Discusión del caso clínico

Dra. Gisela Piñero

Objetivos:

• Detectar causas de dolor óseo crónico, deformidad  y fracturas en esta paciente.
• Alteraciones en el metabolismo óseo  y  fosfocálcico que las expliquen.
• Aspectos psicológicos y sociales: Depresión, violencia familiar. Indigencia. Déficit escolaridad.
• Propuesta  diagnóstica y terapéutica.

Nos encontramos ante una paciente de 58 años con historia de dolor óseo crónico que agrega posteriormente deformidad ósea indolora. El tratamiento y diagnóstico de un paciente con dolor crónico es un verdadero reto intelectual y emocional. Cada individuo aprende el significado de la palabra dolor a través de la experiencia personal; tiene múltiples causas, diversas características anatómicas y fisiopatológicas, y variadas interrelaciones con aspectos psicológicos y culturales. Esto hace que su definición sea difícil y que la terminología usada en relación al dolor sea fuente permanente de confusiones. La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como "una experiencia sensorial y emocional desagradable con daño tisular actual o potencial o descrito en términos de dicho daño" (1,2).
Aparecen como causas de fracturas, dolor óseo y reducción de la densidad ósea, la osteoporosis, enfermedad maligna, enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo y osteomalacia.
Me pregunto entonces cuales podrían ser las alteraciones en el metabolismo óseo y fosfocálcico que expliquen el cuadro clínico de la paciente.
A modo de introducción y repaso, los aspectos más importantes del metabolismo óseo y fosfocálcico.
El hueso es un tejido dinámico que se remodela toda la vida de forma constante. La disposición del hueso compacto y esponjoso aporta fuerza y densidad suficientes para la movilidad y protección del organismo, participa  en el metabolismo Fosfo-calcico y es hospedador y regulador de la hematopoyesis.
Los componentes extracelulares del tejido óseo constan de una fase mineral solida íntimamente ligada a una matriz orgánica, de la que 90 a 95 % es colágeno tipo I. La porción no colagena de la es heterogénea y contiene proteínas séricas, como la albumina y otras de producción local.
La fase mineral está constituida por calcio y fosfato, como una hidroxiapatita mal cristalizada, en relación estrecha con las fibrillas de colágeno en sitios específicos.
El mantenimiento de la homeostasis cálcica y de la integridad estructural del esqueleto se logra por la actividad coordinada de las dos principales familias de células óseas: los osteoblastos (OB) y los osteoclastos (OC). En este proceso, en el que interviene una multitud de señales (endocrinas, paracrinas y autocrinas), se establece un “diálogo” entre los OC y los OB (3, 4).
El mantenimiento de la homeostasis del calcio y fosfato implica la participación intestinal, ósea y renal. Esta función está mediada principalmente por la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D (figura 1).

Ahora bien, dijimos que una de las causas de dolor y deformidad se puede relacionar con el hiperparatiroidismo, presentando nuestra paciente valores elevados de PTH.
Ante la presencia de aumento plasmático de PTH el valor de calcemia nos va a ayudar a definir si se trata de un hiperparatiroidismo primario o secundario, siendo elevado en la primera y normal o normal-bajo en la segunda.
El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad caracterizada por hipercalcemia debida a la sobreproducción autónoma de PTH. Es rara en jóvenes. Es 2-3 veces más frecuente en mujeres que en varones. La base anatomopatológica más común es el adenoma de una de las glándulas; otras causas son la hiperplasia multiglandular, el doble adenoma y el carcinoma (6). En ocasiones se presenta con valores de calcio normal o en el límite inferior de la normalidad, tratándose de un hiperparatiroidimso primario normocalcémico. Este se reconoce mundialmente como un nuevo fenotipo. Puede ser asintomático o presentarse en contexto de una consulta médica por alteraciones en la densidad ósea.Para su diagnóstico todas las causas secundarias de hiperparatiroidismo deben ser descartadas, y los niveles de calcio ionizado deben ser normales. 
Los pacientes sin una causa aparente secundaria pueden tener una "forma frustrada". Se podría esperar que a principios de la historia natural de hiperparatiroidismo primario, los niveles elevados de PTH pudieran preceder al desarrollo de la hipercalcemia manifiesta. En estos pacientes, se esperaría que la concentración de calcio sérico se elevase con el tiempo.
Se debe realizar diagnóstico diferencial con el hiperparatiroidismo secundario por déficit de vitamina D y el HPP asociado a déficit de vitamina D.
La causa más común de una PTH elevada y calcio sérico normal  es el HPP hipercalcémico concomitante y la deficiencia de vitamina D.
Para ello son fundamentales la determinación de calcio total, calcio iónico, vitamina D, calciuria (figura 2).

El hiperparatiroidismo secundario se presenta cuando la glándula paratiroides responde adecuadamente a un nivel reducido de calcio extracelular. Se caracteriza por concentraciones normales o bajos de calcio en suero. (7,8).

