Discusión del caso clínico

Dr. Pablo Donato

Voy a discutir el caso de una paciente de 56 años con diagnóstico previo de púrpura trombocitopénica inmune (PTI) que presenta un síndrome hemorragíparo de escasa magnitud con episodios de epistaxis autolimitados y por el cual se encuentra en estudio. Actualmente cursa internación por una intercurrencia infecciosa probablemente respiratoria y presenta en el exámen físico petequias localizadas y en escaso número. A la analítica sanguínea: presenta trombocitopenia sostenida, anemia moderada, aumento de la VES en torno de los 100 mm/1h, discreta hiperbilirrubinemia a predominio indirecta y de la LDH. En el FSP se destaca además de la bicitopenia ya mencionada, la inversión de la fórmula leucocitaria. De un total de 5000 Gb nuestra paciente presenta 20% de neutrófilos, por lo que la considero una neutropenia leve. Se constata además varias formas eritrocitarias: macrocitos, microcitos, apilamiento eritrocitario y target cells. Otra anormalidad que capta la atención es el proteinograma por electroforesis en el que se observa hipoalbuminenia leve e hipergamaglobulinemia policlonal. Dentro de esta última, presenta un informe de un valor de IgE  groseramente patológico mayor a 15000 UI/ml. Como otro antecedente a considerar podemos mencionar el hipotiroidismo por el cual se encuentra en tratamiento con levotiroxina.
Como dato guía tomaré a la bicitopenia. Me gustaría hacer la salvedad que si bien las causas suelen superponerse, el análisis de una bicitopenia obliga a considerar las series afectadas por separado y por consiguiente el análisis clínico es completamente diferente.
Con esta aclaración me planteo responder las siguientes incógnitas:

1. ¿Cuál es la causa de la trombocitopenia de esta paciente? ¿Cómo enfocar el estudio de la misma?
2. ¿Cómo abordar el estudio de la anemia? ¿Qué significan las alteraciones morfológicas del frotis de sangre periférica (FSP)? ¿Es la misma un trastorno independiente de la trombocitopenia?
3. ¿Cuál puede ser el significado de la inversión de la fórmula leucocitaria?
4. ¿Qué valor se le debe otorgar a una VES mayor de 100 mm3/1h?
5. ¿Cómo interpretar una gammapatía monoclonal? ¿Qué jerarquía  tiene un aumento de la IgE?
6. Conclusiones y pasos a seguir.

¿Cuál es la causa de la trombocitopenia de esta paciente? ¿Cómo enfocar el estudio de la misma?

Se define trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es inferior a 150000 mm3 de sangre. Dependiendo la magnitud de este descenso puede ser leve, moderada o severa. En general se considera severa cuando la cifra es inferior a 30000 mm3. Una situación que siempre debe excluirse es la seudotrombocitopenia causadas por el EDTA, que es el anticoagulante comúnmente empleado para la realización de las determinaciones del hemograma. Explorando las  causas de trombocitopenia:
Trombocitopenias megacariocíticas periféricas Inmunológicas:
Dejaré el cuadro primario para más adelante. En cuanto a las causas secundarias tenemos: las farmacológicas, dentro de las cuales, me gustaría mencionar algunas que son clásicas como la aspirina, heparina, alfametildopa, fenitoína, linezolid. Nuestra paciente no tiene el antecedente de consumo de drogas. Otro dato de jerarquía es la ausencia de eosinofilia, aunque no encontré esta asociación de trombocitopenia aislada, fármacos y eosinofilia como con otros síndromes como la fiebre o el DRESS donde este dato es mucho más orientador.
