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Seminario central del
27 de Marzo
de 2014

 

Varón de 60 años con disnea, hipertensión pulmonar e imágenes nodulares difusas a nivel pulmonar.

 

Presenta:

Dra. Giorgina Lionello

Discute:

Dra. Marianela Lasagna

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca


 

     
     

 

 
 
 
 

Discusión del caso clínico

Dra. Marianela Lasagna

Vamos a discutir el caso de un paciente varón de 60 años con antecedente de Linfoma no Hodgkin y trasplante autólogo de medula ósea, disnea, hipertensión pulmonar e imágenes nodulares difusas en tomografía de tórax.
Para guiar mi discusión me planteo los siguientes interrogantes y objetivos:

  • ¿El paciente presenta hipertensión pulmonar?  Análisis de las causas más probables.
  • ¿Podemos encontrarnos ante un tromboembolimo pulmonar (TEP)? Su relación con hipertensión pulmonar.
  • Análisis de las causas de patrón espirométrico restrictivo.
  • ¿Cómo continuar con el estudio?
  • Abordaje terapéutico.
  • ¿Qué hacer si no mejora?

La hipertensión pulmonar (HP) se define como un aumento en la presión arterial pulmonar (PAP) media > 25 mmHg en reposo calculada por el cateterismo cardiaco derecho (CCD). La HP podemos clasificar en cinco grupos (DANA Point 2008), en función de mecanismo fisiopatológico involucrado: grupo 1, hipertensión arterial pulmonar (HAP); grupo 2: HP asociada a enfermedad cardiaca izquierda (HPCI); grupo 3: HP asociada a enfermedad respiratoria y/o a hipoxemia; grupo 4: HP tromboembólica crónica (HPTC), y grupo 5: HP por mecanismos poco claros o multifactoriales. (1)
En la actualidad no disponemos de datos epidemiológicos comparativos sobre la prevalencia de los diferentes grupos de HP. En un estudio realizado de ecocardiografías, la prevalencia de la HP (definida por una PAP sistólica > 40 mmHg) entre 4.579 pacientes fue del 10,5%. De los 483 casos con HP, el 78,7% padecía cardiopatía izquierda (grupo 2), el 9,7% sufría de enfermedades pulmonares e hipoxemia (grupo 3), el 4,2% tenía HAP (grupo 1) y el 0,6%, HPTC (grupo 4) y fue imposible definir el diagnóstico del 6,8% restante (4).
Por otra parte, es posible clasificar a la hipertensión pulmonar en función de presión de en enclavamiento pulmonar en precapilar (Grupo 1, 3, 4 y 5) y poscapilar (Grupo 2).
En función de los antecedentes de nuestro paciente, la clínica y los exámenes complementarios realizados, hay algunas causas que pueden ser descartadas, como el grupo 2 y 3. (2, 3)
Dentro del primer grupo, se encuentra aquella indicada por drogas y tóxicos, son múltiples los factores de riesgo, los cuales fueron categorizados de acuerdo a la fuerza de su asociación con HP y su probable papel causal, como: definitivos o establecidos, muy probables, posibles, e improbables. Los agentes quimioterápicos se encuentran  dentro de “Posible” asociación, es decir que presenta mecanismos de acción similares a los de las categorías “definitiva “o “probable”, pero que aún no han sido estudiadas, esto lo considero una opción alejada, por la baja frecuencia y dado a la relación temporal (3).
Entre las posibles causas, no podemos dejar de mencionar a la enfermedad venooclusiva (EPVO) (Grupo 1), representa el 5-10% de los casos considerados inicialmente como HAP idiopática. EPVO puede ser idiopática o encontrarse asociada con conectivopatías, infección por VIH, trasplante de médula ósea, la sarcoidosis y granulomatosis pulmonar de células de Langerhans.  Se caracteriza por una mayor proporción hombre / mujer, antecedente de exposición al tabaco, presencia de hipoxemia, disminución de  capacidad de difusión de monóxido de carbono y desaturación durante la prueba de marcha de 6 minutos. La tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) de tórax puede ser sugestivo de EPVO en presencia de opacidades en vidrio esmerilado centrilobulares, engrosamientos septales y adenomegalias. Es frecuente la asociación con hemorragia alveolar. La EPVO se caracteriza por mal pronóstico y por la posibilidad de desarrollar edema agudo de pulmón con el tratamiento convencional (5).
Por otra parte debemos considerar el tromboembolismo pulmonar, se trata de una urgencia cardiovascular frecuente. Puede producir insuficiencia ventricular derecha aguda que es potencialmente reversible pero puede poner en riesgo la vida del paciente. El diagnóstico de TEP es difícil ya que no tiene una presentación clínica específica. Sin embargo, el diagnóstico temprano es fundamental, ya que el tratamiento inmediato es altamente efectivo (6).
El TEP y la TVP son dos presentaciones clínicas del tromboembolismo venoso y comparten los mismos factores predisponentes (Tabla 1). En la mayoría de los casos, el TEP es una consecuencia de la TVP. Entre los pacientes con TVP, alrededor del 50% tienen un TEP en la gammagrafía pulmonar que suele ser clínicamente asintomático. En alrededor del 70% de los pacientes con TEP, se puede encontrar TVP en las extremidades inferiores cuando se usan métodos diagnósticos sensibles. Aunque el TEP puede ocurrir en pacientes sin factores  predisponentes identificables, normalmente es posible identificar uno o más de ellos (TEP secundario). La proporción de pacientes con TEP idiopático o no provocado fue de alrededor del 20% (6).