Causas:

• Falla renal

Alteración producción calcitriol
Hiperfosfatemia

• Disminución de la ingesta Ca
• Malabsorción Ca

Déficit vitamina D
Cirugiabariátrica
Enfermedad celíaca
Enfermedad pancreática

• Pérdida renal de calcio

Hipercalciuria idiopática

Nuestra paciente presenta  una concentración total de calcio sérico normal o en el límite inferior de la normalidad con calcio iónico levemente disminuido y valor bajo de vitamina D.
Presenta causas que podrían justificar el hiperparatiroidismo secundario, a saber: malabsorción de calcio secundario a enfermedad celiaca y déficit de vitamina D y déficit en la ingesta de calcio de la dieta. Las otras causas quedan descartadas por la clínica y hallazgos en estudios complementarios.
La paciente presenta el antecedente de anemia ferropénica previa, hallándose como parte de su estudio la positividad de anticuerpos antiendomisio y antitranglutaminasa, ambos puntos hacen muy probable el diagnóstico de enfermedad celiaca. Se trata de una enteropatía crónica que ocurre en sujetos genéticamente predispuestos consistente en una respuesta inmunológica anormal a la fracción de gliadina del gluten. La forma de presentación varía de modo notable de un paciente a otro pudiendo ser clínicamente evidente (incluyendo formas mono u oligosintomáticas), subclínica y latente. Más de un 50% de los pacientes celíacos adultos no presentan síntomas intestinales, siendo más frecuentes las formas oligosintomáticas y subclínicas, lo que dificulta su diagnóstico en el adulto (9).
Los pacientes con enfermedad atípica u oligosintomática sólo presentan molestias gastrointestinales menores. Pueden presentarse anemia, defectos en el esmalte dental, osteoporosis, artritis, aumento de las transaminasas, síntomas neurológicos, o infertilidad. 
Establecer el diagnóstico de la enfermedad celíaca subclínica es de potencial importancia por cuatro razones: el peligro de malignidad, la presencia de deficiencias nutricionales insospechados, la asociación con los bebés con bajo peso al nacimiento en las madres afectadas, y la aparición de enfermedades autoinmunes. El riesgo de malignidad en pacientes con enfermedad celíaca subclínica no se conoce, aunque parece ser menor que en pacientes que se presentan con los síntomas de mala absorción. Sin embargo, una vez que la enfermedad está en remisión con una dieta libre de gluten, el riesgo se aproxima a la de la población normal. Algunos estudios han encontrado que la prevalencia de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, diabetes mellitus I, enfermedad vascular del colágeno, la tiroiditis autoinmune) está relacionada con la duración de la enfermedad celíaca no detectada, y pueden llegar a más de 30%.
El diagnóstico se establece por la  detección de anticuerpos positivos, VEDA con atrofia intestinal, hiperplasia de vellosidades y linfocitos atípicos y respuesta a la dieta libre de gluten (10-11).