Presenta un laboratorio inmunológico básico de febrero que es normal. Este consta de FAN negativo y complemento no consumido. Ahora bien, ¿un FAN negativo descarta un proceso autoinmune subyacente? En un estudio retrospectivo se examinaron 1010 pacientes a los que se les realizó una prueba de ANA. Su valor predictivo negativo para lupus fue cercano a 100%. Debido al número relativamente grande de resultados falsos positivos, el valor predictivo positivo fue solo del 11%. Por lo dicho anteriormente: la presencia de ANA negativo en esta paciente aleja el diagnóstico de una enfermedad inmunológica sistémica. Si bien existe una VES mayor de 100 mm, ante la falta de signos de vasculitis, úlceras orales, fotosensibilidad, falla renal, es que considero por el momento este diagnóstico alejado, aunque creo que es prudente repetir las determinaciones inmunológicas básicas luego de 8 meses de persistencia de los síntomas en esta paciente. En cuanto al síndrome antifosfolipídico no tiene antecedentes de trombosis arteriales o venosas ni de abortos previos. La causa neonatal y gestacional las descarto por motivos obvios. Y dentro de este grupo me quedarían las vacunas que en general presentan las trombocitopenias luego de la aplicación de aquellas a virus vivos atenuados, el cual es un antecedente de peso y las infecciones virales. En cuanto a estas últimas sabemos que la paciente presentó recientemente una intercurrencia infecciosa con foco no claro y presenta linfocitosis pero por presentar trombocitopenia desde varios meses antes, y no concordar cronológicamente, considero estas también alejadas. Presenta como otros datos serologías virales negativas para HIV, virus B y C y no presenta clínica compatible con hipertiroidismo. En cuanto a los trastornos primarios obliga a descartar todo lo secundario previamente y me referiré a esta causa con posterioridad.
Trombocitopenias megacariocíticas periféricas no inmunológicas:
Nuestra paciente no presenta bazo palpable y contamos con una ecografía previa que descarta esplenomegalia. Así mismo no presenta estigmas de hepatopatía crónica, aunque si llaman la atención un valor de colinesterasa bajo de 2740 UI/L (VN mínimo de 6400) con hipoalbuminemia y valores de FAL y GGT elevados, con bilirrubinemia y transaminasas normales. Debido a que presenta via biliar de calibre conservado podríamos estar ante un cuadro de colestasis intrahepática. Aunque habitualmente la colestasis se acompaña de ictericia, algunos pacientes no presentan hiperbilirrubinemia. 
La gran mayoría de estos cuadros los podemos descartar por no ser compatibles. No está cursando un cuadro séptico, fuera de la levotiroxina no venía realizando otras drogas, no presenta clínica de ICC, no presenta adenopatías, no presenta signos de enfermedad venooclusiva, la ecografía no presentaba aumento de la ecogenicidad, las serologías virales B y C fueron negativas. Al respecto, creo que repetir una ecografía abdominal y serologías virales podría ser útil. En cuanto a la dilucional ésta se produce cuando se transfunden varias unidades de glóbulos rojos sin plaquetas que no es nuestro caso, así como no se encuentra en hemodiálisis ni presentó el antecedente de haber requerido circulación extracorpórea. Las causas por consumo se alejan por no presentar cuadro neurológico isquémico que hagan sospechar PTT menos aún es compatible con un SUH o CID. No presenta esquitocitos en el frotis de sangre periférica. En cuanto a los consumos localizados son más difíciles de determinar, son infrecuentes y para que un hemangioma de lugar a trombocitopenia por secuestro debe ser de gran tamaño y haber producido otros síntomas, por lo que también considero todas estas causas alejadas.
Trombocitopenias centrales megacariocíticas:
En este grupo solo podemos considerar la anemia perniciosa pero me referiré a esta entidad más adelante. Las demás son sumamente raras, muchas forman parte de síndromes genéticos, o presentan macroplaquetas gigantes por lo que las considero alejadas.
Trombocitopenias centrales amegacariocíticas:
En el contexto de una bicitopenia no explicada obliga siempre considerar una causa medular  de la misma y es mandatoria la PBMO (punción biopsia de médula ósea). En nuestro caso los cambios destierran el diagnóstico de insuficiencia medular. No hay signos compatibles con mielodisplasia que es una de las principales causas a descartar ante una bicitopenia y nos quedan las leucemias pero el número de blastos es bajo.
En este punto: ¿Se puede realizar el diagnóstico de un proceso primario más específicamente una PTI? El diagnóstico de PTI se realiza fundamentalmente por exclusión y deben descartarse otras causas. Si la plaquetopenia se acompaña de otras citopenias deberán descartarse otras patologías causantes mediante PAMO/BMO.