Factores predisponentes de TVP-TEP.

La evaluación de la probabilidad de TEP en un paciente individual según su presentación clínica es sumamente importante para la interpretación de los resultados de las pruebas diagnósticas y para la selección de una estrategia diagnóstica apropiada (Tabla 2). En el 90% de los casos, se sospecha un TEP por la presencia de síntomas clínicos como disnea, dolor torácico y síncope, solos o en combinación. En diversas series, la disnea, la taquipnea o el dolor torácico se presentaron en más del 90% de los pacientes con TEP (6).

Scores de probabilidad de tromboembolismo pulmonar.

Nuestro paciente presenta probabilidad intermedia con Dímero D (por método de ELISA) en dos oportunidades negativo, por dicho motivo presenta muy baja probabilidad de TEP.  En un trabajo publicado en JAMA año 2006 sobre “Efectividad del manejo en pacientes con sospecha de TEP utilizando probabilidad clínica, Dímero D y Angio TAC”, el mismo demostró durante el seguimiento a 3 meses, solo 0.5% de falsos negativos, con eventos tromboembólica posteriores. Por otra parte y dada la insuficiencia renal, no se pueden realizar exámenes complementarios con contraste, considerándolo como posibilidad alejada (7).
La enfermedad tromboembólica crónica representa el 0.6% de causas de HP, solo el 0.1 a 0.5% de pacientes con TEP van a presentar dicha complicación, pudiendo ser asintomática en un alto porcentaje, manifestándose en estadios avanzados de la misma(6).
Luego de la revisión de las diferentes causas más probables de HP en nuestro pacientes, es importante remarcar que el diagnóstico es un proceso escalonado que parte de la sospecha clínica y que requiere confirmación del diagnóstico, identificación de la etiología específica y culmina con la evaluación de la gravedad, aspecto clave en la elección del tratamiento y en el seguimiento de los pacientes (1, 2).
El algoritmo diagnóstico comienza con la identificación de los grupos clínicos de HP más comunes (grupo 2, cardiopatía izquierda; grupo 3, enfermedades pulmonares), luego distingue el grupo 4 (HPTC) y finalmente realiza el diagnóstico y reconoce los diferentes tipos en los grupos 1 (HAP) y 5 (miscelánea) (2).
La sospecha de HP es eminentemente clínica, y se fundamenta en la sintomatología, la presencia de factores de riesgo, los hallazgos de la exploración física y los resultados de exámenes simples como la radiografía de tórax y el ECG. Si la valoración inicial confirma la sospecha de HP, se realizará un ecocardiograma transtorácico, pruebas de función pulmonar y TACAR para identificar enfermedades pulmonares (grupo 3) o cardiopatía izquierda (grupo 2). Si no hay datos de enfermedad cardiaca o respiratoria o la HP parece «desproporcionada» para la gravedad de la enfermedad subyacente, se recomienda realizar una gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión (V/Q). Si la gammagrafía V/Q muestra defectos de perfusión segmentaria, debe sospecharse HPTC. El diagnóstico final de HPTC requiere una AngioTAC, un cateterismo cardiaco derecho y una angiografía pulmonar selectiva (1, 2).
Por otra parte nuestro paciente presenta patrón espirométrico restrictivo y lesiones nodulares subsólidas difusas en ambos campos pulmonares, por tal motivo es importante recordar que las complicaciones pulmonares se desarrollan en 30 a 60% de los receptores de trasplante de célular madre hematopoyéticas (TCMH). Múltiples factores influyen en el desarrollo de las mismas, a tener en cuenta: infecciones previas, acondicionamiento previo al trasplante, régimen inmunosupresor, actual o anterior, radiación, el tipo de trasplante (autólogo vs alogénico), el uso de antibióticos profilácticos, y el tiempo transcurrido desde el trasplante. Con el uso de antibióticos profilácticos, el espectro de las complicaciones pulmonares después de TPH ha cambiado cada vez más de enfermedades infecciosas a etiologías no infecciosas. Las mismas pueden ser clasificadas infecciosas –no infecciosas y tempranas o tardías (Si ocurren antes o después de los 100 dias del trasplante) (9, 10, 11). En nuestro paciente las complicaciones infecciosas se encuentran alejadas debido a que presenta buen estado general, se encuentra afebril, sin leucocitosis, PP65 negativo y neutropenia febril de corta duración. Por otra parte dentro de las complicaciones no infecciosas podemos mencionar:

