Discusión del caso clínico

Dr. Pablo Donato

Voy a discutir el caso de: Paciente femenina de 60 años de edad, con diagnóstico previo hace un año de Lupus eritematoso Sistémico (LES). Se presenta con un cuadro clínico caracterizado por: Debilidad proximal, Disnea, edemas periféricos y depresión del sensorio.  Además se encontraba en estudio por hepatopatía esttadio CHILD B, hipertensión arterial (HTA); serología positiva para Chagas. En la analítica sanguínea presenta: Pancitopenia (por la cual se le practicó una PBMO peviamente), VES mayor de 100 mm/1ra hora, FAN+, anti DNA +, anticuerpos antifosfolípidos +. Anticardiolipinas y B2 microglobulina con anticoagulante lúpico normal.
Como interrogantes que guiarán mi discusión me planteo:

1. ¿Presenta el Diagnóstico de Lupus Eritematoso Sistémico? ¿Si así lo fuera se encuentra la enfermedad en actividad? ¿Estamos ante un Síndrome antifosfolípidos?
2.  ¿Son confiables los demás antecedentes?
3. ¿Cuál es posible causa de la pancitopenia?
4.  ¿Cómo se interpreta el cuadro clínico actual?
5. Conductas a seguir.

En cuanto a los criterios de LES la American College of Rheumatology estableció en 1982 y revisados en 1997: 11 criterios diagnósticos y con 4 de ellos presentes se realiza el diagnóstico de la enfermedad. Estos criterios en la actualidad han sido reemplazados por los del grupo SLICC (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics) del año 2012.

Los nuevos criterios permiten mejor clasificación que los previos, alcanzando mayor sensibilidad (94% frente a 86% de los anteriores criterios) y especificidad similar (92% vs 93%). Dato que varía según la fuente pero a grandes rasgos son más sensibles pero menos específicos.
Nuestra paciente presenta 2 de los criterios clínicos. Como contraparte a esta pobreza de manifestaciones clínicas que puedo atribuir al Lupus presenta muchos criterios inmunológicos, por lo que puedo afirmar el diagnóstico.
Se ha asociado al lupus activo  con la presencia de altos títulos de anticuerpos DNAn y bajos niveles de complemento (C3, C4 y CH50) , al igual que un incremento en los valores de VES y PCR, ésta última característicamente alta en lupus e infección. Nuestra paciente presenta de dos meses hipocomplementemia, títulos de AntiDNA elevados pero no de manera significativa y la VES elevada. Por lo tanto creo que el cuadro de reactivación es cuanto menos posible.

En cuanto al síndrome antifosfolípido, se utilizan para su diagnóstico los criterios de Sapporo modificados de 2006. Nuestra paciente presenta dos de los anticuerpos requeridos para el diagnóstico, pero ninguno de los criterios clínicos, por lo que puedo por el momento descartarlo.

Me quiero referir en este punto al diagnóstico previo de hepatopatía estadio CHILD B, el cual fue intensamente estudiado. En la internación actual se constata hipoalbuminemia y colinesterasa baja del orden de las 3000 UI/l. Esto, sumado a un hígado disminuido de tamaño, con esplenomegalia observada en TAC, llego a la conclusión que sí presenta una injuria hepática sostenida.

En cuanto a la causa de la hepatopatía presenta: serologías negativas para HIV, HCV y HBV,  VEB y CMV. Anti LKM y anti músculo liso negativos. Anti SLA no reactivo. Anticuerpos antimitocondriales negativos. No presenta el antecedente de ingesta etílica. Se descartan antecedentes de consumo de fármacos.