A favor de este diagnóstico: sin hallazgos al momento que permita asumir una causa secundaria. Mejoría previa del cuadro con corticoides. Plasmocitosis reactiva en médula ósea En contra: Anemia asociada. VES mayor de 100. Alteraciones en el hepatograma. Megaloblastosis en médula ósea. Puedo considerar este diagnóstico como probable. Según el consenso de la Sociedad Argentina de Hematología vemos que solamente se trata una PTI cuando la cifra de plaquetas es menor a 30000 mm3. Nuestra paciente presenta cifra de plaquetas que rondan las 30000 y de confirmar este diagnóstico tendría criterio de comenzar terapia con corticoides. En este escenario creo que la determinación de los anticuerpos plaquetarios debe ser una opción a ser tenida en cuenta. La determinación de estos es sumamente controvertida y contradictoria según la fuente. La literatura clásica no los recomiendan debido a su baja especificidad pero existen estudios que muestran una especificidad alta que rondaría el 70%.
¿Cómo abordar el estudio de la anemia en esta paciente? ¿Es la misma un trastorno independiente de la trombocitopenia?
Los índices hematimétricos de Wintrobe encuadran a esta anemia como microcítica hipocrómica con un perfil de hierro normal de 7 meses previos.  Considero que con la historia de sangrados, menores pero reiterados se debería repetir este último para descartar un estado ferropénico no evidenciable al momento. Considero este diagnóstico como posible. Un diagnóstico diferencial muy importante es la anemia de enfermedades crónicas o por interferencia.  A favor de este proceso crónico hay varios aspectos en esta paciente que no están explicados satisfactoriamente como la VES elevada, las alteraciones hepáticas, la bicitopenia, un aumento de la inmunoglobulina E. Existe un dato fuerte en contra y es la TIBC normal. Ésta se encuentra elevada en la primera y por disminución de la síntesis hepática desciende en la segunda. Considero este diagnóstico como probable ya que entre un valor de laboratorio y la impresión clínica creo que pesa más esta última. Es de destacar que en las primeras etapas de los procesos crónicos la anemia es normocítica normocrómica.
Dentro de las anemias normocíticas normocrómicas tenemos que descartar las anemias hemolíticas. Reordemos que la combinación de anemia y trombocitopenia autoinmunes se denomina Síndorme de Evans.  A favor presenta: aumento de la LDH. Hiperbilirrubinemia indirecta, y en contra: reticulocitos bajos, ausencia de hemoglobinuria, y lo más contundente test de Coombs negativo (que descartaría el mecanismo autoinmune extracorpuscular).
 Ahora bien si analizamos el extendido de sangre periférica, observamos que además de microcitos, también se observan macrocitos. Debemos diferenciar macrocitosis de megaloblastosis, ya que se utlizan como sinómimos cuando en realidad no lo son. Macrocitosis son glóbulos rojos grandes con un VCM mayor a 100 fentolitros y megaloblastosis es un hallazgo en médula ósea de precursores de la serie roja anormalmente grandes. Esto es lo que divide las aguas en las anemias macrocíticas que pueden ser megaloblásticas o no megaloblásticas                                                                                                                                                         Dentro de las macrocíticas megaloblásticas tenemos al déficit de vitamina B12 y ácido fólico. La causa de esto es que durante la eritropoyesis a medida que la célula prolifera y madura va disminuyendo su tamaño y en situaciones patológicas puede ocurrir la omisión de una o más divisiones celulares, resultando un eritrocito de mayor tamaño. Por otra parte siendo la concentración de hemoglobina la que determina la inactivación del núcleo y el cese de las divisiones celulares, puede deducirse lo siguiente: si existe un impedimento en la elaboración de la hemoglobina se tarda más en alcanzar esa concentración crítica, el núcleo no se inactiva, lo que permite que continúen las divisiones celulares y la célula resultante será más pequeña, como en las alteraciones del metabolismo del hierro.
A favor de este tipo de anemia tenemos: macrocitos en el FSP (en la anemia megalobástica se denominan macroovalocitos). Recuento de reticulocitos disminuidos y una médula con celularidad conservada.
En contra: no encontramos hipersegmentación en los neutrófilos en el FSP hecho tan característico. Sin glositis ni alteraciones neurológicas (déficit de Vitamina B12), y el dosaje de ácido fólico y vitamina B12 es normal.
 ¿Ahora un dosaje de folato normal me descarta este tipo de anemia? El folato en suero se considera un indicador de la ingesta reciente de folato y una sola determinación no permite diferenciar entre una reducción transitoria de la ingesta dietética y una carencia crónica. No obstante, la obtención de valores en suero repetidamente bajos en una persona a lo largo de un mes indican baja dotación o repleción de folato. Por otra parte, las concentraciones eritrocitarias reponden lentamente a las variaciones de la ingesta porque los eritrocitos, cuya vida media es de 120 días, solo acumulan folato durante la eritropoyesis y por lo tanto son útiles como indicadores del estado de nutrición de folato a largo plazo.