  • Bronquiolitis obliterante (BO): es una complicación frecuente de TCMH autógeno, es una lesión inflamatoria inespecífica afecta principalmente las vías respiratorias pequeñas. La incidencia de BO fue del 8,3%, sin embargo la incidencia varía entre el 6% y el 20% en diferentes series. Puede desarrollarse entre los 80 y 700 días después del TCMH. Dentro de los síntomas respiratorios podemos mencionar: tos seca, disnea y sibilancias. A diferencia de BOOP, la fiebre está ausente. Se caracteriza por presentar patrón espirométrico obstructivo, con disminución de la difusión demonóxido de carbono (DLCO) e hipoxemia.La radiografía de tórax suele ser normal o puede mostrar la hiperinflación.  La TACAR de tórax puede mostrar hipoatenuación, dilatación bronquial, bronquiolectasias y atrapamiento aéreo espiratorio. En lavado bronquioloalveolar puede  mostrar infiltración  neutrofílica. La biopsia pulmonar transbronquial no añade  rentabilidad. Puede ser necesario la realización de  biopsia pulmonar toracoscópica asistida por video para hacer un diagnóstico histológico definitivo. En relación al tratamiento no existen ensayos clínicos prospectivos, sin embargo, actualmente el tratamiento estándar de basa en  prednisona 1 - 1,5 mg/ kg/ día, que no exceda de 100 mg/ día, durante 4 a 6 semanas.  Si no se observa mejoría dentro de 1 mes, se puede iniciar inmunosupresión con ciclosporina o azatioprina.  Además de la inmunosupresión, la profilaxis para Pneumocystis carinii y Streptococcus pneumoniae debe mantenerse puede prevenir el desarrollo de BO. La tasa de mortalidad a 3 años es del 65% (9, 10).
  • Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BOOP): se caracteriza por la presencia de tejido de granulación dentro de los conductos alveolares y alvéolos. La incidencia es de 1.7%, casi exclusivamente en receptores de trasplante alogénico. Los síntomas de presentación incluyen tos seca, disnea y fiebre, con inicio entre 1 y 13 meses después del trasplante. Losexámenes de función pulmonar muestran un defecto restrictivo, disminución de la DLCO, y el flujo espiratorio normal e  hipoxemia. Las  radiografías de tórax y tomografías computadas (TC) muestra irregular consolidación del espacio aéreo, la atenuación en vidrio esmerilado distribuidos periféricamente y opacidades nodulares.  Aunque los hallazgos en los exámenes complementarios sean sugestivos, se sugieren el diagnóstico y  confirmación definitiva a través de biopsia pulmonar quirúrgica o transbronquial. La confirmación histológica del diagnóstico está particularmente justificado, ya que por lo general se necesita una terapia a largo plazo con corticosteroides. Alrededor del 80% de los pacientes responden favorablemente al tratamiento.  La duración y dosis del tratamiento con corticosteroides no han sido claramente definidos. la dosis inicial de la terapia con corticosteroides prednisona es 0,75 a 1,5 mg/kg/día hasta 100 mg, por 1 a 3 meses, seguido con dosis más bajas para una duración total de 6 a 12 meses (9).
  • Síndrome de neumonía idiopática (IPS): se define por la presencia de lesión alveolar generalizada en ausencia de infección del tracto respiratorio inferior. La incidencia global fue de 10%, rango entre 2% y 17%. IPS representa un grupo heterogéneo de enfermedades que puedan producir neumonitis intersticial o daño alveolar difuso.  Su patogenia no ha sido bien definida. El mecanismo potencial de IPS es daño del parénquima de la terapia de quimiorradiación anterior y/o el régimen de acondicionamiento. Los pacientes con IPS se presentan con disnea, tos seca, hipoxemia e infiltrados radiográficos. La neumonía se resuelve en alrededor del 31% de los pacientes con IPS.  Sin embargo, los cursos clínicos de los pacientes por lo general se complican por infecciones, principalmente virales y por hongos, neumotórax, neumomediastino, fibrosis pulmonar entre otras. Más del 90% de los pacientes con IPS tiene infiltrados difusos en la radiografía de tórax. Los estudios con tamaños de muestra grandes no han demostrado ningún beneficio resultado con el tratamiento con corticosteroides. La mortalidad total de 388 receptores de TCMH con IPS fue del 74%, entre el 60 y el 86%. La supervivencia a 1 año es menor al 15% (9). 
  • http://www.nature.com/sj/images/space.gifHemorragia alveolar difusa (DAH): se produce poco después del trasplante, se desarrolla en el 10% al 21% de los receptores de TPH. Los pacientes con DAH presentan con disnea progresiva, hipoxemia, y tos.  La hemoptisis es rara.  La radiografía de tórax y la TC muestra infiltrados difusos que se inician de forma centralizada.  Se puede utilizar corticosteroides para tratar el DAH. La mortalidad reportada de DAH es de 70 al 100% (9).
  • http://www.nature.com/sj/images/space.gifSíndrome de toxicidad pulmonar retardada: se caracteriza por una neumonitis intersticial y fibrosis, retrasado durante meses o años. La quimioterapia de dosis alta con ciclofosfamida, cisplatino y carmustina (BCNU). Presenta alta incidencia, baja mortalidad, y la buena respuesta al tratamiento con corticosteroides distinguir este síndrome de IPS.  Se desarrolla en alrededor del 72% de los receptores de TPH autólogo.  Se presenta con tos seca, disnea y fiebre. Cuenta con un mejor pronóstico que los IPS. No se registraron muertes atribuibles a este síndrome (9).