Creo que nuestra paciente presenta el diagnostico probable de enfermedad celiaca, el cual deberá confirmarse con la VEDA.
Respecto a la clínica que presenta nuestra paciente y su relación con este diagnóstico, la osteopenia y menos frecuente osteoporosis pueden ocurrir aun en ausencia de síntomas gastrointestinales, hasta en un 40%. Se produce un hiperparatiroidismo secundario por déficit de vitamina D. Se acompaña de un riesgo de fractura 43%, Por lo general es asintomático, observándose en el laboratorio FAL elevada e hipocalcemia. En fases avanzadas produce dolor óseo y deformidad. Estas alteraciones son parcialmente reversibles con la dieta (11).
En relación a esto me planteo si es necesario realizar screening para enfermedad celiaca en pacientes con osteoporosis. No se recomienda en todos los casos; solo en refractarios al tratamiento o que no presenten los factores de riesgo clásicos, con o sin síntomas gastrointestinales: 3% de pacientes con osteoporosis son celíacos. (12, 13).
Por otra parte me pregunto si es necesario realizar screening para osteoporosis en pacientes con enfermedad celiaca. Los estudios al respecto concluyen que se debe realizar DMO en todos los pacientes celiacos. Si se detecta osteopenia es útil repetir el estudio luego de un año (11).
Ahora bien, en base a lo expuesto anteriormente me pregunto ¿Presenta nuestra paciente causas adicionales de deficiencia de vitamina D?
La vitamina D tiene un amplio papel en la salud, y no sólo en lo relacionado con el metabolismo óseo, sino también en lo referente al sistema cardiovascular, el desarrollo neurológico, la inmunomodulación, y la regulación del crecimiento celular.
La vitamina D procede de dos formas, la vitamina D2, o ergocalciferol, y la vitamina D3, o colecalciferol. La vitamina D2, que se halla en las plantas, es el producto de la radiación ultravioleta B sobre el ergoesterol, y puede consumirse como suplemento o conalimentos fortificados. La vitamina D3, resultado de la irradiación UVB sobre el 7 dehidrocolesterol, es sintetizada en la epidermis humana o bien es ingerida al consumir pescado graso, alimentos reforzados o suplementos. Es transformada en el hígado a 25-hidroxivitamina D (25[OH]D), principal metabolito circulante. En el riñón, la 25(OH)D es transformada por la 1a-hidroxilasa a su forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25[OH]2D). Aunque esta es la forma activa, su concentración sérica no se correlaciona con el estatus global de la vitamina D.
El receptor de la vitamina D está presente en muchos tejidos, como el endotelio, el músculo liso vascular y el miocardio. Además, tanto las células endoteliales como las musculares lisas tienen la capacidad de convertir la 25(OH)D en 1,25(OH)2D. Directa o indirectamente, la 1,25(OH)2D regula unos 200 genes, entre los que se incluyen los involucrados en la producción de renina por el riñón, insulina por el páncreas, secreción de citocinas por los linfocitos, producción de catelicidina por los macrófagos, crecimiento y proliferación de los cardiomiocitos y de las células musculares lisas, de que surgen múltiples efectos en los distintos órganos y sistemas (14).
Factores de riesgo para su déficit son: la edad, hiperpigmentación cutánea, internado en instituciones, latitud elevada, temporada invernal, uso de protección solar, polución atmosférica, tabaquismo, obesidad, malabsorción, nefropatía, hepatopatía, fármacos: antiepilépticos, glucocorticoides, inmunomoduladores y Antirretrovirales.Vemos que nuestra paciente presenta varios de ellos.
Ningún consenso ha establecido todavía el nivel óptimo de la 25(OH)D, esto se debe a que varía en las diferentes regiones geográficas. Un estudio regional de la ciudad de la Plata califica al déficit <10 ng/ml, insuficiencia 10-20 ng/ml, hipovitaminosis 20-30 ng/ml y deseable  >30 ng/m (15). Según estos datos nuestra paciente presenta un déficit claro de vitamina D.
Es de destacar que la deficiencia de vitamina D es mucho más prevalente de lo que a priori se había reconocido, estando presente en alrededor del 50% de los adultos jóvenes aparentemente sanos.
Se presentan varias causas que justificarían la deficiencia de vitamina D: hipoingesta, falta de exposición solar y alteraciones en la absorción. Esto genera como hemos dicho un hiperparatiroidismo secundario, con valores de calcio normales o levemente disminuidos. Esto trae como consecuencia un cuadro de osteomalacia.

