien si presentaba una enfermedad  sistémica autoinmune, o un proceso linfoproliferativo cursando su evolución final.
Para concluir se trata de un paciente joven que consulta por un cuadro de 1 año y medio de astenia, disminución de peso y disfagia, que presenta un síndrome seco. Una de las posibles causas de éste es el SS primario, a favor tiene la xerostomía y la xeroftalmía, pero no tenemos a los Ac anti Ro y anti La. Mientras que para el secundario nos faltaría identificar a la enfermedad sistémica asociada. Cualquiera sea la causa, me pregunto, si debido al mal estado general del paciente, no presenta un síndrome linfoproliferativo asociado. En cuanto a la malnutrición, una posible causa sería una insuficiencia pancreática exócrina, como posible origen aparece una PAI, para esto tiene a favor la clínica (sin episodios de dolor agudo), su relación con el SS y otras enfermedades autoinmunes, en contra no presenta las imágenes típicas del páncreas en la TC. La otra posible causa sería una pancreatitis alcohólica, ya que tiene como antecedente el etilismo. Generalmente cursa con episodios de dolor abdominal agudo, que no presenta el paciente. Pero las características del páncreas en la TC son típicas. Si lo enfocamos desde una perspectiva diferente la pancreatitis crónica, cualquiera sea su causa, contribuye en la malnutrición, ésta podría haber desencadenado un déficit de vitamina A y como consecuencia xeroftalmia y las alteraciones en piel. Igualmente si quisiéramos explicar todo por este déficit nos quedarían afuera varias cosas. Si pensamos en un linfoma intestinal, también se relacionaría con la malabsorción. Por otro lado presenta la IRA, que como posibles desencadenantes aparecen la disminución de la ingesta de líquidos, la hipoalbuminemia, el contraste endovenoso, y me planteo si además el paciente estaba séptico o presentaba una lesión renal que contribuyera a la IRA. Todo lo anteriormente nombrado creo que fue lo que desencadenó  la falla multiorgánica y la muerte del paciente.
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