Por lo expuesto considero este diagnóstico como probable. Creo que se debería solicitar la determinación de folato intraeritrocitario por haber ya comenzado con la suplementación exógena y queda por esperar el resultado de anticuerpos anticélulas parietales.
Dentro de las anemias macrocíticas no megaloblásticas:
Rápidamente descartamos EPOC, alcoholismo y tratamientos porque no presenta estos antecedentes. Los otros merecen un breve análisis.
Hipotiroidismo: sabemos que los pacientes hipotiroideos pueden tener macrocitosis. Nuestra paciente es hipotiroidea, desconocemos su causa pero sabemos que la más frecuente es la tiroiditis de Hashimoto. Descarto que esta pueda ser la causa, porque nuestra paciente presenta un perfil tiroideo reciente normal.
Mielodisplasia: siempre ante una bicitopenia no explicada hay que descartarla porque es la causa central más frecuente de la misma. Igualmente tenemos muchos datos en contra: precursores sin cambios displásicos, ausencia de blastos. No presenta la anomalía famosa que son los neutrófilos pseudopelguer. Considero este diagnóstico como alejado
Hepatopatía: sabemos que nuestra paciente tiene alteraciones en el hepatograma y considero este origen como coadyuvante más que como el origen en si mismo.
¿Cuál puede ser el significado de la inversión de la fórmula leucocitaria? Ante una linfocitosis es importante diferenciar reactividad de un proceso linfoproliferativo. En contra de un proceso linfoide tenemos: ausencia de adenopatías y hepatoesplenomegalia. No existe leucocitosis marcada. No hay elementos inmaduros en sangre periférica y la médula ósea no es compatible. Por lo tanto alejo estas causas y considero que la causa de la linfocitosis en esta paciente podría ser  una infección viral, refuerza esta presunción diagnóstica que la paciente se encuentra cursando una intercurrencia infecciosa. De todos modos planteo la realización de FSP seriados y en caso de persistir la misma volver a realizar una PBMO.
¿Qué valor se le debe otorgar a una VES mayor de 100 mm/1h?
Si hay un dato que realmente inquieta y alerta es este caso es una VES  elevada por encima de los 100 mm/1h y en forma sostenida. En un estudio realizado en nuestra ciudad donde se incluyeron todos los ingresos a sala general por el servicio de clínica médica, en total 802 pacientes en el transcurso de poco más de un año. 39 presentaron elevación extrema de la VES y las causas más frecuentes fueron las infecciones (70,45%), enfermedad renal (9,09 %), neoplasias (6,8%) seguido de las autoinmunes. Descartadas las infecciones y la enfermedad renal, creo que si bien la VES es un dato inespecífico un valor de esa magnitud debe tenernos expectantes hacia una posible neoplasia u enfermedad autoinmune no diagnosticada.
¿Cómo interpretar una gammapatía monoclonal? ¿Qué jerarquía  tiene un aumento de la IgE?
Es muy importante poder distinguir con claridad entre una elevación policlonal y una monoclonal. Ésta última puede ser orientativa de un proceso neoplásico. Causas de Gammapatía policlonal: enfermedad hepática, enfermedad del tejido conectivo, inflamación crónica, desórdenes hematológicos, malignidad. Recordemos también que banda monoclonal no significa mieloma múltiple, sino que podemos estar frente a una discrasia de células plasmáticas dentro de las cuales el mieloma forma parte.
Si se confirma una banda monoclonal  se debe realizar una inmunofijación sérica que certifica el componente M y determina su tipo, dosando la inmunoglobulina. Las células plasmáticas malignas pueden producir cadenas pesadas de inmunoglobulina, además de cadenas ligeras solas. En frecuencia: IgG 52%. IgA 21%. Kappa o lambda de cadena única (Bence Jones) (16%). IgD (2%), IgM (0,5%) negativo 6,5%. Vemos que la IgE como componente monoclonal es despreciable. En el FSP es característico el apilamiento eritrocitario (fenómeno de Rouleaux) que se presenta en pacientes con mieloma múltiple, en la gammapatía monoclonal de significado indeterminado y en las gammapatías policlonales, como las que se presentan en las enfermedades hepáticas severas, en las enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoidea, en la inflamación crónica con aumento de la alfa2macroglobulina y en la macroglobulinemia de Waldestrom. Como vemos aunque es un dato que muchas veces nos hace pensar en mieloma es poco específico.  A favor de gamapatía monoclonal: bicitopenia, aumento de IgE. Aumento de la VES. Apilamiento eritrocitario. En contra: ausencia de banda monoclonal. Sin hipercalcemia. Ausencia de lesiones osteolíticas en la rx de tórax aunque sabemos que no es la más adecuada para hacer esta valoración,  médula ósea sin infiltración por células plasmáticas aunque recordemos que esta se produce en forma parcheada. Considero este diagnóstico alejado.