Por otro lado, la esteatohepatitis no alcohólica (Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH) es una enfermedad caracterizada por cambios similares a los producidos por el alcohol en sujetos sin antecedente de consumo. Engloba un amplio espectro de lesiones desde esteatosis hepática, esteatohepatitis hasta la fibrosis y finalmente la cirrosis. La mayoría de los pacientes cursan asintomáticos. El único hallazgo que puede observarse es la hepatomegalia. Existe en general un ligero aumento de transaminasas y a diferencia de lo que ocurre en la hepatopatía alcohólica el cociente ASAT/ALAT es inferior a 1. También es frecuente una moderada elevación de la fosfatasa alcalina y de la GGT. Es frecuente la dislipemia. La considero un diagnóstico probable en esta paciente.
En cuanto a la enfermedad venooclusiva: presenta un estudio de eco doppler con eje esplenoportal de características normales al igual que las suprahepáticas. Si bien la ecografía con Doppler es la técnica de elección, aún realizada por un ecografista experimentado obtiene el diagnóstico en aproximadamente el 75% de los casos. La angio-TAC o la angio-RMI son útiles en los casos equívocos. Creo que es un diagnóstico posible ya que aún no está descartado.
El compromiso hepático por parte del LES es raro, pero puede producir aumento de las transaminasas durante los períodos de exacerbación de la enfermedad, asociarse a una una hepatitis crónica activa con infiltrado linfoplasmocitario, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, y hasta al recién nombrado Sme. de Budd Chiari secundario a un estado de hipercoagulabilidad.
Por consiguiente creo como diagnósticos más probables a la esteatohepatitis no alcohólica, y al compromiso hepático en un contexto de disturbio inmunológico severo, no pudiendo descartar completamente la enfermedad venooclusiva hepática. Por dicho motivo se podría plantear la realización de una angioTC debido a los fuertes antecedentes de esta paciente.

La pancitopenia no es una enfermedad en sí, sino el signo de una enfermedad que necesita ser diagnosticada. Rápidamente podemos descatar muchas de las causas por no ser el cuadro clínico compatible. Quedando las causas inmunes y neoplásicas como las más probables. Por el resultado de la punción biópsica de médula ósea me encuentro en condiciones de eliminar las neoplasias centrales y a la mielofibrosis como causas de pancitopenia. La ausencia de la hipersegmentación nuclear, diseritropoyesis, disgranulopoyesis y distrombopoyesis alejan el diagnóstico diagnóstico de Sme. Mielodisplásicos.

Refiriéndome a las manifestaciones hematológicas, conocemos que el lupus eritematosos sistémico puede afectar a las tres líneas celulares sanguíneas y por varios mecanismos. En el caso de la anemia, es más frecuente por inflamación crónica, aunque también puede tener rasgos ferropénicos por alteración en la absorción del sodio.

Otro tipo de anemia en LES es la anemia hemolítica autoinmune, la cual cursa con reticulocitos altos y haptoglobina baja, bilirrubina indirecta alta, Coombs directo +. No siendo el caso de nuestra paciente.
En nuestro caso, considero como causa de la anemia la inflamación crónica y pienso que la insuficiencia medular puede jugar algún rol.
La leucopenia es muy común y refleja la actividad de la enfermedad y la linfopenia es característica.
La trombocitopenia generalmente es moderada. Solo el 10% presentan cifras de plaquetas por debajo de las 50000/mm3 de sangre. El mecanismo más común es por destrucción inmune, siendo menos frecuentes por microangiopatía o por interferencia medular. Recordemos que la PTI puede ser el primer signo de LES. Del 3 al 15% de los pacientes con PTI terminarán desarrollando un LES.
Aunque la destrucción periférica de GR, leucocitos y plaquetas pueden ocurrir juntos y llevar a la pancitopenia, la depresión de las tres líneas celulares también sugiere insuficiencia medular.
Puedo concluir, afirmando que la anemia se debe a un mecanismo dual de enfermedad crónica e insuficiencia medular y que esta última a su vez es la causa más probable de la leucopenia y de la trombocitopenia. Todo ello favorecido por un estado de hiperesplenismo secundario a la hepatopatía crónica.

Sobre estas bases, ¿cómo se interpreta el cuadro clínico actual?  