 

Si bien es importante considerar todos los cuadros mencionados con anterioridad, es importante tener presente, que en diferentes estudios, un alto porcentaje de pacientes a pesar de encontrarse asintomáticos presentaron defectos espirométrico restrictivos u obstructivos y anormalidades en las pruebas de difusión (11).
Por otra parte en nuestro paciente no podemos dejar de mencionar la toxicidad pulmonar por agentes quimioterápicos, entre ellos rituximab, ciclofosfamida y carmustina. Es más frecuente cuando se asocia a radiación corporal total previa. Existen 2 tipos de toxicidad pulmonar: temprana, es decir intratratamiento, presentándose como neumonitis intersticial y obligando a la suspensión de la droga y tardía que puede presentarse meses u años posteriores como fibrosis pulmonar (10).

Por todo lo antes mencionado, considero que para continuar con el estudio sería necesaria la realización de una fibrobroncoscopía, dado que estamos ante un paciente inmunosuprimido y si bien la etiología infecciosa se encuentra alejada, es posible una presentación atípica de las mismas. En el estudio “Utilidad de la broncoscopia flexible (FBC) en la evaluación de infiltrados pulmonares en la población con trasplante de células madre hemopoyéticas: experiencia de 14 años en un solo centro” se realizaron en total 164 FBC, siendo positiva en el 52.5% de los casos y permitiendo cambios en el tratamiento en el 44% de los mismos (12).
Además es necesaria la realización de un cateterismo cardiaco derecho para confirmar el diagnóstico de hipertensión pulmonar, determinar presión de enclavamiento y por lo tanto diferenciar HP precapilar y poscapilar, determinar la severidad y realizar prueba de reactividad vascular (1,2).
En relación al tratamiento implementado con glucocorticoides en dosis inmunosupresora 1mg/kg día ha demostrado ser eficaz en paciente con diagnostico de BO y BOOP, principalmente en este último grupo, así como también en toxicidad pulmonar farmacológica. La duración del tratamiento es variable y se encuentra en relación a respuesta objetivable o no a través de pruebas de función pulmonar y varía entre 4 a 6 semanas en BO y 6 a 12 semanas en BOOP(14).
Por último no podemos dejar de mencionar la utilidad de la biopsia pulmonar toracoscópica en el diagnostico de patologías intersticiales pulmonares. En la actualidad en considerado un procedimiento mínimamente invasivo y seguro, que permite arribar al diagnóstico cuando la biopsia trasbronquial o bajo TAC no fuera concluyente, para poder de esta manera realizar un cambio en el abordaje terapéutico. En el estudio “Biopsia Pulmonar videotoracoscópica para el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial”, se realizo un estudio multicéntrico (13 centro españoles) y prospectivo con 224 biopsias pulmonares, arribando al diagnóstico en 89% de los casos, habiendo resultado negativa la biopsia trasbronquial en el 49%. En el 31% se puedo realizar en procedimiento de forma ambulatoria. Presentando una morbilidad de 10%. Por lo cual en función de la respuesta al tratamiento con corticoides, sería una opción a considerar, dado el porcentaje de recaídas tanto de la BO como de BOOP (15).