La osteomalacia es un trastorno de la mineralización ósea disminuida en los sitios de recambio óseo. Varios trastornos diferentes causan la osteomalacia a través de mecanismos que dan lugar a hipocalcemia, hipofosfatemia, o la inhibición directa del proceso de mineralización. 
En nuestro caso el defecto en la acción intestinal de la vitamina D produce hipocalcemia, lo que conduce a un hiperparatiroidismo secundario para mantener la calcemia, que a su vez agrava la hipofosfatemia. El aumento de PTH suele asociarse a osteoporosis con pérdida de hueso de predominio cortical, y en menor grado el hueso trabecular. Si el déficit de vitamina D es grave, las concentraciones de calcio y fósforo del líquido extracelular son muy bajas, lo que impide la mineralización normal de la matriz orgánica del hueso recién formado y del cartílago de crecimiento. Esto se traduce en raquitismo en niños y en osteomalacia en los lugares de remodelamiento óseo en adultos. Es más frecuentemente asintomática. Cuando presenta síntomas los más comunes son dolor sordo que agrava con la actividad y al cargar pesos, localizado en columna inferior, la pelvis y miembros inferiores, debilidad muscular proximal, dificultad para deambular, subir y bajar escaleras o al levantarse de una silla sin utilizar los brazos, fracturas tras un traumatismo mínimo o inexistente (costillas,  vértebras, ramas pubianas y huesos largos) y en estadios avanzados deformidades esqueléticas  en pelvis y tórax.
En las revisiones retrospectivas de pacientes con osteomalacia nutricional comprobada por biopsia, se observaron las siguientes anomalías de laboratorio: fosfatasa alcalina elevada en el 95 al 100 %, calcio y fósforo con reducción de 27 a 38 %, bajos niveles de calcio urinario en 87 %, 25-hidroxivitamina D (calcidiol) <15 ng / ml en 100 %, PTH elevada en 100 % de los casos. Vemos que nuestra paciente presenta hallazgos de laboratorios compatibles con el cuadro.
A nivel radiológico, estas pueden ser normales o inespecíficas. El hallazgo más común es la  reducción de la densidad esquelética y adelgazamiento de la cortical. La manifestación clásica son las zonas de Looser o seudofracturas, las cuales son líneas radiolúcidas con borde esclerótico, por lo común bilaterales y simétricas. Pueden evolucionar a fracturas completas. Afectan más frecuentemente escápula, costillas inferiores, ramas pubianas y cuello femoral.
A nivel de los cuerpos vertebrales ocasiona perdida de la distribución trabecular (radiografía aparenta de mala calidad).
La densitometría ósea es inespecífica. No es requerida para el diagnóstico de osteomalacia pero es útil para valorar la respuesta al tratamiento. La biopsia ósea marcada con tetraciclinas arroja el diagnóstico de certeza, pero su realización no es necesaria en la mayoría de los casos (16).
El cuadro clínico y de laboratorio que presenta nuestra paciente es compatible con esta patología. Los diagnósticos diferenciales a considerar son los mencionados con anterioridad: osteoporosis, enfermedad maligna, enfermedad de Paget e hiperparatiroidismo.
Para concluir voy a hacer mención a la enfermedad de Paget ósea. Es un trastorno focal del metabolismo óseo que se caracteriza por un ritmo acelerado de la remodelación ósea. Se presenta por lo general luego de los 55 años. Su etiología es  desconocido, interviniendo  factores genéticos y / o virales.
Muchos de los pacientes se mantienen asintomáticos,  realizándose el diagnóstico en contexto de un valor de  FAL sérica elevada al laboratorio o radiografía simple que se realiza de manera  incidental. Puede ser sintomática y manifestarse con dolor y deformidad, principalmente en pelvis, columna vertebral, cráneo y huesos largos, fracturas, tumores óseos, alteraciones neurológicas y cardíacas.
Radiográficamente se manifiesta a nivel de cráneo (65%) como áreas radiolúcidas a nivel frontal y occipital con apariencia de "algodón“. A nivel de vértebras (75%)  como imagen de “marco de cuadro” con aumento de tamaño y aspecto de “vértebra de marfil”. A nivel de pelvis (70%) presenta engrosamiento de la línea iliopectínea, con protrusión acetabular. En los huesos largos (35%) se evidencia una fase lítica con área radiolúcida en V y fase esclerótica, con engrosamiento cortical y trabeculado tosco.
En el laboratorio presenta FAL elevada, calciosérico normal, fosforosérico normal hidroxiprolina urinaria elevada y vitamina D normal.  Puede observarse un hiperparatiroidismo secundario leve por hipocalcemia en casos de extrema actividad y aumento en las necesidades de Calcio o en pacientes con déficit en la ingesta.
La gammagrafía ósea con radionúclidos es la prueba más sensible para identificar lesiones óseas pagéticas, las que aparecen como áreas con marcado aumento de captación, aunque es inespecífica (17).
Nuestra pacientes no presenta las clásicas manifestaciones de laboratorio ni radiográficas descriptas y presenta un diagnóstico alternativo mas probable,por lo que creo que es un diagnostico alejado.

Ahora bien, me planteo además, si el cuadro de depresión, violencia doméstica e indigencia influyeron en el desarrollo del cuadro de la paciente o es una consecuencia de ello.
La depresión es una patología sumamente frecuente que se caracteriza por la presencia de  tristeza, pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o falta de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de cansancio y falta de concentración. Puede llegar a hacerse crónica o recurrente, y dificultar sensiblemente el desempeño en el trabajo o la escuela y la capacidad para afrontar la vida diaria. En su forma más grave, puede conducir al suicidio. Para su diagnóstico se utilizan los criterios postulados por el DSM- IV, muchos de los cuales presenta nuestra paciente. El desarrollo de depresión, la situación de violencia familiar e indigencia, creo sin duda generaron un déficit de autocuidados y salud personal con pérdida de pautas de alarma e interferencia con el contacto con el sistema de salud y retraso diagnóstico. Todo lo nombrado anteriormente sumado a la imposibilidad de satisfacer necesidades básicas y la falta de adherencia a tratamiento médico han influido en la progresión de enfermedad hasta presentarse actualmente en estadio avanzado.
Para concluir creo que nuestra paciente presenta el diagnóstico probable de enfermedad celiaca oligosintomática, déficit de vitamina D y calcio asociado, hiperparatiroidismo secundario y osteomalacia. Planteo la realización de una VEDA con toma de muestra para anatomía patológica y el posterior inicio de la terapéutica con Vitamina D y Calcio y de confirmarse el diagnóstico una dieta libre de gluten. Postergaría el centellograma óseo y el estudio de una enfermedad de Paget para un posterior estadio, ya que no lo considero un diagnóstico probable. Lo mismo en relación a los Bifosfonatos.
Creo que es indispensable la inclusión de los aspectos psicológicos y sociales, con un manejo interdisciplinario.

Bibliografía:

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