Comenzando por la disnea, nuestra paciente no presenta antecedente de EPOC, ni infecciones respiratorias. Contamos con radiografía de tórax sin alteraciones y dos ecocardiogramas con FEY normal (67%), FSVI normal e hipertrofia concéntrica leve que se puede interpretar secundario a su hipertensión arterial. En la analítica presentó proBNP dentro del rango normal. Se descartaron por electrocardiograma y enzimas un síndrome coronario agudo por los que las causas cardiogénicas de disnea se alejan.

 En cuanto al tromboembolismo pulmonar (TEP): el dosaje de Dímero D fue menor a 500 ngr/ml lo cual tiene alto valor predictivo negativo para descartarlo. Por otra parte no presenta asimetría en el diámetro en ambos MMII, aunque recordemos que nuestra paciente presenta un probable estado de hipercoagulabilidad. En el contexto de existir otra causa que pueda explicar la disnea y que esta mejoró notablemente en el transcurso de las horas no solicitaría por el momento una angioTAC de tórax aunque creo oportuno solicitar una ecografía con doppler de miembros inferiores para al menos descartar TVP.

Cuando se reinterroga a los familiares de la paciente se pudo verificar que la paciente presentó disfagia con broncoaspiración, lo cual me obliga a explorar otras causas como origen de la misma. Nuestra paciente presenta serología positiva para Chagas y esta enfermedad puede producir afectación del tubo digestivo en particular al esófago y al colon. En caso de afección esofágica por Chagas es característica la pirosis, la hipersalivación y la disfagia que es paradojal. Por el momento no realizaría estudios complementarios complejos para descartar esta patología.

Refiriéndome al cuadro neurológico, la paciente presentó un laboratorio metabólico normal y sabemos que empeora su sensorio en forma secundaria al episodio de disnea y quizá ésta fue un gatillo que empeoró una probable encefalopatía de base.
De todos modos, me pregunto si nos encontramos ante una manifestación neurológica del LES o ante una vasculopatía isquémica o inflamatoria.
La American College of Rheumatology estableció 19 síndromes clínicos de neurolupus. Los anticuerpos más importantes implicados en el neurolupus son los anticuerpos antineuronales y son positivos en el 45% de los pacientes.
La vasculopatía lúpica provoca una lesión de la barrera hematoencefálica permitiendo a los anticuerpos penetrar en el sistema nervioso central. Se caracteriza por presentar necrosis fibrinoide y oclusiones vasculares. Tiene relación con los anticuerpos antifosfolípidos y se relaciona con aterosclerosis acelerada. La considero un diagnóstico alejado en esta paciente.
El lupus se relaciona con aumento del riesgo de Stroke y estos no solo aumentan en frecuencia sino que son también más graves con una escala NIH mayor a 6 en el 77% de los casos
Nuestra paciente no presenta cuadro clínico de foco neurológico pero presenta una depresión del sensorio por lo que estaría indicado realizar una neuroimágen para evaluar el sustrato anatómico y alguna posible lesión agregada. Debido a la presencia de AAF me plantearía la posibilidad de antiagregación.

Otro cuadro a tener en cuenta en una paciente que se presenta con LES y debilidad muscular es si estamos ante una mielitis transversa. Ésta se caracteriza por aparición repentina de debilidad en ambos miembros inferiores y/o pérdida de sensibilidad y/o pérdida de control de esfínteres. Se produce por arteritis con necrosis isquémica resultante de la médula espinal pudiendo ocasionar desmielinización. Debido a que los síntomas que presenta la paciente son sólo de debilidad a nivel proximal, sin paresia,  sin síntomas sensitivos, ni de disfunción autonómica es que considero este cuadro clínico como poco probable.
En una paciente con debilidad muscular y LES me planteo la posible asociación con miastenia gravis (MG). Es una situación rara, pero a tener en cuenta,  luego de instaurarse el tratamiento con hidroxicloroquina. De todos modos debido a la ausencia de fatigabilidad tan característica de la MG me aleja este diagnóstico.