Bibliografía:

1) Pilar Escribano Subias, Joan Albert Barberà Mir, and Verónica Suberviolac – “Current Diagnostic and Prognostic Assessment of Pulmonary Hypertension” - Rev Esp Cardiol. 2010;63:583-96.
2) Michael McGoon, MD; David Gutterman, MD, FCCP; Virginia Steen, MD; Robin Barst, MD; Douglas C. McCrory, MD, MHS; Terry A. Fortin, MD; and James E. Loyd, MD, FCCPScreening - “Early Detection, and Diagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension CHEST 2004; 126:14S–34S.
3) Gabbay E, Yeow W, Playford D. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an uncommon cause of pulmonary hypertension (PH) in an unselected population: the Armadale echocardiography study. Am J Resp Crit Care Med. 2007;175:A713.
4) Norma Naval – “Clasificación actual de la hipertensión pulmonar” – Insuficiencia Caridaca. Vol. 6, No 1, 2011.
5) D. Montani, L. C. Price, P. Dorfmuller, L. Achouh, X. Jaïs, A. Yaïci, O. Sitbon, D. Musset, G. Simonneau  and M. Humbert – “Pulmonary veno-occlusive disease” - January 1, 2009 vol. 33 no. 1 189-200.
6) Torbicki A, Perrier A,  Konstantinides A, Agnelli G, Galiè G, Pruszczyk P, Bengel P, Brady J, Ferreira D, Janssens U,  Klepetko W,  Mayer M, Remy-Jardin M y Bassand JP - Guías de práctica clínica sobre diagnóstico y manejo del tromboembolismo pulmonar agudo Rev Esp Cardiol. 2008;61(12):1330.e1-1330.
7) Arne van Belle,  Harry R. Büller, Menno V. Huisman, Leiden; Peter M. Huisman, MD, Karin Kaasjager, Arnhem; Pieter W. Kamphuisen,  Nijmegen; Mark H. H. Kramer, MD, Marieke J. H. A. Kruip, MD – “Effectiveness of Managing Suspected Pulmonary Embolism Using an Algorithm Combining Clinical Probability, D-Dimer Testing, and Computed Tomography” - JAMA, January 11, 2006—Vol 295, No. 2.
8) B Afessa, MR Litzow  and A Tefferi – “Mini-review Bronchiolitis obliterans and other late onset non-infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation” - Bone Marrow Transplantation (2001) 28, 425–434.
9) A.O. Soubani and J.P. Uberti – “Bronchiolitis obliterans following haematopoietic stem cell transplantation” - Eur Respir J 2007; 29: 1007–1019
10) Khalil J. Diab, Zhangsheng Yu, Karen L. Wood, James A. Shmalo, Francis D. Sheski, Mark O. Farber, David S. Wilkes,  Robert P. Nelson Jr. “Comparison of Pulmonary Complications after Nonmyeloablative and Conventional Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant” - Biol Blood Marrow Transplant 18: 1827-1834.
Thorax 1992; 47: 421-425.
12) Christopher R. Gilberta, Andrew Lernerb, Michael Baramc y Bharat K. Awsarec “Utilidad de la broncoscopia flexible en la evaluación de infiltrados pulmonares en la población con trasplante de células madre hemopoyéticas: experiencia de 14 años en un solo centro” - Arch Bronconeumol. 2013;49(5):189–195.
13) Fernandez Casares, Marcelo et al. Enfermedad pulmonar intersticial asociada a rituximab. Medicina B. Aires (2013);73;4:343-345.
14) A Bergeron, A Belle, S Chevret, P Ribaud, A Devergie, H Esperou, L Ades, E Gluckman, G Socié and A Tazi – “Combined inhaled steroids and bronchodilatators in obstructive airway disease after allogeneic stem cell transplantation”. Bone Marrow Transplantation (2007) 39, 547–553.
15) Z. Daniil, F.C. Gilchrist, S.J. Marciniak, P. Pantelidis, P. Goldstraw, U. Pastorino, R.M. du Bois – “The effect of lung biopsy on lung function in diffuse lung disease”. Eur Respir J 2000; 16: 67-73.

 
 
Discusión

La discusión de este seminario corresponde al 27 de Marzo de 2014, a cargo de Dra. Marianela Lasagna

 
Imágenes del caso
   
   
 
 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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