En cuanto a las causas de gammapatía policlonal en un estudio de cohorte retrospectivo de 148 pacientes atendidos en la Clínica Mayo, en los cuales se encontró un anticuerpo policlonal mayor a 3gr/dl, un trastorno médico estaba presente en 130. Ningún paciente desarrolló mieloma o un trastorno de la proliferación de células plasmáticas clonales. Los trastornos más frecuentes fueron: Enfermedad hepática (61%), enfermedad del tejido conectivo (22%), infecciones crónicas (6%), trastornos hematológicos (5%), malignidad no oncológica (3%)
El aumento de la IgE se puede deber a fenómenos alérgicos como rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, aspergilosis broncopulmonar alérgica(la paciente niega pasado alérgico), parasitosis, Síndrome de wiskott-aldrich, alinfoplasia. Mieloma IgE, reacción injerto versus huésped y Síndrome de Job. Las mastocitosis sistémicas derivan de mastocitos o células cebadas que son células efectoras de las reacciones alérgicas inmediatas a través de receptores de alta afinidad para la IgE presentes en su membrana y se asocian a reacciones analilácticas por este mecanismo.
Estos últimos datos de aumento de la VES e hipergammaglobulinemia policlonal son altamente sugestivos de un proceso sistémico en esta paciente aún no diagnosticado. Me pregunto si la realización de TAC de tórac abdomen y pelvis en esta paciente podría ser una opción para continuar con su estudio.

Como conclusión estamos ante una paciente de 56 años hipotiroidea que presenta una bicitopenia de varios meses de evolución y que se presenta con sangrados intermitentes. Al laboratorio se constata VES mayor de 100, alteraciones en el hepatograma consistentes en aumento de enzimas de colestasis y descenso de la colinesterasa. Presenta además aumento de la bilirrubina indirecta con LDH alta. Al FSP nos encontramos con inversión de la fórmula leucocitaria, anisocitosis y apilamiento eritrocitario. En médula las tres series se encuentran representadas con inversión de la relación mieloeritroide, magaloblastosis y plasmocitosis reactiva.
Como causa de la anemia propongo como causa más probable una deficiencia de folato aunque es posible que presente un estado ferropénico asociado debido a sangrado crónico. Planteo al respeto el dosaje de fólato intraeritrocitario, la suplementación con el mismo y la vitamina B12 y esperar el dosaje de anticuerpos anticélulas parietales
Como causa de la trombocitopenia, considero que esta es probablemente periférica e inmunomediada, descartando las causas secundarias se deberían dosar anticuerpos antiplaquetarios. Planteo conducta expectante con respeto a la corticoterapia mientras se obtienen los resultados de nuevas serologías virales y laboratorio inmunológico. Debido a que el nexo entre ambas es un trastorno medular o inmunológico severo. A que la plaquetopenia no puedo explicarla de origen central por la plasmocitosis reactiva y a que anemia no la puedo adjudicar a lo inmune por el momento no puedo agrupar la bicitopenia como tal para intentar explicarle un origen común.  Quedan muchos cabos sueltos en esta paciente como determinar si padece una hepatopatía. Al respeto comenzaría con serologías y nueva ecografía u otro estudio por imagen con hepatogramas realizados en forma periódica.
En cuanto a la VES mayor de 100 mm/1hs, la gammapatía policlonal, la linfocitosis  creo que se deben a un mismo proceso crónico inflamatorio que no estamos pudiendo diagnosticar. Con estos datos datos sumado a la neutropenia la posibilidad de una enfermedad sistémica es alta y su arribar a su detección ayudaría a reinterpretar la bicitopenia. Planteo en este sentido la realización de nuevos FSP, una TAC de tórax abdomen y pelvis y eventual repetición del medulograma en caso de persistir los síntomas y no arribar a un diagnóstico.

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