Al ser la debilidad muscular de predominio proximal y asociarse a aumento de CPK, me sitúan ahora en el músculo y la pregunta que inexorablemente que me hago es si no estamos ante una miopatía inflamatoria aguda.

Las miopatías inflamatorias idiopáticas son un grupo heterogéneo de enfermedades que en 1975 se clasificaron siguiendo los criterios de Bohan y Peter en 5 grupos.                                                                                                      Se caracteriza por debilidad muscular generalizada y de las cinturas, gradual y simétrica y que puede afectar a la musculatura faríngea dando trastornos deglutorios como presentaba nuestra paciente. Una forma especial, la miositis con cuerpos de inclusión, se caracteriza porque esta debilidad es más distal. También presentan dolor muscular y atrofia muscular y en las formas juveniles, calcinosis.                                                   Las manifestaciones cutáneas: incluyen las típicas pápulas de Gottron y el eritema en heliotropo. Un 20% presentan participación pulmonar como neumonía insterticial o fibrosis pulmonar hasta bronquiolitis obliterante y lesión alveolar difusa. Cuando este compromiso se produce junto a artritis no erosiva, manos mecánicas, fenómeno de Raynaud y en presencia de anticuerpos anti JO1, estamos en presencia de lo que se denomina síndrome antisintetasa.

Un hecho a tener en cuenta es que en personas mayores de 50 años se debe descartar una neoplasia asociada. En mujeres: mama, ovario, útero y colon. En hombres: pulmón, próstata, colon.

En nuestra paciente que presenta debilidad típica, eritema en heliotropo y aumento de CPK, podemos considerar este diagnóstico como probable.
¿Debemos, en esta paciente, considerar una neoplasia asociada? Tenemos que tener en cuenta que esta enfermedad se presenta en un organismo con un severo trastorno autoinmune de base cosa que alejaría lo paraneoplásico, pero debido a la edad de presentación no estudiarla no me dejaría tranquilo.
Propongo la realización de una biopsia muscular, realización de una electromiografía, exámen ginecológico completo, prevención de la broncoaspiración, y si el diagnóstico se confirma, la realización de una TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso (evaluar el cuadro pulmonar y descartar una neoplasia oculta asociada).

En conclusión:
Paciente de 60 años de edad con diagnóstico de LES que se presenta con un cuadro de debilidad proximal, aumento de CPK y lesiones cutáneas que me hacen pensar en una superposición de enfermedades del tejido conectivo.                                                                               Al respecto planteo: biopsia muscular, electromiografía, y si se confirma realizar estudios para descartar una enfermedad neoplásica asociada, realizando exámen ginecológico, y eventual estudios por imágenes (TAC de torax abdomen y pelvis).                                                                                    También se debería comenzar con terapia corticoideidea a dosis inmunosupresoras, comenzando terapia con calcio y vitamina D evaluando respuesta.
El cuadro de disnea, interpretado secundario a broncoaspiración.requeriría medidas necesarias para evitarla, como la posición semisentada, alimentación asistida y blanda o en papilla.
En cuanto a la depresión del sensorio, debido a las múltiples comorbilidades me planteo la realización de una RMI de cráneo para evaluar el sustrato anatómico y la posibilidad de una lesión asociada. Como mencioné previamente me planteo la posibilidad de comenzar con antiagregación.
Por la pancitopenia: realizaría por el momento controles periódicos estrictos conjuntamente con el servicio de hematología pero al momento no comenzaría con eritropoyetina ni con corticoterapia exclusivamente por este motivo.
En cuanto a la hepatopatía me planteo descartar una enfermedad venooclusiva y por el momento no ahondar en más estudios.
Debido al alto riesgo de padecer enfermedad vascular se debería tener un estrecho control de todos los factores de riesgo cardiovascular.

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